Edite Teixeira de Lemos 1 Manuel Teixeira Veríssimo 2

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1 N.º38 Out-Dez 2015 Pág Edite Teixeira de Lemos 1 Manuel Teixeira Veríssimo 2 Revisão Tratamento antidislipidémico no idoso Palavras chave: Idoso; Dislipidemia; Tratamento; Estilo de vida; Estatinas ¹Professora Coordenadora do Instituto Politécnico de Viseu Investigadora do Centro de Estudos em Educação, Tecnologias e Saúde (CI&DETS), Instituto Politécnico de Viseu. Investigadora Associada do Instituto de Imagem Biomédica e Ciências da Vida (IBILI), Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra. ²Especialista de Medicina Interna do Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra Professor da Faculdade de Medicina de Coimbra Resumo Com o aumento da esperança de vida média e com a diminuição da taxa de natalidade, Portugal e o mundo estão a envelhecer. A incidência da doença cardiovascular em todas as suas formas clínicas como doença coronária, cerebrovascular e cardiovascular periférica aumenta abruptamente com o envelhecimento, coincidindo com o aumento dos fatores de risco cardiovascular (obesidade, hipertensão, dislipidemia e diabetes tipo 2). Estima-se que mais de 80% dos homens e mulheres com mais de 75 anos apresentem uma manifestação clínica cardiovascular com consequências a nível de morbidade e mortalidade. Uma vez que as consequências cardiovasculares de morte e invalidez permanente são mais graves nos doentes mais velhos do que nos mais jovens, a prevenção cardiovascular nos idosos está a ganhar cada vez mais importância, e está a influenciar a política de saúde em todo o mundo. A dislipidemia é um conhecido fator de risco da doença cardiovascular que apresenta elevada prevalência no idoso. Nos indivíduos acima de 65 anos são frequentes valores de colesterol total superiores a 240 mg/dl (25% dos homens e 42% das mulheres) embora frequentemente estes não estejam tratados ou estejam insuficientemente tratados, provavelmente devido a uma escassez de evidências sobre o impacto do tratamento no atraso da progressão da doença aterosclerótica, ao receio de efeitos secundários ou interações farmacológicas, ou até a dúvidas relativamente ao custo-efetivividade desse tratamento no idoso. O objetivo da presente revisão é apresentar estudos respeitantes ao tratamento da dislipidemia no idoso começando pela alteração do estilo de vida e dando particular destaque ao uso de estatinas em prevenção primária e secundária. São ainda focados outros fármacos hipolipemiantes, bem como os riscos e benefícios associados à terapêutica no idoso. 74

2 Introdução A população portuguesa está a envelhecer! As previsões demográficas a longo prazo para Portugal ( ) sugerem uma queda acentuada da população (de 10,5 para 8,2 milhões), assim como uma alteração dramática da estrutura etária como consequência do aumento da esperança média de vida e da diminuição da taxa de natalidade. Com efeito, prevê-se que em 2060, 34,6% dos portugueses tenha mais de 65 anos1. Com os avanços da medicina e as novas tecnologias a esperança média de vida provavelmente continuará a aumentar, incrementando ainda mais a proporção de idosos. Com efeito, a incidência da doença cardiovascular em todas as suas formas clínicas como o são a doença coronária, a cerebrovascular e a cardiovascular periférica aumentam abruptamente com o envelhecimento e está relacionada com o facto de neste grupo etário estarem presentes muitos dos fatores de risco bem estabelecidos para doença cardiovascular, nomeadamente: dislipidemia, hipertensão arterial, obesidade, diabetes mellitus/ intolerância à glicose e sedentarismo2. Estima-se que mais de 80% dos idosos com mais de 75 anos apresentam manifestações clínicas de doença cardiovascular além de que é neste grupo etário que existe o maior risco e os maiores encargos da morbilidade e mortalidade cardiovascular3,4. Não podemos deixar de enfatizar que no idoso as consequências dos acidentes cardiovasculares como a morte e invalidez permanente são mais sérias do que nos adultos mais jovens, o que confere grande importância à implementação de medidas preventivas no idoso. Por outro lado, a população idosa é fisiologicamente heterogénea, oscilando entre os incapacitados institucionalizados e os corredores de maratona. Também esta heterogeneidade deverá ser tida em conta quando se implementam terapêuticas preventivas na doença cardiovascular4. 75

3 N.º38 Out-Dez 2015 Pág As principais diferenças entre os doentes jovens e os doentes idosos podem sintetizar-se no seguinte: o grupo dos idosos é mais heterogéneo do que o grupo de adultos mais jovens; a esperança de vida é mais curta do que nos mais jovens; a idade cronológica não corresponde à idade vascular; variação fisiológica substancial atribuída à fragilidade, co-morbilidades e declínio cognitivo; os fatores de risco para a doença cardiovascular não permitem prever resultados da mesma forma que é possível fazer para os mais novos; as causas concorrentes para a mortalidade mascaram os potenciais benefícios de algumas terapêuticas; a fragilidade pode exacerbar os efeitos secundários da terapêutica; a polimedicação pode aumentar o risco de interações; e a reduzida atividade física, sarcopenia e quedas aumentam a gravidade dos efeitos secundários da terapêutica. Portanto, nas intervenções terapêuticas a população geriátrica apresenta risco elevado para o aparecimento de efeitos secundários associados, não com a vulnerabilidade cardíaca, mas com o declínio cognitivo e com a fragilidade. Não pode ser esquecido que as estratégias para a prevenção cardiovascular no idoso estão baseadas em estudos feitos em populações mais jovens e mais saudáveis, por isso há que planear cuidadosamente as medidas de intervenção. Para prevenir a doença cardiovascular as alterações do estilo de vida devem ser as primeiras a ser implementadas, porém o recurso às estatinas, que têm sido subutilizadas, quer em prevenção primária quer em prevenção secundária, deve ser considerado 5-7 e também deverão ser equacionados outros hipolipemiantes. Para implementar as guidelines de prevenção cardiovascular é óbvio que há muitos desafios e barreiras a vencer, mesmo quando se trata da dislipidemia, em particular dos fármacos hipolipemiantes, nomeadamente a adesão à terapêutica 8. A questão da prevenção da doença cardiovascular no idoso é complexa e envolve não só o doente como os seus cuidadores 9, mas o tratamento, quando implementado, demonstrou ser não só efetivo como também levar a uma diminuição do número de episódios cardiovasculares nos idosos superior à observada para os indivíduos mais jovens 10. Na presente revisão, os autores focam a relevância da hiperlipidemia no idoso enfatizando as diferentes possibilidades de tratamento suas vantagens e desvantagens. Dislipidemia no idoso O metabolismo lipídico pode ser perturbado de diferentes formas que conduzem a alterações na função e/ou níveis das lipoproteínas plasmáticas. Este facto quer por si só, quer através da interação com outros fatores de risco cardiovasculares pode condicionar o desenvolvimento da aterosclerose. Ao longo da vida, o colesterol total é mais elevado na sexta década de vida e depois decai ligeiramente com o avançar da idade. Isto ocorre porque, ao envelhecimento estão associadas alterações da composição corporal que expõem os adultos mais velhos a uma série de complicações metabólicas. É sabido que com a idade ocorre um aumento da gordura corporal acumulando-se esta preferencialmente na região abdominal, aumentando assim o risco de doença cardiovascular e Diabetes Tipo 2 (DT2) 11. Deve também considerar-se que, com o envelhecimento, ocorre por um lado o aumento da libertação de ácidos gordos livres (AGL) a partir dos adipócitos, e por 76

4 outro lado uma diminuição na massa de tecido metabolicamente ativo combinado com a diminuição da sua capacidade oxidativa. O efeito destas alterações celulares conduz ao aumento dos níveis plasmáticos de AGL que aumentam o risco de doença cardiovascular, e resultam em hiperinsulinemia, resistência à insulina e aumento de lipoproteínas de muito baixa densidade (VLDL). Estas transformações metabólicas conduzem a um perfil lipídico aterogénico 12 com aumento do colesterol LDL (C-LDL). Este aumento plasmático é devido, pelo menos em parte, ao aumento da síntese hepática das VLDL e à sua conversão em C-LDL 12. Também as partículas de C-LDL sofrem alterações com o envelhecimento tornando-se mais aterogénicas 12. Já as lipoproteínas de alta densidade (C-HDL) que diminuem no homem durante a adolescência e na fase de jovem adulto, na velhice não sofrem alteração dos seus níveis ou até apresentam um ligeiro aumento. Na mulher o C-HDL é estável ao longo da vida, mas sofre uma diminuição na menopausa apresentando valores menores ou semelhantes aos observados no homem e com perfil mais aterogénico 13. No homem, os triglicerídeos aumentam progressivamente, atingindo valores mais elevados entre os anos e diminuindo ligeiramente após essa idade. Na mulher os triglicerídeos aumentam ao longo da vida e são mais elevados em mulheres sob terapêutica com estrogénios 14. Como consequência, indivíduos acima de 65 anos têm uma elevada prevalência de hiperlipidemia, com níveis de colesterol total superiores a 240 mg/dl ( > 6 mmol/l) em aproximadamente 25% dos homens e 42% das mulheres 15. O Estudo do Envelhecimento da População Portuguesa (EPEPP), englobou um total de 2672 indivíduos (42,6% homens e 57,4% mulheres) de diferentes regiões de Portugal e mostrou para indivíduos com idade entre os 65 e os 74 anos (n=978) que o perfil lipídico apresentava os seguintes valores médios: C total 207, 9543,07± mg/ dl; C-LDL 133,85±35,55 mg/dl; C-HDL 51,12 ±12,87 mg/dl e Triglicéridos120,39 ±64,55 mg/dl. Na população com idades iguais ou superiores a 75 anos (n=694) os valores médios do perfil lipídico eram C total 207, 5537,69± mg/dl; C-LDL 131, 55 ±32,20 mg/dl; C-HDL 52,42 ±13,20 mg/dl e Triglicéridos 119,82 ±64,02 mg/dl 16. O Honolulu Heart Study sublinhou a utilidade da determinação do risco nos idosos e confirmou que o colesterol elevado tem um maior impacto no desenvolvimento da doença coronária em homens idosos do que nos de meia-idade, fortalecendo a ideia de que se deve efetuar o rastreio e intervenção agressiva em idosos com hipercolesterolemia 17. Porém a decisão não é fácil nem consensual. Deve ainda ser considerada, mesmo nos idosos que não têm doença cardíaca manifesta, a aterosclerose subclínica. Com efeito, a prevalência de aterosclerose subclínica em adultos com mais de 65 anos de idade foi avaliada no Cardiovascular Health Study (CHS) onde a sua prevalência foi de 30%. Para além disso este estudo, após controlar os diferentes fatores associados à aterosclerose subclínica, identificou o envelhecimento como o indicador mais robusto para esta situação

5 N.º38 Out-Dez 2015 Pág Tabela 1 Recomendações para a instituição da prevenção primária e secundária no idoso (Adaptado de 19, caso específico dos idosos) Prevenção primária no idoso Alteração do estilo de vida (cessação tabágica, hábitos nutricionais saudáveis, exercício físico regular e a diminuição de peso excessivo) Terapêutica hipolipemiante deve ser considerada em doentes com dois ou mais fatores de risco ou aterosclerose subclínica. Prevenção secundária Sem restrição em doentes com doença coronária estabelecida Alvos similares de LDL-c (menor que 100mg/dL) em doentes com DCV ou múltiplos fatores de risco Guidelines O alvo primário da terapêutica antideslipidémica é o C-LDL, contudo, alguns alvos secundários podem ser considerados, incluindo o colesterol não HDL (diferença entre o C-total e o HDL-c) e a síndrome metabólica. De acordo com as guidelenes publicadas pelo National Cholesterol Education Program (NCEP) Adult Treatment Panel (ATP III) 19, podemos considerar que aos idosos não devem ser negados os benefícios da terapia de redução de C-LDL exclusivamente com base na sua idade. Vão no mesmo sentido as recomendações Conjuntas da ESC/ European Atherosclerosis Society (EAS) 20. Na Tabela 1 apresentam-se as recomendações para a implementação da prevenção primária e secundária para a população idosa. Podemos constatar que os objetivos a atingir nesta população não diferem do que se preconiza para o adulto jovem 21, contudo, deverá ter-se em consideração que o tratamento da dislipidemia no idoso requer uma abordagem abrangente e é difícil a generalização, devendo atender-se a outros parâmetros como o estado fisiológico, físico, mental e funcional, a presença de comorbilidades e a expectativa de vida. Alterações do estilo de vida no idoso Embora escasseiem estudos que avaliem os efeitos da alteração do estilo de vida na dislipidemia e/ou diminuição de eventos cardiovasculares em idosos comparando-os com o que ocorre em adultos mais jovens, parece ser consensual que a primeira abordagem no tratamento dislipidemia é alteração do estilo de vida (resumido no Quadro 2) que inclui, não apenas alterações dos hábitos alimentares, mas também o aumento da atividade física, cessação de hábitos tabágicos e limitação da ingestão de alcool. A inatividade física é um fator de risco major para a doença cardiovascular e é independente de outros fatores de risco como a obesidade e a hipertensão. A atividade física e o exercício/treino têm sido associados com a redução do risco cardiovascular 21. O Centro para Controle e Prevenção de Doenças e o Colégio Americano de Medicina Desportiva referiram que mais de 24% dos idosos eram sedentários e 54% seriam insuficientemente ativos 22. Também Portugal segue a mesma tendência, o estudo EPEPP mostrou a diminuição de atividade física a partir dos 65 anos evidenciando scores de atividade física desfavoráveis com o aumento da idade 16. Quer as guidelines da NCEP / ATP III 19 quer, mais recentemente, as da ACC/AHA (2013) 23, recomendam um regime de exercícios aeróbicos para todos os doentes com níveis de colesterol eleva- 78

6 Quadro 2 Resumo das alterações de estilo de vida para doentes com dislipidemia (adaptado de 42 ) 1. Encorajar a alimentação saudável Usar sementes oleaginosas (frutos secos: nozes, avelãs, amêndoas) Preferir o azeite para temperar e cozinhar (rico em ácidos gordos monoinsaturados e polinsaturados) Escolher leite e derivados lácteos magros Adotar dieta mediterrânica rica em frutos e vegetais frescos e da época, peixe, aves, frutos secos, cereais Consumir peixe gordo pelo menos duas vezes por semana Consumir carne magra Reduzir o consumo de alimentos ricos em colesterol (limitar o consumo de ovos a 2/semana; dar preferência à clara de ovo) 2. Cessação de hábitos tabágicos 3. Praticar 30 minutos/dia de exercício moderado 4. Limitar o consumo de alcool 5. Reduzir o consumo de sal dos, que são fisicamente capazes de seguir um programa individualizado. Nos programas de reabilitação cardíaca que incluíram idosos com doença coronária observou-se uma melhoria, ainda que modesta, mas estatisticamente significativa nos níveis de lípidos, com redução de cerca de 5% no colesterol total, 15% nos triglicéridos, 3% no C-LDL e 6% de aumento no C- HDL 24. Nos subgrupos de doentes idosos com colesterol total muito elevado, C-HDL baixo e hipertrigliceridemia, observaram-se aumentos de C-HDL colesterol até 15% 25. No indivíduo de meia-idade o exercício físico regular reduz o C-VLDL, aumenta o C-HDL e numa menor extensão, diminui o C- LDL 26. Mas o exercício físico regular apresenta outros benefícios como a diminuição da pressão arterial 27 e a diminuição da insulinorresistência 28. As recomendações variam mas o consenso geral vai no sentido da recomendação de pelo menos 30 minutos de exercício moderado cinco a cinco vezes por semana 29. Também o tipo de exercício tem sido objetivo de debate, porém quer o exercício/treino aeróbio, quer o exercício resistido, melhoram o perfil lipídico dos adultos 30,31. No adulto jovem e de meia- -idade os efeitos do exercício físico regular variam consoante o género. Os níveis de C-HDL aumentam mais no homem do que na mulher quando estes aderem a um programa de exercício físico e dieta 32. As causas desta diferença e os mecanismos a ela subjacentes ainda não estão completamente identificados, mas pensa-se que o exercício reduz a atividade das lípases hepáticas e aumenta a atividade da proteína lípase 32. Em todas as idades 33,34 verificou-se que as subfrações de C-LDL com tamanhos maiores e a de C-HDL2 aumentam com o exercício e relacionam-se com as alterações na composição dos lipídos plasmáticos 35. Deve ainda considerar-se que os efeitos positivos do exercício sobre a dislipidemia podem ser aditivos à farmacoterapia e ajudar a melhorar o estado funcional geral e qualidade de vida global em indivíduos idosos. Também a cessação dos hábitos tabágicos deve ser incentivada na medida em que 79

7 N.º38 Out-Dez 2015 Pág embora não modifique os níveis de colesterol total, de triglicéridos ou de C-LDL aumenta os níveis de C-HDL 36. A ligação entre álcool e o perfil lipídico tem vindo a ser estabelecida ao longo de décadas. Atualmente considera-se que a ingestão leve ou moderada de vinho tinto, associada a um estilo de vida saudável, diminui o risco de mortalidade e morbilidade associado à doença cardiovascular 37,38. O consumo de álcool deve limitar-se no homem a 20-30g de etanol/dia e nas mulheres 10-20g de etanol/dia. Os benefícios dos hábitos alimentares saudáveis foram enfatizados num estudo que incluíu 2339 indivíduos (saudáveis) com idades compreendidas entre os anos, realizado em 11 países europeus. O estudo revelou que a adesão a uma dieta mediterrânica e estilo de vida saudável está associada à redução de mais de 50% da mortalidade por todas as causas, bem como à mortalidade cardiovascular 39. Outros estudos observacionais mostraram que a dieta mediterrânica que inclui vegetais e frutos frescos da época, peixe, gorduras insaturadas, cereais completos, consumo moderado de álcool e de carnes vermelhas, melhora o perfil lipídico, diminui a glicemia e reduz a mortalidade cardíaca 40. Em indivíduos com hipertensão, dislipidemia ou diabetes a alimentação equilibrada melhora os fatores de risco para a doença cardiovascular com a pressão arterial, valores de lípidos plasmáticos, metabolismo dos hidratos de carbono e o peso 41. Quer as dietas com baixos teores de hidratos de carbono, quer as dietas com baixos teores de gordura, afetam os níveis de lípidos no plasma. Os níveis séricos de colesterol total e de triglicéridos sofrem influência do consumo alimentar aumentado de colesterol, de hidratos de carbono simples, de ácidos gordos saturados, de ácidos gordos trans e de excessiva quantidade de calorias. Porém dietas com níveis baixos de gorduras melhoram principalmente os valores de colesterol total e C-LDL, enquanto dietas com níveis baixos de hidratos de carbono têm efeitos favoráveis sobre os valores de triglicerídeos e o C-HDL. Por isso, a intervenção nutricional a este nível poderá contribuir de maneira eficaz para o controle das dislipidemias. As guidelenes ATPIII 19 recomendam que a ingestão das gorduras totais a partir de ácidos gordos mono e polinsaturados não ultrapasse os 25-35% do Valor Calórico Total/dia e que as gorduras saturadas sejam < 7% do valor calórico total e que a ingestão de colesterol da dieta deverá ser <200 mg/ dia 19. As guidelines europeias encorajam a Quadro 3 Alimentos funcionais que podem ser utilizados para melhorar a dislipidemia no idoso (Adaptado de 49 ) Ácidos gordos Ómega-3 Os AGPI n-3 de cadeia longa, em doses ~3 g/dia, administrados como suplementos, podem melhorar o perfil lipídico em doentes com hipertrigliceridemia grave Alimentos enriquecidos com fitoesteróis 1. Em indivíduos com níveis elevados de colesterol com risco cardiovascular baixo ou intermédio que não se qualificam para a farmacoterapia 2. como coadjuvante da terapêutica em doentes de risco elevado e muito elevado que estando sob tratamento com estatinas não atingem os objetivos para o LDL-C e ainda em doentes intolerantes às estatinas Fibras solúveis (10g/1000 Kcal) 80

8 ingestão de frutos frescos, pão, cereais não refinados, leite e derivados lácteos desnatados, óleo de peixe e ácidos gordos ómega Diminuem a ingestão de lípidos totais para <30% do valor calórico total/dia, não devendo as gorduras saturadas ultrapassar 3/1 dessas gorduras totais/dia e o valor de colesterol total da dieta deverá ser <300mg/ dia 42. Nos últimos anos tem havido um apelo à introdução de alimentos funcionais na dieta nomeadamente nas guidelines da ESC/EAS 43. Refere-se nesse âmbito o consumo de esteróis e estanóis de origem vegetal, o aumento do consumo de fibras solúveis (aveia) e aumento do consumo de ácidos gordos Ómega que se encontram resumidos no Quadro 3. Eslick e col., (2009), evidenciaram os benefícios da ingestão de ácidos gordos Ómega-3 de origem marinha na dislipidemia 44. Mostraram que a ingestão de 4g/dia de Ómega-3 reduz os triglicéridos (25 % -30 %) e aumenta o colesterol HDL (1 % a 3 %) 45,46. O recurso a alimentos enriquecidos com fitoesteróis (margarinas ou leites fermentados magros) deve ser considerado. Estes compostos provocam uma diminuição do C-LDL sem efeitos adversos. Baseado nas evidencias encontradas o European Atherosclerosis Society (EAS) Consensus Panel (2014) recomenda os alimentos funcionais enriquecidos com fitoesteróis (Tabela 3) 44,49. O aumento do consumo de fibras solúveis como um agente redutor do colesterol, nomeadamente pelo recurso à aveia, é também uma medida que deve ser encorajada. No idoso além do impacto ao nível do perfil lipídico com diminuição dos níveis de C- LDL (até 20%), a ingestão de fibra leva benefícios na obstipação e nas doenças do cólon que neste grupo etário tem elevada prevalência 44, 49. As alterações do estilo de vida devem ser as medidas de primeira linha no idoso com dislipidemia mesmo no caso de estes terem iniciado a terapêutica com hipolipemiantes. Contudo estas medidas podem ser difíceis de implementar. Por um lado porque a alimentação no idoso é pobre e monótona sendo difícil alterar esses hábitos, por outro lado, os efeitos da dieta no perfil lipídico não são imediatos. Também a implementação de um programa de exercício pode não ser possível. Portanto, os benefícios das modificações do estilo de vida em termos de melhoria do perfil lipídico e redução do risco cardiovascular têm que ser avaliados e confrontados com algumas limitações práticas não só em iniciar como em manter essas alterações. Uma das formas de conseguir uma maior adesão à alteração dos hábitos alimentares tem sido utilização de técnicas adequadas de mudança do comportamento dietético. As preferências alimentares deverão ser respeitadas e o paladar deve ser agradável. O idoso deverá ser regularmente seguido e orientado sobre a forma de selecionar os alimentos, da quantidade a ser consumida e do modo de preparação, bem como das possíveis substituições dos alimentos 50. Abordagem farmacológica da dislipidemia no idoso A decisão de se tratar a dislipidemia no idosos, bem como os níveis de lípidos alvo devem basear-se nas atuais recomendações da ESC/EAS para a abordagem clínica das dislipidemias (2011) 51. Como já referido, a redução de risco em indivíduos com mais de 65 anos é essencial, uma vez que entre 2/3 e 3/4 desses indivíduos têm doença cardiovascular clínica ou doença aterosclerótica subclínica. Já nos maiores de anos essa evidência é limitada, e deve ser o discernimento clínico a guiar as decisões terapêuticas. Embora existam várias opções para o tratamento de dislipidemia, as estatinas constituem a abordagem farmacológica principal na maior parte dos doentes idosos. 81

9 N.º38 Out-Dez 2015 Pág Estatinas As estatinas são os medicamentos mais bem estudados e amplamente utilizados para o tratamento de doentes com dislipidemia. No idoso as evidências que apoiam o seu uso baseiam-se em análise post hoc ou na análise de um subgrupo maior de ensaios. De uma forma resumida, pode dizer-se que as estatinas atuam ao nível da inibição da via do mevolonato limitando a síntese intracelular de colesterol nos hepatócitos e levando a sobreregulação na expressão de recetores de LDL na membrana celular, com consequente aumento na captação destas lipoproteínas pelo fígado 52. As estatinas também diminuem a síntese das proteínas VLDL reduzindo deste modo os triglicéridos plasmáticos e por um mecanismo ainda não totalmente esclarecido produzem um ligeiro aumento das partículas de C-HDL 53. Os efeitos pleiotrópicos (anti-inflamatórios, antioxidante, anti-trombótico, neuroprotectores) dos quais resulta a melhoria da disfunção endotelial, a estabilidade da placa e a formação de novos vasos contribuem para a redução do risco cardiovascular e cerebrovascular. O mecanismo de ação proposto para justificar tais efeitos é a redução na síntese de isoprenóides a partir do mevalonato, precursor tanto do colesterol como destes compostos pró-inflamatórios 52. Uso de estatinas em prevenção primária Baseados nos diferentes estudos clínicos (Cardiovascular Health Study (CHS) 54, Prospective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk (PROSPER) 55 ; Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPI- TER) 56 e o Three-City study 57, que suportam a utilização de estatinas em prevenção primária no idoso, foi elaborada o Quadro 4. Quadro 4 Alguns estudos que suportam a utilização de estatinas em prevenção primária no idoso (Adaptado de 59 ) Nome do ensaio Medicamento estudado Número de participantes Idade média (anos) Percentagem de idosos CHS 54 Estatinas 65 (>65anos) 100% PROSPER 55 Pravastatina (>70anos) JUPITER 56 Rosuvastatina % (>60anos) (100%) Período de seguimento Resultados (anos) 7,3 56% de RRR na DCV 44% de RRR em todas as causas de mortalidade 3,2 15% de RRR na morte coronária, enfarte miocárdio não fatal e AVC 1,9 44% de RRR no enfarte miocárdio AVC, morte cardiovascular, revascularização arterial ou hospitalização por angina instavel THREE-CITY Pravastatina STUDY 57 Sinvastatina ,9 (> 65anos) 100% 9 Uso de hipolipemiantes foi associado com a RRR de derrame em doentes sem história conhecida de doença vascular (30% em comparação com os doentes que não utilizam os fármacos) A diminuição do RRR de acidente vascular cerebral foi semelhante em doentes sob estatina e sob fibratos Os resultados do estudo sugerem que estes fármacos hipolipemiantes pode ser considerado para a prevenção de AVC em idosos Abreviaturas: RRR - redução do risco relativo; DCV - doença cardiovascular; AVC - acidente vascular cerebral 82

10 Como se pode ver, o resultado destes estudos demonstrou que o tratamento com estatinas é seguro e bem tolerando e reduz os eventos cardiovasculares nos idosos levando a incluí-las como fármacos de primeira linha na diminuição do C-LDL no idoso 54, 55, 58. Apesar destas evidências, existem algumas diferenças de estrutura, intensidade hipolipimiante, lipofilia e farmacocinética embora todas elas apresentem o mesmo mecanismo de ação. Daí que a escolha da estatina a utilizar deverá ser guiada pelos objetivos da terapêutica e os efeitos sobre o C-LDL, C-HDL e os triglicéridos em idosos. Mas naturalmente que os tratamentos preventivos no idoso têm alguma incerteza, visto que é difícil saber qual o impacto das medidas tomadas. Assim, há que considerar no idoso, mais do que a prevenção da mortalidade, a prevenção da morbilidade. Foi iniciado em 2014 um estudo preventivo alaeatorizado, Statins for Reducing Events in the Elderly study (STAREE), com duração prevista de cinco, anos englobando idosos com mais de 70 anos, saudáveis, em que se compara administração de atorvastatina (40mg) com um placebo e cujos end-points primários são a morte ou institucionalização 60. Uso de estatinas em prevenção secundária A utilização de estatinas em idosos com situações pré estabelecidas de doença arterial coronária, ou enfarte do miocárdio, tem também vindo a ser objeto de estudo. O Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) foi um dos primeiros estudos que demonstrou que as estatinas eram efetivas e seguras em doentes com doença arterial coronária e que nos doentes com mais de 65 anos de idade se observava uma redução do risco relativo para todas as causas de mortalidade, duas vezes superior à observada em doentes jovens 61. No Quadro 5 apresenta-se uma compilação de estudos feitos em idosos e dos resultados neles obtidos. Na maior parte dos trabalhos encontrados os idosos constituem um sub-grupo da população estudada. Apenas o Study Assessing Goals in Elderly trial (SAGE) estudou apenas idosos, mostrando que o uso de atorvastatin (80 mg) em doentes idosos (65 85 anos) resultou numa redução da isquémia do miocárdio superior à observada quando se utilizava pravastatina (40 mg). Observou ainda que ocorria uma diminuição dos episódios cardiovasculares major (enfarte do miocárdio, morte relacionada com doença arterial coronária e acidente vascular cerebral) no grupo que utilizava doses mais elevadas de atorvastatina 62. Uma meta-análise de 2008 veio reforçar estes resultados mostrando que as estatinas reduzem todas as causas de morte em doentes idosos e que a magnitude desse efeito é maior do que a anteriormente estimada 63. Além disso, as estatinas reduzem os eventos cardíacos não fatais, que como se sabe são responsaveis pelo declínio funcional e pela invalidez no idoso em particular no idoso frágil 64. Continuam a existir controvérsias sobre o início dos tratamentos com estatinas em doentes de idade muito avançada e alguns estudos encontraram uma associação inversa entre os níveis lipídicos e a doença cardíaca em doentes com mais de 80 anos 65,66. Uma met-análise de cinco ensaios clínicos aleatorizados que comparavam terapêutica intensiva com terapêutica moderada em doentes de 65 a 85 anos que apresentavam doença coronária evidenciou redução do enfate (não mortal) e acidente vascular cerebral, mas não foram encontradas diferenças na mortalidade cardiovascular ou na mortalidade por todas as causas 67. A generalização dos resultados obtidos com terapêutica intensiva a partir de ensaios clínicos é questionável e deve ser interpretada de forma cuidadosa uma vez que a maior parte dessses ensaios excluíu 83

11 N.º38 Out-Dez 2015 Pág Quadro 5 Estudos que suportam o uso de estatinas em prevenção secundária no idoso (Adaptado de 59 ) Nome do ensaio Medicamento estudado Número de participantes Idade média (anos) Percentagem de idosos 4S 6 Simvastatina (>65anos) 23% Período de seguimento Resultados (anos) 5,4 34% de RRR em todas as causas de mortalidade 34% de RRR em episódios adversos cardiovasculares major CARE Pravastatina (>65anos) 31% LIPID Pravastatina (>65anos) 6,1 24% de RRR em todas as formas de 36% mortalidade e morte cardiovascular 29% de RRR no enfarte miocárdio não fatal 20% na revascularização coronária SAGE 62 Pravastatina vs Atorvastatina (>65anos) 100% 5 24% de RRR na morte, enfarte miocárdio não fatal 1 29% de RRR em episódios adversos cardiovasculares major no grupo de atorvastatina 67% na mortalidade no grupo de atorvastatina indivíduos de idade superior a 80 anos 68. Uma exceção foi encontrada num estudo recente (2013) realizado em Espanha que incluíu idosos com antecedentes de doença vascular e/ou cardíaca, atendidos no ambulatório, com idades compreendidas entre os anos 69. Destes, 7575 doentes estavam sob terapêutica moderada com estatinas e sob terapêutica intensiva (dose de sinvastatina superior a 40mg). Quando se compararam os dois grupos não se encontraram diferenças significativas na mortalidade por todas as causas nem relativamente aos níveis de C-LDL 69. A este respeito não podemos deixar de referir que a última atualização de guias de prática clínica dos Estados Unidos não recomendam terapêutica intensiva para doentes com idades muito avançadas 70. Segurança do uso das estatinas no idoso A segurança e efeitos secundários das estatinas são assuntos de especial precaução nos idosos, porque estes têm muitas vezes comorbilidades, tomam vários medicamentos e possuem uma farmacocinética e farmacodinamia alteradas. Daí que, quer os efeitos secundários associados às estatinas, quer as interações das estatinas com outros fármacos, sejam motivo de preocupação principalmente devido ao potencial aumento dos efeitos secundários associados às próprias estatinas. Compreende-se pois a recomendação de que a medicação deva ser iniciada em dose baixa para evitar os efeitos adversos, e posteriormente ajustada para obter níveis optimizados de C-LDL com uma dose apropriada. Nos últimos anos observou-se que o uso de estatinas aumenta o risco de Diabetes Tipo Com efeito, em 2012 a European Medicines Agency (EMA) publicou guidelines relacionadas com o aumento de diabetes tipo 2 associada ao consumo de estatinas 72. Este efeito seria comum a todas as estatinas (excepto pitavastatina), depende da dose e aumenta para doentes com pré-diabetes, ou com risco elevado de desenvolver diabetes 73. Mais recentemente, a Sociedade Europeia de Aterosclerose estabeleceu guidelines para o uso de estatinas em doentes com risco de desenvolver diabetes tipo 2 74,75. O significado clínico de diabetes relacionada com as estatinas permanece por quantificar no idoso que poderão não desenvolver complicações microvasculares. 84

12 Face à preocupação com efeitos secundários provocados pelas Estatinas, nomeadamente ao nível das enzimas hepáticas efetuaram-se, durante os últimos anos, vários ensaios clínicos aleatorizados de grande escala que revelaram que todas as estatinas têm associado um certo risco de elevação das transaminases, embora a incidência seja geralmente inferior a 2% (sendo que a toxicidade é definida como um aumento das enzimas hepáticas três vezes acima dos limites superiores ao normal). Este aumento ocorre mais vulgarmente dentro dos primeiros 4-12 meses desde o início do tratamento e é dependente da dose. Recomenda-se geralmente que a função hepática seja monitorizada durante esse tempo Não se encontrou associação entre o uso de estatinas e a presença e gravidade de fígado gordo não alcoólico ou aumento da mortalidade por causa hepática 79, 80. Foram descritos efeitos adversos de carater cognitivo, como comprometimento cognitivo ou agravamento da demência, em idosos tratados com estatinas 81. Em duas revisões sistemáticas recentes nas quais foram avaliados os efeitos das estatinas sobre a cognição, uma delas não encontrou nenhuma evidência para sugerir um efeito das estatinas sobre a demência, a função cognitiva, ou incidência da doença de Alzheimer 82, e, na outra, em doentes sem disfunção cognitiva no ponto de partida, os dados a curto prazo não mostraram efeito adverso das estatinas na função cognitiva, e os dados a longo prazo suportam um papel benéfico de estatinas na prevenção da demência 83. No que concerne os efeitos renais adversos observados pelo uso de estatinas um estudo de follow-up no qual se incluíram doentes não mostrou efeitos renais significativos nos doentes medicados com estatinas quando estes foram comparados com o grupo controle 84. Quando se consideram as estatinas para idosos a questão de interações medicamentosas e as relações alteradas que envolvem a metabolização dos fármacos e o envelhecimento merece atenção especial. Os preditores das interaçãoes fármacofármaco são a idade, a severidade e a cronicidade da doença. As alterações farmacodinâmicas significativas que ocorrem com o envelhecimento incluem um declínio na absorção gastrointestinal, alterações na distribuição de volume do fármaco com base na diminuição dos níveis de albumina, as mudanças na água corporal total e massa corporal magra, os aumentos da percentagem de gordura corporal e, finalmente, o metabolismo que passa a ser cada vez menor com a idade. Também, a depuração dos fármacos diminui devido ao declínio da filtração glomerular com a idade 85. Embora um estudo recente tenha mostrado que as estatinas, quer em idosos robustos quer em idosos com fragilidade, apresentam interações fracas com outros fármacos 86 a verdade é que essa possibilidade deve ser tida em conta e deve ser avaliada caso a caso. No idoso a maior incidência de miopatia ocorre quando coexistem outras patologias, por exemplo a insuficiência renal, pelo que deverá haver atenção redobrada a essa situação. Todas as estatinas disponíveis, com a excepção de pravastatina e rosuvastatina, são metabolizados pelo sistema do citocromo P450 (CYP450). A concentração sérica de estatinas pode ser potencialmente aumentada quando outros fármacos que concorrem para o sistema CYP são prescritos e pode levar a um aumento do risco de miosite e de rabdomiólise. O mesmo problema pode ocorrer com alimentos nomeadamente o sumo de toranja que surge misturado como sumos comerciais e que pode ser consumido por idosos 87. A possibilidade do aparecimento de miosite com a utilização de estatinas aumenta, especialmente quando as estatinas são utilizadas em combinação com um fibrato, ciclosporina, 85

13 N.º38 Out-Dez 2015 Pág eritromicina, ácido nicotínico, inibidores da protease, nefazodona e macrólidos 88. Embora raramente aconteça, alguns doentes queixam-se de insónia, pesadelos e dificuldades para dormir ou de défice de concentração. Nestes doentes deverá preferir-se, estatina com baixa penetração no SNC como é o caso da pravastatina 89. Os idosos podem ainda utilizar vários suplementos alimentares e infusões pelo que devem ser instruídos para a possibilidade de surgirem interacções com as estatinas prescritas 90. Fibratos Os fibratos são utilizadas como monoterapia ou em combinação com estatinas, para o tratamento de dislipidemias, mais concretamente quando o existe baixo C-HDL ou hipertrigliceridemia. Poucos estudos suportam a sua utilização em idosos. O estudo Fenofibrate Intervention and Event lowering in Diabetes (FIELD) comparou o uso de fenofibrato com placebo num subgrupo de idosos (65-75 anos) com diabetes não conseguindo mostrar qualquer benefício 91. Outros estudos realizados em adultos mostraram reduções consistentes nas taxas de enfarte do miocárdio não fatal (embora muitas vezes como resultado de análises post hoc), sendo o efeito mais robusto em indivíduos com triglicéridos elevados/hdl-c baixo 92,93. Em doentes idosos, a associação entre estatina e gemfibrozil tem levado a um aumento de efeitos adversos e, portanto, a prescrição da associação não deve ser aconselhada. Ácido Nicotínico O ácido nicotínico (niacina) apresenta capacidade para diminuir o afluxo de ácidos gordos ao fígado e a secreção de VLDL pelo fígado; este processo parece ser mediado em parte pelo efeito sobre a lipase hormono-sensível no tecido adiposo. Atualmente é utilizado sobretudo em formulações de libertação prolongada no tratamento de baixos níveis de C-HDL e valores elevados de triglicéridos. Está comprovado que a dose diária de 2 g apresenta vários efeitos benéficos nos lípidos e lipoproteínas séricos, reduzindo os triglicéridos (20-40%) e o C-LDL (15-18%), aumentando o C-HDL (15-35%) 94. Com base na evidência atual, o Painel de Consenso Europeu recomenda que para o idoso com risco cardiovascular elevado se siga o preconizado para doentes com síndrome metabólica 95. O ácido nicotínico reduz em 30% a Lipoproteína (a) 96 e é capaz de transformar as subclasses de C-LDL, pequenas e densas (mais aterogénicas), em partículas maiores (menos aterogénicas). Este efeito pode ser importante no tratamento de doentes idosos que satisfazem os critérios para a síndrome metabólica 97. O ácido nicotínico pode também reduzir os níveis de fibrinogénio com o potencial de redução de eventos trombóticos. Associado às estatinas pode ser utilizado para atingir os valores de C-LDL ou para tratar C-HDL baixo 94. Mesmo sendo considerado a melhor medicação para aumentar os níveis de C-HDL o ácido nicotínico é subutilizado no idoso. Talvez devido aos efeitos adversos que incluem rubor, efeitos gastrointestinais, hipoglicemia e anomalias da função hepática. Resinas Os sequestradores dos ácidos biliares podem ser úteis como coadjuvantes no tratamento com estatinas, em particular em doentes para os quais é desejável a redução adicional nos níveis de colesterol LDL em 10%-20% e nos quais o nível de triglicéridos não é elevado. Atualmente as resinas de ácidos biliares disponíveis incluem colestiramina, colesevelam e colestipol. Estes agentes podem inibir a absorção intestinal de vitaminas lipossolúveis, incluindo a vitamina D, varfarina, digoxina, levotiroxina, diuréticos tiazídicos, ácido fólico e 86

14 estatinas, o que exige uma atenção especial nos idosos que frequentemente fazem tratamento com hormona da tiróide, diuréticos ou vitamina D. Além disso, mais de 30% dos doentes sob terapêutica com resinas sequestradoras dos ácidos biliares, vai desenvolver plenitude abdominal, gases e obstipação, o que pode ser corrigido com um ajuste da dose e o uso de fibras ou sumo de ameixa na dieta diária 98. Poderão ter indicação no caso de intolerância às estatinas. Ezetimibe O ezetimibe é um fármaco que inibe a captação intestinal do colesterol da dieta e biliar sem afetar a absorção dos nutrientes lipossolúveis. Pode ser administrado em doses diárias de 10 mg e em monoterapia reduzindo o LDL-C em 15% -20%. Quando adicionado às estatinas essa redução varia entre os 20% -25% 99. A co-administração do ezetimibe com estatinas é bem tolerada e eficaz na redução do LDL-C em doentes com síndrome metabólica e diabetes, e pode ser aplicado em idosos com risco elevado 100. Além disso, o ezetimibe aumenta, ainda que ligeiramente, o C-HDL e reduz os níveis de triglicéridos em aproximadamente 10%. A combinação de estatina e do ezetimibe é geralmente bem tolerado, mas, ocasionalmente, pode ocorrer um ligeiro aumento dos níveis de enzimas hepáticas: no entanto, não foram observados casos de hepatotoxicidade. Uma ação adicional do ezetimibe, que pode ser outra indicação favorável para prevenir a doença cardiovascular em idosos é a redução da proteína C-reativa 101. Conclusões Os idosos apresentam um risco elevado de morbilidade e mortalidade associada com a doença cardiovascular, que é prevalente nesta faixa etária. Este risco diminui quando se controla a dislipidemia. Porém, a decisão de tratar a dislipidemia no idoso deve ser individualizada não se baseando apenas na idade cronológica, mas na expectativa de vida e de saúde. Numa terapêutica hipolipemiante a alteração do estilo de vida introduzindo a prática de exercício físico e medidas dietéticas, cessação de hábitos tabágicos e racionalização da ingestão alcoólica ocupam um lugar de charneira. A terapêutica farmacológica com estatinas diminui os níveis de C-LDL e pode ser utilizada em prevenção primária de forma segura, não só pelos efeitos hipolipimeantes mas também pelos seus efeitos diretos ao nível da vasculatura, porém não há evidência que suportem o início de tratamento com estatinas depois dos 80 anos. A utilização de terapia intensiva com estatinas em prevenção secundária também deve ser equacionada, e, embora a evidência seja escassa depois dos 80 anos, é consensual o uso de estatinas, em doses moderadas nesta situação. O doente idoso mostra dificuldade na adesão à terapêutica com estatinas, motivada, entre outras causas, pelos efeitos adversos do fármaco, pela ocorrência de eventos coronários mesmo estando sob terapêutica hipolipemiante e da perceção de que o medicamento não é benéfico. Melhorando o conhecimento do doente acerca do seu risco cardiovascular, do tratamento e dos benefícios potenciais da persistência da terapêutica, a adesão à terapêutica poderá ser melhorada. Com intuito de corrigir o perfil dislipidemico do doente idoso pode ainda recorrerse a outros fármacos hipolipemiantes ou à sua associação com estatinas. Em suma, a terapêutica hipolipemiante é útil na redução da morbi-mortalidade e deve ser considerada no doente geriátrico, mas deverá ser individualizada, baseada na idade biológica do doente, nas comorbilidades, na esperança de vida, na qualidade de vida e no binómio risco/benefício. 87

15 N.º38 Out-Dez 2015 Pág Bibliografia 1. Instituto Nacional de Estatística, Envelhecimento da população residente em Portugal e na União Europeia, Julho Deedwania P, Volkova N. Dyslipidemia and lipid lowering therapy in the elderly. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2005;3: Go AS, Mozaffarian D, Roger VL, et al; Heart disease and stroke statistics update: a report from the American Heart Association. Circulation 2014; 129: e28 e Strandberg TE, Kolehmainen L, Vuorio A. Evaluation and treatment of older patients with hypercholesterolemia: a clinical review. JAMA. 2014; 312: Lavie CJ. Treatment of hyperlipidemia in elderly persons with exercise training, nonpharmacologic therapy, and drug combinations. Am J Geriatr Cardiol. 2004; 13 (Suppl 1): S29 S Niska R, Han B. Statins for secondary cardiovascular disease prevention for older primary care patients. J Natl Med Assoc. 2009; 101: Robinson JG, Booth B. Statin use and lipid levels in older adults: National Health and Nutrition Examination Survey, 2001 to J Clin Lipidol. 2010; 4: Reiner Z. How to improve cardiovascular diseases prevention in Europe? Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2009; 19: Brugts JJ, Yetgin T, Hoeks SE, et al. The benefits of statins in people without established cardiovascular disease but with cardiovascular risk factors: meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ 2009; 338: b Joseph JP, Afonso M, Berdaï D, et al.benefits and risks for primary prevention with statins in the elderly].presse Med. 2015;44(12 Pt 1): Poehlman ET, Toth MJ, Bunyard LB, et al. Physiological predictors of increasing total and central adiposity in aging men and women. Arch Intern Med. 1995;155: Liu H, Li J. Aging and dyslipidemia: a review of potential mechanisms. Ageing Res Rev 2015; 19: Walter M. Interrelationships among HDL metabolism, aging, and atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2009; 29: Gobal FA, Mehta JL. Management of dyslipidemia in the elderly population. Ther Adv Cardiovasc Dis. 2010; 4: Dalal D, Robbins J. Management of hyperlipidemia in the elderly population: na evidence-based approach. S. Med J. 2002;95: Catarina Resende de Oliveira, Manuel Santos Rosa, Anabela Mota Pinto, Maria Amália Silveira Botelho, António Morais, Manuel Teixeira Veríssimo, Estudo do Perfil do Envelhecimento da População Portuguesa, Bell CL, Davis J, Harrigan RC, et al. Factors associated with place of death for elderly Japanese-American men: the Honolulu Heart Program and Honolulu-Asia Aging Study. J Am Geriatr Soc. 2009;57: Lim S, Choi HJ, Shin H, et al. Subclinical atherosclerosis in a community-based elderly cohort: the Korean Longitudinal Study on Health and Aging.Int J Cardiol ;155: National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III).Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) final report.circulation. 2002;106: Reine Z, Catapano AL; De Backer G. Recomendações da ESC/ EAS para a abordagem clínica das dislipidemias. Rev Port Cardiol. 2013;32:81. e1-81.e Grundy SM, Cleeman JI, Merz CN, et al. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III guidelines. Circulation. 2004;110: Durstine Jl, Grandjean Pw, Cox Ca, et al. Lipids, lipoproteins, and exercise. J Cardiopulm Rehabil. 2002;22: Lopez-Jimenez F. Simha V. Thomas R. J. et al. A summary and critical assessment of the 2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular disease risk in adults: filling the gaps. Mayo Clin Proc. 2014; 89: Pate R, Pratt M, Blair S, et al. Physical activity and public health. A recommendation from the Centers for Disease Control and Prevention and the American College of Sports Medicine. JAMA. 1995;273: Lavie CJ. Treatment of hyperlipidemia in elderly persons with exercise training, nonpharmacologic therapy and drug combination. Am J Geriatr Cardiol. 2004;13(3, Suppl. 1): Durstine Jl, Grandjean Pw, Cox Ca, et al. Lipids, lipoproteins, and exercise. J Cardiopulm Rehabil. 2002;22: Whelton Sp, Chin A, Xin X, et al. Effect of aerobic exercise on blood pressure a meta-analysis of randomized, controlled trials. Ann Intern Med. 2002;136: Thompson Pd, Buchner D, Pina Il, et al. Exercise and physical activity in the prevention and treatment of atherosclerotic cardiovascular disease a statement from the Council on Cli- 88

16 nical Cardiology (Subcommittee on Exercise, Rehabilitation, and Prevention) and the Council on Nutrition, Physical Activity, and Metabolism (Subcommittee on Physical Activity) Circulation. 2003;107: Duncan Ge, Anton Sd, Sydeman Sj, et al. Prescribing exercise at varied levels of intensity and frequency a randomized trial. Arch Intern Med. 2005;165: Kelley Ga, Kelley Ks, Roberts S, et al. Efficacy of aerobic exercise and a prudent diet for improving selected lipids and lipoproteins in adults a meta-analysis of randomized controlled trials. BMC Med. 2011;9: Kelley Ga, Kelley Ks. Impact of progressive resistance training on lipids and lipoproteins in adults a meta-analysis of randomized controlled trials. Prev Med. 2009;48: Roth Sm, Rankinen T, Hagberg Jm, et al. Advances in exercise, fitness, and performance genomics in Med Sci Sports Exerc. 2012;44: Kelley Ga, Kelley Ks, Tran Zv. Exercise, lipids, and lipoproteins in older adults a meta-analysis. Prev Cardiol. 2005;8: Kelley Ga, Kelley Ks. Aerobic exercise and lipids and lipoproteins in children and adolescents: a meta-analysis of randomized controlled trials. Atherosclerosis. 2007;191: Williams Pt, Krauss Rm, Vranizan Km, et al. Changes in lipoprotein subfractions during diet-induced and exercise-induced weight loss in moderately overweight men. Circulation. 1990;81: Maeda K, Noguchi Y, Fukui T. The effects of cessation from cigarette smoking on the lipid and lipoprotein profiles a meta-analysis. Prev Med. 2003;37: Ronksley Pe, Brien Se, Turner Bj, et al. Association of alcohol consumption with selected cardiovascular disease outcomes a systematic review and meta-analysis. BMJ. 2011;342: Pedersen Jo, Heitmann Bl, Schnohr P, et al. The combined influence of leisure-time physical activity and weekly alcohol intake on fatal ischaemic heart disease and all-cause mortality. Eur Heart J. 2008;29: Yancy WS Jr, Olsen MK, Guyton JR, et al. A low carbohydrate, ketogenic diet versus a low fat diet to treat obesity and hyperlipidemia: a randomized, controlled trial. Ann Intern Med. 2004; 140: Estruch R, Martinez-Gonzalez MA, Corella D et al. Effects of a Mediterranean-style diet on cardiovascular risk factors: a randomized trial. Ann Intern Med. 2006;145: Mccarron Da, Oparil S, Chait A, et al. Nutritional management of cardiovascular risk factors. A randomized clinical trial. Arch Intern Med. 1997;157: Perk J, Backer G de, Gohlke H, et al. European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice (version 2012). The Fifth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of nine societies and by invited experts) Eur Heart J. 2012;33: Reiner Z, Catapano AL, De Backer G et al. ESC/ EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: the Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). Eur Heart J. 2011;32: Sirtori CR, Galli C, Anderson JW, et al. A Functional foods for dyslipidaemia and cardiovascular risk prevention. Nutr Res Rev ;22: Eslick GD, Howe PR, Smith C, et al. Benefits of fish oil supplementation in hyperlipidemia: a systematic review and meta-analysis. Int J Cardiol, 2009;136: Knoops KT, de Groot LC, Kromhout D, et al. Meditarian diet, lifestyle factors, and 10-year mortality in elderly European men and women. The HALE project. JAMA. 2004: 292: ; 47. Micallef MA, Garg ML. Beyond blood lipids: phytosterols, statins and omega-3 polyunsaturated fatty acid therapy for hyperlipidemia. J Nutr Biochem. 2009;20:927e Sirtori CR, Galli C, Anderson JW, et al. Functional foods for dyslipidaemia and cardiovascular risk prevention.nutr Res Rev ;22: Gylling H, Plat J, Turley S, et al. Plant sterols and plant stanols in the management of dyslipidaemia and prevention ofcardiovascular disease. European Atherosclerosis Society Consensus Panel on Phytosterols. Atherosclerosis. 2014;232: Digenio Ag, Mancuso Jp, Gerber Ra, et al. Comparison of methods for delivering a lifestyle modification program for obese patients a randomized trial. Ann Intern Med. 2009;150 : Reiner Z,. Catapano, AL De Backer G et al. ESC/ EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). Eur Heart J. 2011; 32, Ness GC. Physiological feedback regulation of cholesterol biosynthesis: Role of translational control of hepatic HMG-CoA reductase and possible involvement of oxylanosterols.biochim Biophys Acta. 2015;1851: