DIABETES E DISLIPIDÉMIA

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1 DIABETES E DISLIPIDÉMIA Almeida Nunes Maio 2016

2 Cerca de 70 % dos diabéticos apresenta HTA e 55% Hipercolesterolemia O TEDDI foi um estudo observacional, transversal que analisou diabéticos tipo 2 seguidos em consultas diferenciadas de diabetologia em Portugal Adaptado de Cardoso SM et al.: Revista Portuguesa de Diabetes. 2008; 3 (1): 5-12

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6 E PARA TRATAR ESTA DISLIPIDÉMIA????? Estatina em monoterapia??

7 E..Risco residual 7

8 Risco Cardiovascular nos resultados de ensaios clínicos com Estatinas a b 0% % Parâmetro de avaliação final (endpoint): EM não fatal ou morte por DAC, eventos coronários major a, eventos cardiovasculares major b Adaptado de Fruchart et al. Am J Cardiol 2008; 102(Suppl.): 1K-34K

9 Alterações lipídicas persistentes em doentes tratados com estatinas que têm diabetes mellitus + síndrome metabólico (SMet) na Europa e no Canadá: resultados do estudo DYSIS Sem alteração lipídica persistente C-LDL que não atinge o alvo ( 2,5 mmol/l)e 23,5 % (1 501) C-HDL baixo (< 1,0 (homens) / 1,2 (mulheres) mmol/l) 9,5 % (609) 3,4 % (215) 14,5 % (928) 9,0 % (574) 13,9 % (890) 14,4 % (921) 11,7 % (746) TG elevados (> 1,7 mmol/l) Leiter et al. Diabet Med 2011; 28:

10 Dislipidémia aterogénica Trigliceridos LDL DENSAS E PEQUENAS HDL 10

11 1% redução LDL-C reduz Risco CV em 1% 1% aumento HDL-C reduz Risco CV em 3% * LDL-C levels already under control with simvastatin are maintained with Cholib

12 1% redução LDL-C reduz Risco CV em 1% 1% aumento HDL-C reduz Risco CV em 3% * LDL-C levels already under control with simvastatin are maintained with Cholib

13 Recomendações para o tratamento de dislipidemia em diabetes tipo 2 Objectivo primário Objectivos secundários C-LDL C-não-HDL ApoB Doentes com DMT2 e DCV ou DRC < 1,8 mmol/l (< 70 mg/dl) < 2,5 mmol/l (< 100 mg/dl) < 80 mg/dl Doentes com DMT2 sem DCV, > 40 anos, com 1 outros factores de risco de DCV ou dano em órgão alvo < 1,8 mmol/l (< 70 mg/dl) < 2,5 mmol/l (< 100 mg/dl) < 80 mg/dl Todos os outros doentes com DMT2 < 2,5 mmol/l (< 100mg/dL) < 3,3 mmol/l (< 130 mg/dl) < 100 mg/dl ESC/EAS Guidelines. Eur Heart J 2011; 32:

14 Recomendações para o tratamento de dislipidemia em diabetes tipo 2 Objectivo primário Objectivos secundários C-LDL C-não-HDL ApoB Doentes com DMT2 e DCV ou DRC < 1,8 mmol/l (< 70 mg/dl) < 2,5 mmol/l (< 100 mg/dl) < 80 mg/dl Doentes com DMT2 sem DCV, > 40 anos, com 1 outros factores de risco de DCV ou dano em órgão alvo < 1,8 mmol/l (< 70 mg/dl) < 2,5 mmol/l (< 100 mg/dl) < 80 mg/dl Todos os outros doentes com DMT2 < 2,5 mmol/l (< 100mg/dL) < 3,3 mmol/l (< 130 mg/dl) < 100 mg/dl ESC/EAS Guidelines. Eur Heart J 2011; 32:

15 CONSENSO SOBRE DISLIPIDEMIA ATEROGÉNICA Mylan 2015

16 10 de novembro de 2014, Paris, França Consenso sobre a reunião de DA Especialistas europeus em doença CV e lípidos contribuíram para a reunião e publicações daí resultantes Painel de especialistas Carlos Aguiar, Eduardo Alegria, Riccardo C Bonadonna, Alberico L Catapano, Francesco Cosentino, Moses Elisaf, Michel Farnier, Roberto Ferrari, Jean Ferrières, Pasquale Perrone Filardi, Nicolae Hancu, Meral Kayikcioglu, Alberto Mello e Silva, Jesus Millan, Željko Reiner, Lale Tokgozoglu, Paul Valensi, Margus Viigimaa, Michal Vrablik, Alberto Zambon, José Luis Zamorano O objetivo da reunião consistiu em chegar a um consenso sobre os principais temas relacionados com os lípidos e o risco CV, incluindo o risco CV residual associado à DA, e recomendações clínicas relativas à utilização do fenofibrato em combinação com estatinas DA, dislipidemia aterogénica; CV, cardiovascular Mylan 2015

17 Colesterol não-hdl enquanto alvo emergente para o tratamento do risco CV Lipoproteína antiaterogénica Lipoproteínas aterogénicas C-HDL C-LDL IDL VLDL Cálculo do colesterol não-hdl C-Não-HDL = CT C-HDL Colesterol não-hdl 1,2 O colesterol não-hdl pode ser um melhor marcador do risco CV do que o c-ldl em doentes com TG elevados e diabetes, síndrome metabólica ou doença renal crónica O colesterol não-hdl é recomendado como alvo secundário nas orientações da EAS/ESC Níveis-alvo = alvo de c-ldl + 0,8 mmol/l (30 mg/dl) Consenso de especialistas 1 O colesterol não-hdl deve ser usado como marcador e alvo para tratamento do risco CV residual em doentes com DA Anomalias lipídicas e risco CV DA, dislipidemia aterogénica; CV, cardiovascular; EAS, European Atherosclerosis Society; ESC, European Society of Cardiology; c-hdl, colesterol da lipoproteína de alta densidade; IDL, lipoproteína de densidade intermédia; c-ldl, colesterol da lipoproteína de baixa densidade; CT, colesterol total; TG, triglicéridos; VLDL, lipoproteína de muito baixa densidade 1. Aguiar et al. 2015; 2. Reiner et al Mylan 2015

18 No dia 6 de fevereiro passado, a comunidade científica envolvida no estudo do diabetes foi surpreendida com a publicação da decisão do National Heart, Lung and Blood Institute de interromper o braço intensivo do estudo ACCORD (Action to control cardiovascular risk in Diabetes) por aumento da mortalidade cardiovascular6. O estudo ACCORD, conduzido pelo National Institute of Health dos Estados Unidos e isento de interesses comerciais, era aguardado com ansiedade. Estavam sendo acompanhados pacientes com diabetes tipo 2 e doença cardiovascular ou a presença de dois fatores de risco cardiovasculares. Todos os pacientes testavam se a meta de controle glicêmico (A1c menor que 6%) era superior que a meta padrão (A1c entre 7% e 7,9%) na redução das complicações cardiovasculares. Dependendo da presença de hipertensão arterial e dislipidemia testavam também a meta de PA sistólica inferior a 120 mmhg vs inferior a 140 mmhg e o controle da dislipidemia com estatina e fibrato ou estatina e placebo. Não havia determinação de droga específica a ser usada, ou seja, poderiam ser prescritas quaisquer medicações que fossem necessárias para controlar a glicemia. O estudo encontrou que no braço intensivo a A1c média foi de 6,4% e no convencional, de 7,5%. A mortalidade foi de 14/ 1000 pacientes/ano no grupo intensivo e de 11/1000 pacientes/ ano no grupo convencional, razão para que fosse interrompido o braço intensivo. Na mesma semana, foram publicados os resultados da extensão do estudo Steno-27, que consiste na intervenção multifatorial para analisar desfecho cardiovascular relacionado ao controle da glicemia, da hipertensão, da dislipidemia, da obesidade e do tabagismo. Nesse estudo, de 13,3 anos de acompanhamento o grupo intensivo teve uma redução da mortalidade cardiovascular de 43% e de.

19 ACCORD-Lipid Fenofibrato + Sinvastatina (n=2765) Placebo + Sinvastatina (n=2753) NEJM 2010; 362:

20 ACCORD-Lipid: A study comparing the effects of two different lipid-modifying strategies A lipid management strategy that targets TG, HDL-C and LDL-C A standard lipid management strategy that targets LDL-C only The fenofibrate used in ACCORD Lipid was a 160 mg co-micronised formulation rather than the 145 mg NanoCrystal formulation used in Cholib. However, because these two fenofibrate formulations are bioequivalent they are not expected to produce different results Ginsberg HN et al. ACCORD Study Group. N Engl J Med. 2010;362:

21 Primary endpoint The first occurrence of a major cardiovascular event, defined as: Nonfatal myocardial infarction Nonfatal stroke Death from cardiovascular causes Ginsberg HN et al. ACCORD Study Group. N Engl J Med. 2010;362:

22 (1)b Proportion with event (%) Elevated TG and low HDL-C represent an even greater risk for patients with type 2 diabetes ACCORD Lipid (prespecified subgroup analysis): Major vascular events in patients with T2DM receiving simvastatin % +70% relative risk 10.1% Simvastatin monotherapy Mean LDL-C: 2.1 mmol/l 0 Elevated TG ( 2.3 mmol/l) + Low HDL-C ( 0.88 mmol/l) (n=456) Study design on slide 41 All others (n=2,284) Ginsberg HN et al. ACCORD Study Group. N Engl J Med. 2010;362:

23 Cholib reinforces cardiovascular protection in patients with type 2 diabetes, not adequately controlled with simvastatin alone In ACCORD Lipid, fenofibrate-simvastatin combination significantly reduced cardiovascular events by 31% in patients with type 2 diabetes, elevated TG and low HDL-C 1,2# ACCORD Lipid (prespecified subgroup analysis): CV events (%) In patients with TG > 2.3 mmol/l and HDL-C < 0.9 mmol/l # The combination did not reduce the rate of CV events in type 2 diabetic patients as compared with simvastatin alone: 2.2 % vs. 2.4%, respectively (HR in the simvastatin-fenofibrate group, 0.92; 95% confidence interval [CI], 0.79 to 1.08; p=0.32) Study design on slide 41 * Relative risk reduction; ** Number needed to treat; *** Nonfatal myocardial infarction, nonfatal stroke, or death from cardiovascular causes 1. Ginsberg HN et al. ACCORD Study Group.N Engl J Med. 2010;362(17): Cholib Summary of Product Characteristics. Abbott Laboratories, 2013.

24 COMBINATION THERAPY WITH A LONG-TERM SAFETY PROFILE

25 Safety Profile of Fenofibrate-Simvastatin in ACCORD-Lipid Adverse Event N (%) Fenofibrate+ Simvastatin (N=2765) Placebo+ Simvastatin (N=2753) P Value Muscle Aches/Pain 1110 (40.1%) 1115 (40.5%) 0.79 Muscle Aches/Pain with CPK > 5 X ULN* 7 (0.3%) 8 (0.3%) 0.79 Myositis/Rhabdomyolysis 4 (0.1%) 3 (0.1%) 1.00 Elevated ALT > 5X ULN 16 (0.6%) 6 (0.2%) 0.03 Hepatitis 3 (0.1%) 0 (0.0%) 0.25 Serum Creatinine >1.3 mg/dl (Women) 235 (27.9%) 157 (18.7%) <0.001 Serum Creatinine >1.5 mg/dl (Men) 698 (36.7%) 350 (18.5%) <0.001 Any Gallbladder related event 7 (0.3%) 5 (0.2%) 0.57 * ULN = upper limits of normal

26 O fenofibrato e a redução na taxa de eventos CV Ensaio População de doentes Resultados FIELD 1, doentes com DMT2 22% de doentes com DCV Todos os doentes Mediana dos níveis de TG no cenário base de 1,7 mmol/l EM não fatal + morte por doença coronária RRR 11% (p=0,16) Doentes com DA a TG 2,30 mmol/l e NNT 5 =23 HDL <1,30/1,29 mmol/l homens/mulheres Total de eventos CV (mortes CV, EM, acidente vascularcerebral, revascularização) RRR 27% (p=0,005) ACCORD Lipid 3, doentes com DMT2 37% de doentes com DCV Todos os doentes Mediana dos níveis de TG no cenário base de 1,8 mmol/l Morte por DCV, EM não fatal + acidente vascular-cerebral não fatal RRR 8% (p=0,32) Doentes com DA b NNT 5 =20 TG 2,3 mmol/l e c-hdl 0,9 mmol/l Morte por DCV, EM não fatal + acidente vascular-cerebral não fatal RRR 31% (p=0,032) O fenofibrato reduziu significativamente a taxa de eventos CV em doentes com DA Mylan 2015

27 Mylan 2015