CAPÍTULO 1: DISTÚRBIOS DA FILTRAÇÃO GLOMERULAR

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1 CAPÍTULO 1: DISTÚRBIOS DA FILTRAÇÃO GLOMERULAR Roberto Zatz As estruturas que denominamos glomérulos foram descritas pela primeira vez por Marcello Malpighi em 1662, sendo conhecidas durante muito tempo pelo nome de "corpúsculos de Malpighi". Já no século XIX, Carl Ludwig formulou a teoria, que se provou correta, de que ocorre no glomérulo um processo de ultrafiltração do plasma, no qual a água, os eletrólitos e as pequenas moléculas passam ao espaço de Bowman, enquanto os elementos figurados do sangue e as proteínas dissolvidas no plasma ficam retidos. A energia para essa ultrafiltração provém do trabalho cardíaco, conforme corretamente intuído por Ludwig. À luz dos conhecimentos de que dispomos hoje, é notável que essa teoria tenha sido proposta já naquela época, muito antes de que as pressões hidráulicas e os fluxos pudessem ser determinados na microcirculação renal. No entanto, a necessária comprovação experimental dessa teoria veio surgir apenas em 1924, quando se verificou que o fluido presente no espaço de Bowman continha glicose e cloreto, mas não proteínas, o que comprovava a teoria de que aquele fluido era um ultrafiltrado do plasma. Esse achado, amplamente confirmado mais tarde, estabeleceu em definitivo o conceito de ultrafiltração glomerular como fenômeno físico e sua importância enquanto evento inicial no processo de formação de urina. A magnitude da filtração glomerular é impressionante: em um adulto normal do sexo masculino, a taxa de filtração glomerular mais conhecida por ritmo de filtração glomerular (RFG) aproxima-se de 12 ml/min (equivalente à somatória das taxas de filtração dos 2 milhões de glomérulos que constituem o rim humano), o que corresponde a mais de 17 litros por dia. Isso significa que, considerando um volume plasmático de 3 litros, a totalidade do plasma é filtrada mais de 5 vezes no decorrer de um único dia. Essa imensa quantidade de fluido, depois retomada na sua quase totalidade pelos túbulos, permite aos rins depurar continuamente o plasma de catabólitos indesejáveis, bem como reagir prontamente a excesso ou carência de água e eletrólitos, tornando-se assim capazes de manter a homeostase do meio interno. Tamanha é a importância da filtração glomerular que existem no rim mecanismos precisos para mantê-la constante autorregulação da taxa de filtração glomerular (ver adiante). Além disso, cada néfron é capaz de aumentar de modo independente a sua taxa de filtração caso ocorra uma redução da massa renal (ver adiante e também o Capítulo 15). Enquanto o processo de filtração glomerular é indispensável à formação da urina e às múltiplas funções reguladoras dos rins, a medida do RFG é essencial ao clínico como indicador básico da função renal. A detecção de uma queda do RFG pode ser decisiva para a adoção imediata de medidas de suporte como a diálise, ou simplesmente para indicar a existência de uma anomalia renal em progressão. Já um aumento do RFG pode refletir a presença de uma alteração metabólica como a diabetes mellitus, ou servir de indicador de recuperação de uma patologia renal primária, como uma glomerulonefrite aguda. DETERMINANTES DA ULTRAFILTRAÇÃO GLOMERULAR Para entender a fisiologia e a fisiopatologia da filtração glomerular é fundamental o estudo dos mecanismos físicos que governam esse processo. Os trabalhos de Homer Smith, nos anos 4 e 5, e os de Brenner, já nos anos 7, ajudaram a definir os determinantes da ultrafiltração glomerular, ou seja, os parâmetros físicos que influenciam de modo independente esse processo. Para uma melhor compreensão do fenômeno da filtração glomerular, é necessário considerar o que ocorre em um único néfron. Definimos assim a taxa de filtração por néfron (FPN), que nada mais é senão o processo unitário de filtração glomerular. O RFG, calculado para o organismo como um todo, representa na verdade a soma das FPN de 2 milhões de néfrons, o que significa que a FPN em seres humanos é de aproximadamente (12 ml/min)/2x1 6 = 6 nl/min. É interessante observar que a FPN em outros animais é da mesma

2 ordem de grandeza. No rato, que é o animal onde a ultrafiltração glomerular foi melhor estudada, a FPN é de 4 nl/min. Nos exemplos e simulações que se seguem, serão usados dados obtidos em ratos. O tufo glomerular pode ser comparado a um sistema de condutos tortuosos em paralelo, compreendido entre as arteríolas aferente e eferente. No intuito de simplificar a compreensão do processo de ultrafiltração glomerular, esse sistema pode ser representado por um único capilar de forma perfeitamente cilíndrica e de área equivalente à da superfície filtrante glomerular, conforme proposto por Brenner e colaboradores no início da década de 7. Tal simplificação, demonstrou-se, não influía criticamente nos mecanismos básicos que governam o processo, os quais são igualmente válidos independente do número ou do grau de tortuosidade dos capilares glomerulares. Com base nesse capilar cilíndrico único ideal, fica mais fácil entender os determinantes físicos da ultrafiltração glomerular, que são quatro: 1. a diferença de pressão hidráulica através das paredes glomerulares, P. Essa diferença pode ser expressa como P= P CG -P EB, onde P CG representa a pressão hidráulica intraglomerular e P EB a pressão hidráulica no espaço de Bowman. É um determinante bastante intuitivo, uma vez que o próprio senso comum prevê que qualquer filtro doméstico necessita de uma pressão (na verdade uma diferença de pressão entre o reservatório de água e a atmosfera) para que a água se movimente de um lado a outro de sua parede. P EB EB P EUF = P CG - P EB - EB P CG GC Figura 1. 1 Representação esquemática das duas forças que governam a ultrafiltração glomerular (o glomérulo é aqui idealizado como um único capilar, de formato perfeitamente cilíndrico) 2. a concentração de proteínas no plasma sistêmico, CA. Ao contrário do que acontece com os filtros de água domésticos, nos quais a única força física a ser considerada é a pressão hidráulica, os capilares glomerulares, como todos os capilares do organismo, sofrem a influência da pressão coloidosmótica, ou pressão oncótica, do plasma intraglomerular, representada por CG. Essa força oncótica tende a trazer fluido para o interior do capilar glomerular, opondo-se portanto ao efeito do P (Figura 1.1). Esses dois determinantes básicos da ultrafiltração glomerular, P e, são conhecidos como forças de Starling e são também fundamentais à movimentação de fluido nos demais capilares do organismo (ver Capítulo 9). No espaço de Bowman, a concentração de proteínas é extremamente reduzida, mesmo nas proteinúrias severas, e portanto EB, ou seja, GC. A diferença entre P e GC, a qual governa a filtração glomerular, é denominada pressão efetiva de ultrafiltração: (P EUF ):P EUF = P - GC (1) É evidente que, para que ocorra o processo de ultrafiltração, a P EUF deve ser superior a zero. Isso é o que acontece ocorre ao longo da maior parte do capilar glomerular. No entanto, como a filtração é um processo dinâmico, que ocorre continuamente à medida que o plasma percorre o capilar glomerular, e como as proteínas são quase totalmente retidas, a concentração plasmática de proteínas, C A (e conseqüentemente ), eleva-se continuamente com a distância. Essa situação é melhor descrita na Figura 1.2. Pode-se observar que a P EUF, sempre representada pela distância entre as duas curvas, diminui continuamente à medida em que nos afastamos da origem do capilar, chegando a valores próximos de zero ao final do mesmo. Observe que nesta e em outras figuras a

3 mmhg mmhg mmhg distância x aparece normalizada, ou seja, varia de zero (origem do capilar) a 1 (fim do capilar). Em conseqüência dessa variação contínua, a P EUF de cada glomérulo é sempre uma média, matematicamente equivalente à área delimitada pelas duas curvas representadas na Figura Figura 1.2 Representação gráfica esquemática da variação da diferença de pressão hidráulica ( P, linha reta) e da pressão oncótica ( linha curva) em função da distância em relação à origem do capilar 3. A variação de com a distância, bem como a forma da curva que a descreve, ajudam a entender a natureza do terceiro determinante da ultrafiltração glomerular, o fluxo plasmático glomerular, representado por Q A. A razão por que o Q A influencia tão profundamente a FPN não é imediatamente óbvia, uma vez que o Q A é ele próprio um fluxo, e não uma força capaz de Figura 1.3 Representação gráfica esquemática da influência de um aumento (A) e de uma redução (B) do fluxo plasmático glomerular (Q A ) sobre o perfil de variação da pressão oncótica intraglomerular ( ).O perfil de em condições normais é dado pela linha pontilhada, para efeito de determinar um fluxo, como o são. Para entender a influência do Q A sobre a FPN é necessário observar seu efeito sobre a curva que representa em função de x (Figura 1.3A). Um aumento de Q A desvia essa curva para a direita, indicando uma elevação mais lenta da pressão oncótica com x. O efeito inverso é observado com a redução de Q A (Figura 1.3B). A razão para essa dependência é simples: quanto maior o fluxo intracapilar, tanto menor, proporcionalmente, será a influência, sobre o plasma, da filtração glomerular. Fica mais fácil entender essa relação se imaginarmos as situações extremas: se Q A chegasse a, por exemplo, 1 vezes o valor normal, a taxa de filtração naquele glomérulo não tenderia a infinito, mas atingiria um máximo, já que é impossível à P EUF atingir valor maior do que o correspondente ao retângulo de lados P e x=1. Nesse caso, mesmo esse FPN máximo tenderia a tornar-se uma fração diminuta do Q A, o que faria com que as proteínas plasmáticas praticamente não fossem concentradas. Se, ao contrário, Q A tender a zero, o mesmo

4 mmhg mmhg ocorrerá com a FPN, já que este evidentemente não pode exceder Q A, levando então a concentração plasmática de proteínas a valores muito altos. 4. O quarto determinante da ultrafiltração glomerular é o coeficiente de condutância hidráulica ou de ultrafiltração das paredes glomerulares, representado por K f. Esse parâmetro mede a facilidade com que a parede glomerular permite a passagem de fluido, sendo análogo à porosidade do elemento filtrante de um filtro doméstico. O K f glomerular é por sua vez determinado por dois parâmetros: a) a permeabilidade hidráulica intrínseca da parede glomerular, representada pelo símbolo k e b) a superfície total disponível para a filtração, representada pelo símbolo S e dependente do número de alças capilares funcionantes e de suas dimensões. O K f pode ser calculado como K f = k x S. EFEITO DA VARIAÇÃO SELETIVA DOS DETERMINANTES DA ULTRAFILTRAÇÃO GLOMERULAR 1. P O efeito da variação do P sobre a FPN é bastante previsível: uma elevação do P faz aumentar em cada ponto do capilar glomerular a diferença entre P e. Desse modo, ocorre um aumento da área compreendida entre as duas curvas, a qual, como vimos, é proporcional à P EUF, levando portanto a um aumento da FPN. A filtração glomerular é portanto um processo extremamente dependente de P, ou seja presso-dependente. Note observando a Figura 1.4A que a curva correspondente a Figura 1.4 Representação gráfica esquemática da influência de uma elevação (A) e de uma queda redução (B) da diferença de pressão hidráulica através da parede glomerular ( P) sobre o perfil de variação do próprio P e da pressão oncótica intraglomerular ( ).Os perfis de P e em condições normais são dados pelas linhas pontilhadas, para efeito de comparação também se desloca para cima, refletindo o aumento da filtração em cada ponto do glomérulo É evidente ainda que ocorrerão alterações inversas se P baixar. Há no entanto um limite inferior para o valor de P (Figura 1.4B). Esse limite é representado pela pressão oncótica inicial do capilar glomerular, ou seja, a pressão oncótica sistêmica. Quando P baixa a esse ponto, a P EUF e a FPN vão a zero. É o que acontece por exemplo em estados de hipotensão severa (ver adiante). Se P pudesse cair abaixo da pressão oncótica sistêmica, deveria em princípio ocorrer filtração reversa, ou seja, do espaço de

5 mmhg mmhg Bowman para o capilar glomerular. Esse movimento, no entanto, provocaria de imediato o colabamento do folheto parietal da cápsula de Bowman, cuja parede flexível seria incapaz de sustentar o vácuo resultante. 2. Q A Conforme discutido acima (Figuras 2.3A e 2.3B), o perfil de elevação da pressão oncótica intraglomerular varia com a perfusão renal: quanto mais alto o Q A, mais deslocada para a direita estará a curva que descreve, e tanto maior será a P EUF. Diminuindo-se Q A, a curva de se deslocará para a esquerda, aproximando-se da curva de P e diminuindo a P UF. É importante lembrar que a pressão e o fluxo intraglomerulares freqüentemente variam de modo simultâneo, podendo somar seus efeitos, conforme veremos adiante. 3. K f Previsivelmente, a FPN cai quando se diminui o K f glomerular em relação ao normal. Essa Figura 1.5 Representação gráfica esquemática da influência de uma redução (A) e de um aumento (B) do coeficiente de ultrafiltração glomerular (K f ) sobre o perfil de variação do próprio P e da pressão oncótica intraglomerular ( ).Os perfis de P e em condições normais são dados pelas linhas pontilhadas, para efeito de comparação queda é no entanto bastante atenuada pela intensa alteração que sofre o perfil da variação de. Com reduções progressivas do K f (Figura 1.5A), essa curva desloca-se cada vez mais à direita, uma vez que a filtração cai ao longo de todo o capilar e, em conseqüência, as proteínas são menos concentradas nesse percurso. Devido a esse comportamento da curva de, a P EUF aumenta. Como no entanto o K f havia diminuído, o resultado final é a redução da FPN. Quando o K f aumenta em relação ao normal (Figura 1.5B), há uma pequena tendência à elevação da FPN. Esse aumento é no entanto acompanhado de um deslocamento para a esquerda da curva de, reduzindo assim, progressivamente a P EUF e praticamente anulando o efeito que teria sobre a FPN a elevação do K f. Esse comportamento tem uma implicação fisiológica importante: embora o rim consiga reduzir a FPN diminuindo o K f, não é possível aumentar substancialmente a FPN através de um aumento do K f : é necessário modificar P e Q A por meio de variações das resistências pré e pós-glomerulares (ver adiante). 4. C A

6 mmhg mmhg Figura 1.6 Representação gráfica esquemática da influência de uma queda da concentração plasmática de proteínas (C A ) sobre a dinâmica da ultrafiltração glomerular. O perfil de em condições normais é dado pela linha pontilhada, para efeito de comparação Uma queda da C A e portanto de tem sobre a FPN um efeito análogo ao de uma elevação de P, o que não chega a surpreender, já que P e têm efeitos opostos sobre a filtração. No entanto, o perfil de variação de é completamente diferente neste caso, sendo sua concavidade voltada à esquerda, e não à direita como no caso da elevação de P (Figura 1.6). Isso ocorre porque é na verdade uma função quadrática, e não linear, de C A. Há uma série de situações clínicas que podem levar a uma queda da C A, tais como a sindrome nefrótica, a insuficiência hepática e a desnutrição proteica severa. Veremos mais adiante como a FPN pode ser afetado nessas circunstâncias. Já um aumento da C A teria o efeito inverso, podendo inclusive fazer cessar a filtração glomerular se igualar P desde o início do capilar glomerular. Essa é no entanto uma ocorrência raríssima que não será considerada aqui. EFEITO DA VARIAÇÃO DAS RESISTÊNCIAS AFERENTE E EFERENTE SOBRE A DINÂMICA GLOMERULAR A microcirculação glomerular pode ser representada de modo simplificado por uma associação em série de dois resistores hidráulicos, correspondentes à arteríola aferente (R A ) e eferente (R E ). Esse arranjo permite o controle fino da pressão hidráulica do interior do capilar glomerular, situado entre os PA P CG PE PC Figura 1.7 Perfil de variação da pressão hidráulica na microcirculação glomerular (PA=pressão arterial, P CG = pressão capilar glomerular, PE= pressão na arteríola eferente, PC=pressão nos capilares pós-glomerulares) dois resistores. O perfil de variação da pressão hidraúlica na microcirculação glomerular está descrito na Figura 1.7. Observe que ocorre uma queda acentuada da pressão hidráulica na arteríola aferente (correspondente a R A ), seguindo-se um longo trecho, correspondente ao capilar glomerular, no qual a pressão hidráulica, aqui equivalente à P CG, é aproximadamente constante. Ocorre então uma segunda queda, desta vez na arteríola eferente, atingindo pressões pouco superiores à pressão venosa, que se transmitem para os capilares pós-glomerulares (capilares peritubulares e vasa recta). O valor do platô correspondente à P CG depende de dois fatores básicos: a) o nível da pressão arterial. b) a relação entre R A e R E. Uma elevação da pressão arterial, com R A e R E constantes, fazse acompanhar de uma elevação proporcional da P CG. Se mantivermos constante a pressão arterial e diminuirmos R A, a queda de pressão na arteríola aferente será menor. Com isso, a P CG se eleva, aproximando-se da pressão arterial. Podemos entender melhor essa relação imaginando uma situação limite, em que R A é nula. Nesse caso, o capilar glomerular estaria em contato direto com a circulação sistêmica, e portanto a P GC seria idêntica à pressão arterial. Se, ao contrário, fizermos R A infinita, teremos uma situação equivalente a uma ligadura da arteríola aferente. Com isso, a P CG tenderia a valores próximos aos dos capilares peritubulares, pouco superiores ao da

7 FPN FPN pressão venosa periférica. O efeito da R E é análogo, exceto pelo sentido da variação de P CG : aumentos/diminuições na R E sempre levam a elevações/reduções da P GC. As alterações das arteríolas pré e pós glomerulares não influenciam apenas a P CG. Tanto os aumentos de R A quanto os de R E levam a uma diminuição de Q A, uma vez que o aumento de qualquer resistor sempre dificulta o fluxo em um sistema hidráulico. Ocorre o inverso quando R A e/ou R E diminuem. Esse efeito simultâneo das variações de R A e R E sobre o fluxo plasmático e a pressão glomerulares reflete-se diretamente sobre a FPN. Há no entanto diferenças fundamentais entre os efeitos dos dois resistores. Um aumento de R A leva ao mesmo tempo a uma diminuição do Q A e da P GC. Em conseqüência disso, a P EUF reduz-se drasticamente, levando a uma queda igualmente intensa na FPN. O contrário ocorre quando a R A diminui, mostrando que a FPN é extremamente sensível a variações da R A., o que se torna 15 evidente ao exame 5 da Figura 1.8A. Já a 4 influência da R E 1 sobre a FPN, 3 representada na 2 Figura 1.8B, é bem 5 mais complexa, 1 uma vez que, em virtude de sua localização, a R E Ra Re exerce efeitos opostos sobre Q A e P. Quando R E é muito baixa, a P GC desce a níveis próximos de zero, que corresponderiam a uma filtração negativa se tal fenômeno fosse fisiologicamente possível. Com valores crescentes de R E, a FPN sobe rapidamente. Nesse trecho, a FPN responde de modo extraordinariamente rápido a variações da R E. No entanto, aumentos ulteriores da R E pouco influenciam a FPN e podem até mesmo reduzi-lo se exagerados. A razão para isso são os efeitos conflitantes do aumento da R E sobre o Q A e a P GC, os quais acabam por compensar-se mutuamente. Fica claro assim que as resistências pré e pós glomerulares têm efeitos fisiológicos distintos: enquanto a R A exerce uma influência consistente sobre a FPN (um aumento de R A sempre faz diminuir a FPN e vice-versa), o efeito da R E é bifásico. Essas características podem ter profundo significado fisiológico e fisiopatológico, como veremos adiante. Figura 1.8 Efeito das resistências aferente (R A, A) e eferente (R E, B) sobre a taxa de filtração glomerular por néfron (FPN) AUTORREGULAÇÃO DO RFG Enfatizou-se acima a importância da filtração glomerular como evento inicial e imprescindível à formação de urina. Essa importância é tamanha que é necessária a existência de um mecanismo ou de um conjunto de mecanismos para manter relativamente constante o RFG mesmo em face de amplas variações da pressão arterial sistêmica. Em outras palavras, há necessidade de uma autorregulação do RFG. Esse comportamento do RFG está ilustrado esquematicamente na Figura 1.8. Se a microcirculação glomerular não passasse de um conjunto de dutos passivos, sem qualquer capacidade reguladora, uma variação da pressão arterial levaria a uma variação linear do RFG, conforme indica a curva A. Se no entanto tivermos uma autorregulação perfeita do RFG, a variação deste será representada pela curva B. No trecho que podemos denominar região de autorregulação, o RFG permanece imutável. Fora desses limites, o RFG varia de modo semelhante ao representado na curva A. Na prática, a autorregulação do RFG não chega a ser perfeita, sendo melhor representada pela curva C. Isso significa que ocorre alguma variação do RFG com a pressão arterial, muito menor no entanto do que a que seria observada na

8 RFG, ml/min AUTORREGULAÇÃO PA, mmhg Figura 1.9 Autorregulação do RFG em face de variações da pressão arterial (PA). Curva A, ausência de autorregulação; curva B, autorregulação perfeita; curva C, autorregulação parcial A C B ausência total de autorregulação (curva A). Podemos dizer que a eficiência da autoregulação é máxima (ou seja, aproxima-se de 1) no caso da curva B (autorregulação perfeita), nula no caso da curva A (ausência de autorregulação) e intermediária (pouco menor do que 1) no caso da curva C (autorregulação real). A fisiologia da autorregulação do RFG não está totalmente esclarecida. Alguns estudos em ratos indicam que a autorregulação do RFG pode depender predominantemente de variações da R A. Isso fica claro ao exame da Figura 1.9, obtida por meio de simulação em computador. Observamos nessa figura o distúrbio causado à hemodinâmica glomerular por uma elevação da pressão arterial de 1 para 13 mmhg. Se não houvesse resposta adaptativa alguma, ocorreria uma elevação simultânea do P e do Q A, levando a um aumento considerável da P EUF e da FPN. Todas essas alterações são inteiramente revertidas se aumentarmos em 3% a R A, e apenas R A. Essa capacidade autorreguladora da R A é sempre observada, independente do valor assumido pela pressão arterial. Essas observações sugerem que a R A é de importância crucial para a autorregulação do RFG, o que não chega a surpreender tendo em vista sua localização estratégica e sua pronunciada influência sobre a FPN. No entanto, a R E pode vir a a adquirir importância crucial em determinadas situações patológicas (ver adiante). Os mecanismos pelos quais a R A varia em resposta a variações da pressão arterial são ainda obscuros. São três as principais teorias formuladas para explicar esse comportamento: 1) a teoria miogênica propõe que as arteríolas aferentes, como de resto qualquer arteríola do organismo, respondem a um aumento da pressão sangüínea com uma contração de sua musculatura lisa e um consequente aumento de sua resistência, de modo a minimizar o aumento do fluxo sangüíneo renal (como vimos, a P CG e o RFG são também preservados nesse processo); 2) a teoria metabólica sustenta que qualquer variação do fluxo sangüíneo renal desencadeia a produção de metabólitos cujo efeito vascular tende a se contrapor ao distúrbio inicial (propõe-se um mecanismo semelhante para explicar a autorregulação do fluxo sangüíneo nos demais capilares do organismo). 3) segundo a teoria da realimentação túbuloglomerular, a mácula densa, estrutura localizada entre a porção espessa da alça de Henle e o início do túbulo distal, monitora continuamente a quantidade de NaCl que lhe chega, sendo assim capaz de detectar alterações na carga filtrada de sódio e, portanto, da taxa de filtração do respectivo glomérulo. Em resposta a tais alterações, ainda segundo essa teoria, a mácula densa gera um sinal que, graças à sua justaposição com o glomérulo, alcança rapidamente a arteríola aferente, fazendo-a dilatar-se ou contrairse conforme o necessário para manter constante a filtração glomerular. Os compostos responsáveis pela transmissão desse hipotético sinal da mácula densa à arteríola aferente e pela dilatação/contração desta última não foram ainda determinados. TÉCNICAS PARA A DETERMINAÇÃO DO RFG A medida da depuração plasmática de certos compostos pelos rins constitui a técnica mais freqüentemente utilizada para se avaliar o RFG. A taxa de depuração (mais conhecida por seu equivalente em inglês, clearance) plasmática de uma substância x qualquer é definida como a quantidade de plasma que é depurada dessa substância na unidade de tempo. Essa quantidade equivale

9 ao quociente entre a massa de x excretada na urina e a concentração plasmática de x, representada por P x. A massa excretada de x é por sua vez equivalente ao produto da concentração urinária de x, U x, pelo fluxo urinário, V. O clearance de x, que representaremos por C x, é então calculado como C x = U x V/P x. Fica mais fácil entender o significado fisiológico desse parâmetro considerando casos extremos. Quando uma substância não é normalmente excretada na urina, ou por não ser filtrada nos glomérulos (por exemplo, imuniglobulinas) ou por ser inteiramente absorvida nos túbulos (por exemplo, bicarbonato), seu clearance renal, calculado pela fórmula acima, é zero, ou seja, nenhuma gota de plasma é depurada dessa substância. Já no caso de o rim eliminar a totalidade do que recebe de uma dada substância, a excreção urinária será igual à massa da substância que chega à artéria renal (por sua vez igual ao produto de sua concentração plasmática pelo fluxo plasmático renal). Representando tal substância novamente por x, temos: U x V = P x FPR, onde FPR representa o fluxo plasmático renal. Rearranjando, chegamos a U x V/P x = C x = FPR, ou seja, o clearance de uma substância totalmente eliminada pelos rins é idêntico ao fluxo plasmático renal. É o caso do ácido para-amino-hipúrico, utilizado exatamente para medir o FPR em pacientes e em animais de laboratório. Para a medida do RFG, utilizamos compostos que são filtrados mas não reabsorvidos ou secretados nos túbulos. Nesse caso particular, a massa excretada do composto é idêntica à sua carga filtrada, a qual por sua vez equivale ao produto de sua concentração plasmática pelo RFG. Temos assim: U x V = P x RFG e, rearranjando: U x V/P x = C x = RFG. Portanto, o clearance de uma substância filtrada nos glomérulos mas não transportada pelos túbulos é exatamente igual ao RFG. Na prática clínica, o mais utilizado desses marcadores é a creatinina, por duas razões: 1) trata-se de uma substância endógena, por ser normalmente produzida no músculo esquelético. 2) as técnicas utilizadas para a dosagem da creatinina são bastante simples. Mesmo sem a determinação de seu clearance, a creatinina pode servir de indicador da função renal simplesmente através da medida de sua concentração plasmática. Para entender como isso é possível, basta lembrar que, quando em situação estacionária (que é o que ocorre na maior parte das vezes), o organismo está sempre em balanço com relação à creatinina, como de resto em relação a qualquer composto introduzido no organismo e depois excretado. Isso significa que a excreção de creatinina deve necessariamente igualar sua produção (Prod creat ). Pcreat, mg/1 ml RFG, ml/min Figura 1.1 Relação inversa entre a concentração plasmática de creatinina (P creat ) e o RFG Algebricamente, temos: Prod creat = U creat V. Lembrando que no caso da creatinina a carga excretada na urina é aproximadamente igual à carga filtrada, podemos escrever: Prod creat = P creat RFG. Rearranjando, temos: P creat = Prod creat RFG. Isso significa que, sendo constante a Prod creat a concentração plasmática de creatinina é uma função inversa, do tipo y=k/x (hiperbólica), do RFG, podendo assim ser utilizada na avaliação desse parâmetro. Essa relação é mais claramente apreciada quando sob forma gráfica (Figura 1.1). É importante observar que, dada a forma dessa curva, aumentos relativamente pequenos de P creat podem corresponder a perdas substanciais de função renal. Na verdade, a creatinina não é um marcador ideal do RFG, já que ocorre uma pequena secreção tubular desse composto. Além disso, existem no plasma outros compostos endógenos que interferem com a dosagem da creatinina, contribuindo para superestimar sua concentração. Esses dois efeitos tendem a cancelar-se mutuamente, fazendo com que o clearance de creatinina seja uma estimativa bastante razoável do RFG (uma exceção é representada por pacientes com RFG baixo, os quais podem secretar creatinina nos túbulos a ponto de haver superestimação do RFG). Para determinações mais precisas, utilizam-se marcadores verdadeiramente inertes em relação ao túbulo, tais como por exemplo a

10 mmhg inulina, um polímero da frutose. No entanto, tais compostos apresentam a grande desvantagem de exigir infusão exógena, já que não estão normalmente presentes no organismo. Por essa razão são utilizados apenas para investigação, clínica ou experimental. ALTERAÇÕES DA HEMODINÂMICA GLOMERULAR EM ALGUMAS PATOLOGIAS QUE AFETAM OS RINS 1. Hipertensão arterial Estudos em ratos hipertensos indicam que a microcirculação glomerular acomoda-se ao regime de pressões elevadas exatamente do modo descrito na seção dedicada à autorregulação do RFG: ocorre um aumento da R A, calibrado precisamente para trazer a valores próximos ao normal não só o RFG como também dois de seus determinantes o P e o Q A. Devido a essa adaptação, a única anomalia da circulação renal encontrada em indivíduos hipertensos, além da própria pressão arterial elevada, é o aumento da R A e conseqüentemente do desnível entre a pressão arterial e a P CG. Com a persistência da hipertensão, o patamar de autorregulação tende a deslocar-se para a direita. Nesse caso, o limite inferior de autorregulação pode passar de 7 para 11 mmhg, por exemplo. O tratamento intempestivo da hipertensão nessas circunstâncias, na tentativa de normalizar rapidamente a pressão sangüínea, pode na verdade trazê-la abaixo do nível de autorregulação e provocar uma queda considerável do RFG. 2. Redução da massa renal Figura 1.11 Dinâmica da ultrafiltração glomerular na redução da massa renal A diminuição progressiva do número de néfrons é observada na insuficiência renal crônica (ver Capítulo 15). Nesses casos, os néfrons remanescentes necessitam aumentar sua taxa de filtração, a fim de atenuar a queda do RFG total. desenvolvem Ocorre uma grande hipertrofia estrutural do néfron como um todo, podendo haver duplicação do volume glomerular. A taxa de filtração por néfron pode também chegar ao dobro ou até ao triplo do normal. Conforme mencionado acima, a única maneira de se obter tamanho aumento de taxa de filtração glomerular é aumentar o fluxo plasmático glomerular e/ou a pressão hidráulica glomerular, o que requer uma redução predominante de R A. É o que se observa em modelos experimentais de insuficiência renal crônica, como por exemplo a remoção cirúrgica da maior parte da massa renal. Com o aumento simultâneo do Q A e da P CG, ocorre uma expansão acentuada da área compreendida entre as duas curvas, a qual, como vimos, representa a P EUF (Figura 1.11). 3. Diabetes mellitus Durante vários anos após o início da doença, os pacientes diabéticos apresentam um aumento do RFG em relação ao normal, o qual pode atingir 3 ou 4%. Anomalias semelhantes são demonstradas em animais de laboratário. As alterações da hemodinâmica glomerular

11 responsáveis por esa hiperfiltração são bastante semelhantes àquelas observadas em indivíduos com redução da massa renal. 4. Estenose da artéria renal Quando ocorre a obstrução parcial da artéria renal por um ateroma, por exemplo, é comum a elevação da pressão arterial sistêmica. No entanto, a pressão de perfusão renal, ou seja, a pressão que o rim hipoperfundido efetivamente enxerga, pode estar normal ou até baixa. Muitas vezes, a estenose é bilateral, ou o paciente possui apenas um único rim. Se se baixar rapidamente a pressão arterial por meios farmacológicos nesses pacientes, a pressão de perfusão renal pode cair a níveis muito baixos. Nesse caso, os mecanismos de autorregulação do RFG entram em ação através da dilatação da arteríola aferente. Se no entanto a queda na pressão de perfusão for muito intensa, a autorregulação chega ao seu limite e o RFG cai. Se além disso a resistência eferente for diminuída pelo agente antihipertensivo empregado (como é o caso das drogas que deprimem o sistema renina-angiotensina), a autorregulação fica comprometida pela queda na P CG e a redução no RFG pode ser catastrófica. Por essas razões, o tratamento farmacológico da hipertensão arterial e a escolha dos medicamentos anti-hipertensivos deve ser feita com extremo cuidado nesses pacientes. 5. Glomerulonefrites Evidências obtidas em modelos experimentais de glomerulonefrites indicam que o K f está acentuadamente diminuído nessa condição, enquanto o Q A está normal ou até elevado. Em conseqüência, o perfil da variação da pressão oncótica está desviado para a direita e para baixo, elevando a P EUF. Como no entanto o K f é baixo, o resultado final é uma diminuição na FPN, mesmo em face de um aumento na pressão hidráulica glomerular e da pressão efetiva de ultrafiltração, representada pela área compreendida entre as duas curvas. 6. Síndrome nefrótica A síndrome nefrótica, discutida em maior detalhe nos capítulos 3 e 9, inicia-se a partir de uma excreção exagerada de proteínas na urina. Em conseqüência dessa perda, cai a concentração plasmática de proteínas, o que por sua vez provoca o aparecimento de edema (por redução da pressão oncótica do plasma) e produção excessiva de lipoproteínas (relacionada ao excesso de atividade biossintética do fígado, primariamente destinada a compensar a perda de proteínas plasmáticas). Com relação à dinâmica da ultrafiltração glomerular, é evidente que, não havendo alteração de outros determinantes, a baixa pressão oncótica sistêmica deve elevar a P EUF e a FPN (Figura 1.6), já que a força oncótica opõe-se ao processo de ultrafiltração. Essa hiperfiltração ocorre realmente em uma certa porcentagem de pacientes nefróticos. Pode haver no entanto uma redução associada do K f glomerular, como uma manifestação da própria glomerulopatia, conforme indicam vários estudos experimentais. Essa associação antagônica entre alterações de K f e pode explicar por que o RFG pode estar normal ou até deprimido nesses pacientes, mesmo em face de uma P EUF que sabemos extremamente elevada. Pode parecer contraditório que o K f, que mede a condutância hidráulica da parede glomerular, esteja diminuído em uma situação em que a permeabilidade da parede glomerular a proteínas está aumentada,. Como é possível à parede glomerular ficar mais permeável a proteínas e menos permeável à água, cuja molécula é muito menor? Na verdade, a contradição é apenas aparente: normalmente, a parede glomerular oferece muito poucas vias para a travessia de macromoléculas, em contraste com a

12 abundância de caminhos disponíveis à passagem de água e pequenos solutos. Quando se abem vias anômalas para a passagem de moléculas maiores, a permeabilidade a proteínas aumenta centenas de vezes, mas o K f é muito pouco influenciado (as novas vias represntam muito pouco em relação às já disponíveis à passagem de água). Mesmo que ocorra uma redução substancial do K f (por exemplo, de 5%), a permeabilidade a proteínas permanecerá muito alta comparada ao normal.(ver o capítulo 3 para uma discussão mais aprofundada acerca dos mecanismos de proteinúria). 7. Choque hemorrágico Quando um organismo superior perde rapidamente uma parcela significativa de seu volume sangüíneo, os rins podem ser afetados de duas maneiras: 1) a pressão arterial pode cair bastante. 2) mesmo que a PA esteja relativamente preservada, a microcirculação renal pode sofrer um violento processo de vasoconstrição, particularmente nas arteríolas aferentes, como parte da tentativa do organismo de defender a sua volemia. A baixa pressão de perfusão renal, associada ao aumento predominante de R A, leva a uma queda acentuada no fluxo plasmático renal. Ao mesmo tempo, como a P GC depende, como vimos, da PA e da proporção entre R A e R E, ocorre uma hipotensão intraglomerular muito grande. O resultado final desse processo é uma queda acentuada do RFG, que pode aproximar-se de zero. Essas alterações funcionais fazem parte de um quadro genericamente denominado insuficiência renal aguda, analisado em detalhe no Capítulo Obstrução urinária Em certas situações, as vias urinárias podem ser bloqueadas mecanicamente por cálculos, tumores ou outros processos patológicos. Como seria de se esperar intuitivamente, ocorre nesses casos, ao menos em um primeiro momento, uma elevação muito acentuada da pressão hidráulica da via urinária obstruída. Essa elevação transmite-se retrogradamente aos túbulos renais, até que todo o sistema, incluindo o espaço de Bowman, esteja à mesma pressão. Nesse momento P GC P EB e portanto P. Desse modo, a dinâmica da ultrafiltração glomerular comporta-se aproximadamente como no caso do choque hipovolêmico, conforme analisamos acima. No entanto, devemos lembrar que naquele caso P reduzia-se devido à queda da P GC, enquanto que na obstrução urinária ela se reduz em conseqüência da elevação da P EB. Se a obstrução urinária persistir, a FPN continuará baixo. Muda no entanto o mecanismo responsável pela depressão da FPN: nas obstruções prolongadas, a P GC cai, devido à produção local de uma série de compostos vasoconstritores tais como a angiotensina II e o tromboxane. Temos nesse caso um quadro semelhante àquele observado nos choques hipovolêmicos. EXERCÍCIOS Abra o programa Determinantes da ultrafiltração glomerular. 1. Varie o fluxo plasmático glomerular (Q A ) entre 5 e 5 nl/min e observe o comportamento da taxa de filtração glomerular por néfron (FPN). Examine também a variação da PUF. Observe o esquema dos determinantes da ultrafiltração glomerular, na poção central superior da tela. As setas representativas (no alto da tela) são também dinâmicas. Clique em EXERCÍCIOS e construa um gráfico descrevendo a relação entre FPN e Q A baseando-se nos resultados obtidos para preencher o que falta na tabela pré-existente. Como podemos descrever a relação entre Q A e FPN?

13 2. Volte ao programa principal e pressione o botão PADRÕES a fm de atribuir a cada um dos parâmetros seus respecivos valores de referência. Varie a seguir a diferença de pressão hidráulica transglomerular ( P) entre valores extremos e observe o comportamento da taxa de filtração glomerular por néfron (FPN). Passe novamente à planilha "EXERCÍCIOS" e construa um gráfico descrevendo a relação entre FPN e P. Interprete. O que acontece com a FPN quando P cai até aproximar-se de 2 mmhg? Por que? Pode haver filtração reversa (do espaço de Bowman para o capilar glomerular? Por que?) 3. De volta ao programa de ultrafiltração, varie o Kf e observe o efeito sobre o FPN. Há uma relação linear entre FPN e Kf? Por que? 4. Simule uma síndrome nefrótica, fazendo baixar à metadedo normal a concentração plasmática de proteínas (CA). O que acontece à FPN? Diminua agora o Kf glomerular. Como varia a FPN? Saia do programa de ultrafiltração e acione o programa Resistências glomerulares 1. Varie a resistência aferente (R A ), mantendo constante a eferente (R E ) e observando seu efeito sobre P, Q A e FPN. Qual é o comportamento do perfil de pressão hidráulica? Observe que a variação de R A e R E está representada no alto da tela por uma construção gráfica que simula o efeito dos esfíncteres arteriolares (as linhas cinzentas correspondem ao padrão de referência). Passe à planilha EXERCÍCIOS e construa o gráfico FPN vs. RA preenchendo a tabela construída de antemão. Interprete. 2. Volte ao programa principal e pressione PADRÃO. Varie a resistência eferente (R E ), mantendo a aferente (R A ) constante, e observe seu efeito sobre P, Q A e FPN. Na planilha "EXERCíCIOS", construa FPN vs.r E, da mesma maneira que nos casos anteriores. Qual dos dois resistores mais consistentemente influencia o FPN? Qual a melhor estratégia de que o rim pode lançar mão para regular a FPN? 3. Simule o processo de autorregulação renal. Varie a PA entre valores extremos do ponto de vista fisiológico (7 a 15) e verifique o que acontece a cada um dos parâmetros representados na tela. Baixe a PA para 7 e observe o que acontece à FPN. Procure agora variar R A e R E de modo a normalizar a FPN e os demais parâmetros. Repita a operação com a PA em 15. Qual a maneira mais eficiente de normalizar o RFG nessas circunstâncias? 4. No choque hemorrágico agudo, ocorre uma hipotensão severa, devido à perda de volume circulante. O rim responde a essa situação com uma intensa vasoconstrição, principalmente da arteríola aferente. Reproduza esquematicamente essa situação modificando adequadamente os parâmetros enumerados na tela fazendo por exemplo PA=7, Ra=4 e Re=2 (modificar primeiro Re para evitar o aviso de filtração reversa). O que acontece à FPN? E aos demais parâmetros? 5. Para encerrar, vamos simular o que acontece quando o rim perde parte de seus néfrons. Nesse caso, a filtração por néfron aumenta para compensar a perda, apesar da inevitável queda na taxa de filtração glomerular total (estudaremos esse processo em maior detalhe no capítulo de insuficiência renal crônica). Eleve a PA para 13, coloque Ra em 1, e Re em,8 (vasodilatação predominantemente aferente). Observe o que acontece à FPN e a seus determinantes. Saia do programa de Resistências glomerulares e abra o programa Autorregulação.

14 Varie a pressão arterial e observe o que acontece a P, Q A, FPN e ao perfil de pressão hidráulica na microcirculação renal. Observe ainda o comportamento de R A e R E. Observe que a eficiência da autorregulação é igual a 1 quando o programa é iniciado. Repita agora o procedimento para eficiências menores. O que acontece? O que acontece quando a eficiência é igual a zero? Interprete.