Supositórios e Óvulos

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1 Supositórios e Óvulos Definição (FP) Características dos supositórios: Superfície lisa, homogénea sem cristalização Consistência adequada Perfeita distribuição da SA Via rectal: 1g (lactentes) - 3g (adultos) Forma cónica (acção local); cilíndrica; torpedo (acção sistémica) Tipos especiais de supositórios: ocos (protecção total da SA); estratificados (incorporação de SA incompatíveis); dupla camada (1ª: base gorda + SA; 2ª: PEG libertação lenta; clima tropical); drageificados (revestimento clima tropical); com grânulos revestidos

2 Vantagens: administração de SA irritantes/ sensíveis em relação à mucosa gástrica; ef. 1ª passagem; uso pediátrico Desvantagens: irritação da mucosa rectal pouco humedecida; absorção lenta e, por vezes, incompleta e variável Via Rectal (veias hemorroidais): Factores Fisiológicos conteúdo do cólon e fluidos; circulação sanguínea; ph ( ); estado fisiológico; camada da mucosa da parede luminal + Factores FQ Excipientes (diferentes tipos de bases) + Factores FQ SA solubilidade/ coef. partilha O/A favoráveis à libertação da SA para o cólon (base do supositório fluidos do cólon); grau de ionização/ pka; tamanho forma não ionizada - ácidos ou bases fracos, micronizada (+/- 100 m) e com solubilidade oposta à da base veiculada é melhor absorvida por ser termodinamicamente instavel! (SA c/ acção sistémica) Principais problemas dos supositórios: 1- higroscopia (sup. glicerina gelatinada) evitar: excip. Anidros (se não houver água na ff); acondicionamento e armazenagem adequados 2- incompatibilidades (sup. PEG) evitar: outra base (incompatível c/ base); sup. estratificados (incompatibilidade entre SA) 3- viscosidade insuf. (sup. massa estearínica) evitar: + viscosantes 4- fragilidade (sup. massa estearínica) evitar: T; revestimento 5-contracção de volume insuf. / excessiva (sup. glicerina gelatinada; manteiga de cacau): não se destaca dos moldes/ formação de chaminés peso evitar: encher com excesso de massa posterior/ raspado indústria; encher com T ligeira/ acima do PS num molde ligeira/ aquecido; lubrificar os moldes; revestir moldes; revestir supositórios 6- ranço ou oxidação (sup. manteiga de cacau): evitar: + antioxidantes 7- polimorfismo: funde cristaliza (ff metastáveis) absorção (sup. manteiga de cacau) evitar: técnica da sementeira (adição de alguns cristais acelera a mudança para a forma estável); T

3 Base Ideal: ( ainda não há!) 1-Intervalo de fusão/ solidificação curtos: s/ polimorfismos PF 36ºC: para fundir no corpo, mas suficiente para se conseguir manipular PS 32ºC: para solidificar rapidamente após preparação e arrefecimento, evitando a sedimentação e aglomeração das partículas suspensas 2- Índice de água; índice de acidez (<0,2); índice de iodo (<7); índice OH; I. G.S 30%; I. saponificação Propriedades humectantes e emulgentes 4-Equilíbrio entre hidrofilia/ lipofilia (boa libertação da SA) 5-Consistência e viscosidade adequadas 6-Contracção após solidificação fácil separação dos moldes s/ lubrificação 7-Sem toxicidade/ irritação/ acção terapêutica 8-Bons caracteres organolépticos 9-Compatível com SA 10-Fácil manuseamento processos de fabrico 11-Estável durante armazenagem 12-Custo acessível

4 Bases Gordas (libertação da SA hidrossolúvel por fusão) Manteiga de cacau Òleos tratados- Ex: óleo de coco ou de sementes de palma Massas Estearínicas Ex: massa estarinum, witepsol Características Vantagens Desvantagens Aplicação Incompatibilidade com algumas SA (cânfora, fenol...) Funde fácil/ qd se T Sólido branco amarelado com índice de água Preparações Inócua, suave, não reactiva cheiro a chocolate mto oxidável (índice de iodo = 34-38) magistrais (índice de acidez <4) PF = ºC polimorfismo (mas actual/ é resistente PS = 22-26ºC Fraca contractilidade pouco usada) Escorre fácil/ do interior do corpo (não usar em óvulos!) Caro Substituição Tratamento através de rx esterificação, hidrogenação ( insaturação), fraccionamento em PF (óleos e as ceras PF das da manteiga de bases) cacau Lotes reprodutíveis de supositórios brancos e brilhantes Solidificam fácil/ s/ polimorfismo índice de água e poder Bases sólidas semi-sintécticas emulsionante A/O ( + viscosantes) Witepsol Mistura de glicéridos com ácidos gordos saturados retracção fácil (s/ lubrificantes) índice de acidez e de iodo (menor frágeis: estalam qd o arrefecimento é rápido (+ revestimento) base universal para indústria oxid.) PF perto do PS barato

5 Bases Aquosas/ Hidrodispersíveis ou Mucilaginosas ( PM) (libertação da SA lipossolúvel por dispersão e desagregação na mucosa rectal pouco humedecida: aplicação + dolorosa) Uso: óvulos; laxantes; climas tropicais Lactose PM: origina soluções verdadeiras em presença de água desuso Higroscopia Glicerina / Glicerina- gelatinada PEG =polietilenoglicol =polioxietilenoglicol (Macrogol; Carbowax) nome internacional Adjuvantes Correctores do P.F e consistência Emulgentes Conservantes PM: originam geles em laxante contacto com água Formas uniformes Contaminação mo Óvulos 70% glicerol em água + 14% Suaves Base demora a preparar Supositórios gelatina em pó A (ácida)/ B (Ver aplicação) Glicerina liquida à Tamb (adicionar laxativos (básica) + 16% água - FP endurecedores) Necessário lubrificantes PM: L (supositórios moles) s/ laxação Higroscopia (usar moldes bem secos) PM: contaminação mo Estabilidade velocidade de PM: S (supositórios duros s/ lubrificantes biodisponibilidade libertação SA estaladiços) fácil manuseamento (PF > Tcorpo) mtas incompatbilidades! (antibióticos, compostos não escorre do interior do corpo aniónicos, halogéneos ) PM: bom solvente Rx com plástico velocidade de Mistura aparência limpa e macia ao tacto Estala qd moldado a T libertação SA Exemplos endurecedores ceras; ácido esteárico; parafina amolecedores óleos; glicerina; PEG L; água; sorbitol viscosantes- 1-2% monoestearato de alumínio ou magnésio; álcoois cetílico, estearílico, miristico, bentonite; dióxido de silicone tixotropia O/A tween 60 (5-10%); lecitinas; sabões de trietanolamina acção sistémica A/O span; colesterol - acção local (<< absorção!) Nipas ou Parabenos Antioxidantes fenóis; quinonas; tocoferol; galhatos; taninos; BHA; BHT; ácido cítrico (tb quelante- 0,5%) (Bases gordas) Tampões ph ( ): base ph > pka / ácido ph < pka Corantes + usados em supositórios estratificados lubrificantes Parafina L; sol. aquosa de laurilsulfato de sódio; silicones; óleo de ricínio; sol. alcoólica de sabão aplicação por escovagem ou aspersão

6 Aulas Teórico- Práticas: 1- Formulação: Ter em conta: 1- Acção local (base não absorvível lenta a fundir; libertação + prolongada)- forma cónica/ sistémica- forma torpedo 2- Local de aplicação: 2.1- Recto: supositórios; microenemas ou clisteres (soluções ou sistemas dispersos) 2.2- Uretra: bugias ou velas 2.3-Vagina: Pessários = Óvulos: cápsulas vaginais ou óvulos com invólucro; comprimidos vaginais ou óvulos comprimidos Produção: por compressão/ fusão Massa 1-15g SA + base hidrofílica (glicerina gelatinada; PEG) comprimidos vaginais: SA + lactose e/ou glucose anidras + ácido bórico e/ ou fosfórico (ph = 4-5, embora o ác. láctico tenha este ph) 3-Efeito: rápido/ lento 4-Solubilidade: SA hidrossolúvel base gorda SA lipossolúvel base aquosa (Porém, na prática nem sempre tal se verifica: quando se formulam óvulos; supositórios para climas tropicais ou outras situações específicas) 2- Preparação e Equipamento: Pulverização SA: 100% pó deve passar por tamiz USP 100 malhas ou dissolução SA num solvente Moldagem por compressão: compressão/ prensagem da massa ralada em pó através de uma máq. compressão com um volante rodado manualmente (lento e + caro; incorpora ar; supositórios quebradiços, pouco homogéneos ) ex: óvulos Moldagem por fusão: fusão da base (banho de água: T 40ºC) adição e homogeneização da SA (emulsionada ou suspensa) enchimento dos moldes metálicos/ plásticos (moldagem a quente) arrefecimento lento (, escala: + comum; sup. + homogéneos e estáveis) Máquina Automática (rotativa ou em linha de recta)- preparação da massa com agitação e T cte enchimento em excesso dos moldes após respectiva lubrificação por escovagem ou aspersão arrefecimento: solidificação da massa raspagem do excesso (reutilizado) estação de ejecção (moldes abrem-se) limpeza dos moldes Moldagem por fusão + compressão: fusão SA + exc. solidificação da massa compressão (continua a haver T e é + caro)

7 Moldagem por rolamento (moldagem manual): por rolamento da massa de supositórios bem misturada com SA e corte em várias unidades depois afiladas (método mais antigo) Actualmente já há métodos de moldagem directamente no material de acondicionamento. Acondicionamento e embalagem: folhas de alumínio ou estanho; tiras de papel ou plástico -PVC Conservação: de preferência no frigorífico Cálculos: 1º) Escolha dos excipientes 2º) Calibração dos moldes: excip. puro fusão nos moldes determinar peso de 20 unidades: Média; DP; Coef.V < 4,5% (*) 3º) Cálculo da quantidade de excipiente 4º) Enchimento dos moldes após lubrificação (se necessário) P excip. = Pt Psa Se as densidades fossem iguais as massas ocupariam o mesmo volume (enchimento volumétrico)

8 Mas as densidades normalmente são diferentes, então: deve-se ter em conta a massa de excip. correspondente ao volume ocupado pela SA, para além da massa SA: P excip. = F ( F d * s) * nº total de supositórios F: peso do supositório (cheio de excip.) S: massa de SA (dosagem) F d : Factor de deslocamento ou de substituição S * nº total de supositórios Diferentes hipóteses para calcular Fd: 1)Tabela com fd para cada SA 2) Fd = 1/D SA consultar Tabela com densidades relativas para cada SA em relação ao excip. 3) Fd = 100 (E G) / (G * X) + 1 ou Fd = (E G) / (G * X) + 1 E: peso do supositório (cheio de excip.) G: peso do supositório com X % SA (mistura) X: % de SA: expresso em nº inteiros na 1ª fórmula e nº decimais na 2ª fórmula 4) Fd = M excip. (g) correspondente ao volume ocupado por 1g SA (pela definição) 3- Controlo de Qualidade (rotina- escala industrial): Caracteres organolépticos (homogeneidade/ boa consistência/ superfície lisa, sem rugosidades nem cristalização de SA) cortes longitudinal e transversal Identificação/ doseamento da SA/ Uniformidade de teor Dose unitária (SA bem distribuída no sup.): tolerância +/- 5-10%; obedecer ao ensaio de uniformidade de massa (FP) Ensaio de dissolução e desagregação (escolher: T; membranas; meio: água + tampão; movimento (pás; cesto) organismo) Verificação de selagem: teste de estanquicidade Estudos de estabilidade durante a armazenagem a T CQ dos excipientes ou Base (da responsabilidade do Fabricante): CQ geral: Índice de refracção Densidade a 20ºC Viscosidade a 40ºC: tixotropia no intervalo de fusão: maior facilidade de gelificação em repouso e menor sedimentação SA/ boa distribuição SA *Ensaios de tolerância in vivo (fase de pre-formulação) *Ponto de fusão (teste de intervalo de macrofusão: tempo necessário para a fusão completa de um supositório em banho de água a 37ºC/ teste de intervalo de

9 microfusão: em tubos capilares; para bases gordas); tempo de liquefacção ( inicio da fusão; com métodos compressivos ou não); ponto e tempo de solidificação (temperatura e tempo necessários para a solidificação da base aquando o arrefecimento no molde - termómetro rotativo; balão de Shukoff) rapidez de acção do sup. *Ensaios de consistência (ponto de quebra: peso a que o supositório colapsa) Aparelho de Erweka; Albuquerque (* Ensaios comuns ao produto acabado) Excip. gordos: Índices de: refracção; água; hidroxilos; saponificação; iodo; acidez; peróxidos; gorduras sólidas Coeficiente de retracção Índice de água = M H 2 O (g) incorporada em 100g gordura (pode ser por adjuvantes) Índice de hidroxilo = M KOH (mg) necessários para neutralizar ácido acético usado para acetilar 1g gordura; indica % mono/ diésteres e indirecta/ a capacidade para incorporar água ( ) Índice de Saponificação = M KOH (mg) necessários para neutralizar ácidos livres e saponificar os ésteres contidos em 1g gordura; indica o tipo e qd de glicéridos da base/ anti-oxidantes naturais ( ) Ìndice de Iodo = M I 2 (g) que reage com 100g gordura; (< 7 para diminuir a decomposição pela humidade, ácidos, O2 - ranço) Ìndice de peróxidos = M peróxido (mcg) em 1 g produto (< 40 para haver menor grau de oxidação) Ìndice de acidez = M KOH (mg) necessários para neutralizar ácidos livres contidos em 1g substância (< 0,2 para diminuir a reactividade e irritação da mucosa) Índice de gorduras sólidas determinado por dilatometria; indica a dureza dos supositórios à Ta (cerca de 30%) Excip. hidrodispersíveis: tempo de dissolução a 37ºC, 1h ph das dispersões

10 índice de acidez PM médio dos PEG Tecnologia Farmacêutica II

11 EXERCÍCIOS Tecnologia Farmacêutica II 1- Num laboratório farmacêutico formularam-se supositórios de ibuprofeno doseados a 400 mg. Durante os ensaios de desenvolvimento e pré-formulação obtiveram-se os seguintes dados: Peso da massa estearínica necessária para encher 100 moldes: 280 g Peso de 100 supositórios realizados com uma mistura de 25:75 (p/p) de ibuprofeno: massa estearínica 300 g Sendo a fórmula composta apenas por massa estearínica e ibuprofeno, calcule a quantidade de ibuprofeno e massa estearínica que terá que pesar para produzir um lote de supositórios. G1 2- Com o objectivo de preparar um lote industrial de óvulos doseados a 600 mg de ácido bórico, prepararam-se 100 óvulos com uma mistura de PEGs cujo peso médio foi 14,5g, e prepararam-se também 100 óvulos de uma mistura 75 / 25 (p/p) de excipiente / fármaco cujo peso médio foi 15,0g. Sendo a fórmula composta apenas pela mistura de PEGs e ácido bórico, calcule a quantidade de ácido bórico e da mistura de PEGs que terá que pesar para produzir um lote de um milhão de óvulos. G1 3- Propôr a formulação de óvulos de um fármaco anticoncepcional (estradiol) ou antifúngico (fluconazol) vaginal à escolha. G2 4- Propôr a formulação de supositórios de bisacodil. G3 5- Propôr a formulação de supositórios de cloridrato de lidocaína. G4