TERNÁRIO EHL DE UM ÓLEO

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1 AULA PRÁTICA I DIAGRAMA TERNÁRIO DETERMINAÇÃO LABORATORIAL DO EHL DE UM ÓLEO Grupos: vários

2 SUMÁRIO 2 Definição de emulsão; Classificação dos emulgentes e Escala EHL; Teoria das emulsões; Instabilidade das emulsões; Estabilidade das emulsões; Cálculos de EHL; Diagrama ternário de fases; Tecnologia Farmacêutica II - FFUL 2015/2016

3 EMULSÃO 3 Sistema heterogéneo constituído, pelo menos, por um líquido imiscível intimamente disperso num outro líquido sob a forma de gotículas, cujo diâmetro, em geral, excede 0,1µm. Tais sistemas apresentam: Fase interna/ dispersa/ descontínua Fase externa/ dispersante/ contínua Agente emulsivo Fig. 1: Microemulsão A/O W = ɣ x ΔA Factor Mecânico Fig. 2: Microemulsão O/A Tecnologia Farmacêutica II - FFUL 2015/2016

4 CLASSIFICAÇÃO DOS EMULGENTES 4 Função Primários: Tensioativos Secundários: viscosantes Natureza Naturais Origem vegetal Origem animal Origem mineral Sintéticos Iónicos Não iónicos Anfotéricos Tecnologia Farmacêutica II - FFUL 2015/2016

5 E.H.L ESCALA DE GRIFFIN

6 TEORIA DAS EMULSÕES 6 Teoria da tensão superficial: Todos os líquidos tendem a assumir a forma que produza a menor área superficial. Quando juntamos dois líquidos imiscíveis, existe uma força que faz com que cada um deles resista à fragmentação em partículas menores chamada tensão interfacial. Os emulgentes primários são substâncias que reduzem a tensão interfacial entre os líquidos imiscíveis e permite a sua mistura dando estabilidade à formulação. Fig. 3: Tensão superficial

7 TEORIA DAS EMULSÕES 7 Teoria do filme interfacial: O Emulgente encontra-se na interface entre o óleo e água, ao redor das gotas da fase interna, como uma fina camada de um filme adsorvido na superfície das mesmas. O filme evita o contacto e a coalescência da fase interna, e quanto mais resistente e flexível ele for, maior a estabilidade da emulsão. Fig. 4: Filme interfacial

8 TEORIA DAS EMULSÕES 8 Teoria da cunha orientada: Os emulgentes possuem uma porção hidrofílica e outra hidrofóbica, orientando-se dentro de cada fase ficando com um arranjo em cunha, circundando uma das fases. Emulgente hidrofílico Emulgente hidrofóbico O/A A/O Regra de Bancroft : Há maior solubilidade do emulsificante na fase contínua Tecnologia Farmacêutica II - FFUL 2015/2016

9 Regra de Bancroft (1915) TEORIAS DAS EMULSÕES O tipo de emulsão depende mais do tensioativo usado do que das proporções relativas das fases oleosa e aquosa ou da metodologia de preparação da emulsão. A fase continua de uma emulsão será aquela fase na qual o tensioativo é mais solúvel. O/A : tensioativo mais solúvel em água A/O : tensioativo mais solúvel em óleo Ex. Oleato de sódio (solúvel em água e pouco solúvel em óleos): emulsões O/A Oleato de cálcio (solúvel em óleos e pouco solúvel em água): emulsões A/O

10 TEORIAS DAS EMULSÕES Teoria de Davies (1957) O cálculo do EHL é baseado na estrutura química do tensioativo. Vantagem: Distingue os grupos hidrófilos fortes dos grupos hidrófilos fracos. m número de grupos hidrófilos H h EHL dos grupos hidrófilos n número de grupos hidrófobos H i EHL dos grupos hidrófobos

11 TEORIAS DAS EMULSÕES Teoria de Harkins (1945) Mecanismo clássico de polimerização em emulsão. 1ª etapa nucleação 2ª etapa crescimento das cadeias do polímero 3ª etapa consumo total das gotículas de monómero A polimerização ocorre em micelas, que capturam radicais gerados na fase aquosa. As gotículas de monómeros difundem-se para o interior das micelas, inchando-as e mantendo a continuidade da polimerização. A cadeia polimérica termina com a entrada de um segundo radical na partícula do polímero. O emulsificante é fundamental para a ocorrência da polimerização uma vez que estabiliza as gotículas de monómeros e o polímero que está a ser formado.

12 TEORIAS DAS EMULSÕES Sistema de Winsor (1954) Define os vários equilíbrios existentes entre a microemulsão e as fases aquosa e oleosa: 1. Winsor I Equilíbrio entre a fase emulsionada e a oleosa em excesso; fase oleosa acima da emulsão=> predominância de (Micro)emulsões O/A 2. Winsor II - Equilíbrio entre a fase emulsionada e a aquosa em excesso; emulsão na parte superior => predominância de (Micro)emulsões A/O 3. Winsor III 3 fases em equilíbrio: óleo é a fase superior, emulsão a fase intermediária e a água, a fase inferior => (micro)emulsões O/A e A/O 4. Winsor IV Sistema visualmente monofásico, em que apenas existe a fase microemulsão.

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14 Emulsões Instáveis, com separação de fases Gotículas de tamanho relativamente grande (1-10 μm) Sistemas relativamente estáticos Área interfacial moderamente elevada Pouco tensioativo é necessário para estabilização Pequena curvatura da interface água-óleo Microemulsões Termodinamicamente estáveis Agregados pequenos (poucas dezenas de nanómetros) Sistemas altamente dinâmicos Área interfacial bastante elevada Grande quantidade de tensioativo é necessária O filme interfacial pode estar altamente curvado

15 INSTABILIDADE DAS EMULSÕES Biológica Química Física Contaminação Microbiana Oxidação/ Hidrólise Floculação e formação de Creme Envelhecimento de Ostwald Inversão das Fases Coalescência e Separação de Fases

16 CREMAGEM 16 Sob a influência da gravidade as partículas suspensas ou gotículas tendem a sobrenadar ou sedimentar dependendo das diferenças das densidades específicas entre as fases dispersa e dispersante. Se não houver agregação reconstituiçã o Agitação ou mistura FLOCULAÇÃO Definida como a agregação reversível das gotículas da fase interna (dispersa) na forma de agregados tridimensionais. Reunião de vários glóbulos da fase dispersa em agregados ou flóculos. De grandes dimensões sendo: Sedimentados; Ou subida à superfície da emulsão mais rapidamente que partículas dispersas; Fig. 6: Fenómenos de instabilidade Pode ocorrer antes, durante ou após a cremagem

17 COALESCÊNCIA 17 Fig. 7: Definida como agregação irreversível; Coalescência Processo de crescimento das partículas durante o qual estas se juntam para formarem partículas maiores, por contacto directo. O factor que evita a coalescência de fases em emulsões floculadas e, não floculadas é a força mecânica da barreira interfacial. Coalescência Floculação INVERSÃO DE FASES ( T E V) filme interfacial e partículas individuais permanecem intactas Transformação de uma emulsão O/A em A/O ou A/O em O/A; Fenómeno de inversão pode ser provocado alterando a relação do volume de fases e, a temperatura; Fig. 8: Inversão de fases Tecnologia Farmacêutica II - FFUL 2015/2016

18 CRACKING 18 Processo irreversível; Separação de fases, emulsão primária não se torna branca, adquire em aspecto oleoso translúcido; Formação de 2 camadas distintas ENVELHECIMENTO DE OSTWALD Fig. 9: Separação de fases Processo irreversível; Partículas maiores crescem de tamanho devido à dissolução das partículas menores; Tecnologia Farmacêutica II - FFUL 2015/2016 Fig. 10: Envelhecimento de Ostwald

19 AUMENTO DA ESTABILIDADE DAS EMULSÕES Física 1) Baixa Tensão Interfacial (quantidade e % de tensioativos) 2) Filme mecanicamente estável 3) Barreira Electroestática ou estérea 4) Baixa fração volumétrica de fase dispersa 5) Alta Viscosidade da Fase Contínua 6) Gotículas pequenas e uniformes (principalmente através de agitação durante a preparação) Formulação Formulação/Preparação Formulação Formulação Formulação Preparação/Armazenamento (temperatura) Contaminação Microbiana Conservantes Oxidação Anti-oxidantes

20 DIMINUIÇÃO DA TENSÃO INTERFACIAL 20 FILME MECANICAMENTE ESTÁVEL Tensioactivo / Mistura de tensioactivos -Menor energia para formação da emulsão; -Impedimento do fenómeno de coalescência. - Diminuição da tensão superficial - Aumento da elasticidade do sistema Fig. 13: Efeito de Gibbs-Marangoni Tecnologia Farmacêutica II - FFUL 2015/2016

21 BARREIRA ELECTROSTÁTICA OU ESTÉREA 21 Tensioactivos iónicos Tensioactivos não iónicos Fig. 14: Teoria DLVO Fig. 15: Estabilização estérea Estabilização por partículas sólidas?? Tecnologia Farmacêutica II - FFUL 2015/2016

22 BAIXA FRACÇÃO VOLUMÉTRICA DA FASE DISPERSA 22 Máximo teórico de fase dispersa: 74% - O aumento da percentagem de fase dispersante em relação à percentagem de fase dispersa é uma óptima forma de aumentar a estabilidade da emulsão e evitar o fenómeno de inversão de fases. Fig. 16: Inversão de fases ALTA VISCOSIDADE DA FASE CONTÍNUA - A utilização de agentes viscosantes permite reduzir a mobilidade da fase dispersa, impedindo a ocorrência do fenómeno de coalescência. Fig. 17: Separação de fases - Uma diminuição da temperatura de armazenamento pode também ser uma solução para aumentar a viscosidade da emulsão (não utilizar como método isolado)

23 GOTÍCULAS PEQUENAS E UNIFORMES 23 - O tamanho das gotículas é determinado pelo processo de produção (energia aplicada no process - Gotículas pequenas e de tamanho uniforme facilitam a estabilização da emulsão. AGENTE EMULSIVO Mais instável Mais estável Fig. 18: Emulsão ao MO Fig. 19: Emulsão ao MO

24 DETERMINAÇÃO LABORATORIAL DO E.H.L. DE UM ÓLEO

25 15 14,17 Previsão de separação de fases Previsão de coalescência O/A Gotículas translúcidas num fundo azul O/A Gotículas translúcidas num fundo azul Os valores de EHL são aditivos. Exemplo (tubo 5): 15x0,2 + 6,7x0,8 + 4,7x0 12,51 Previsão de estabilidade O/A Gotículas translúcidas num fundo azul 10,85 Previsão de estabilidade O/A Gotículas translúcidas num fundo azul 8,36 6,7 Previsão de estabilidade Previsão de separação de fases O/A Gotículas tranlúcidas num fundo azul A/O Gotículas azuis num fundo translúcido Nota: as gotículas observam-se antes da separação de fases 4,7 Previsão de separação de fases A/O Gotículas azuis num fundo translúcido

26 Tubo %Tween 80 % Span 40 % Span 60 Vol. De Tween 80 a 20% p/v (ml) Vol. H2O (ml) Massa de Span 40 (mg) Massa de Span 60 (mg) Massa de óleo (g) ,5 0, , ,5 1, , ,5 2, , , massa de óleo total = 5g Massa de emulgente = 1g massa de H2O = 5ml 20% Tween 80: 20g ml 0,7g x x = 3,5ml 5-3,5 = 1,5ml H2O 30% Span 40: 0,3 x 1g = 0,3g = 300mg A massa de óleo considera a fase oleosa (massa de emulgente) 5g - 0,3g = 4,7g de óleo

27 DIAGRAMA TERNÁRIO DE FASES OU AUTOEMULSIONÁVEL Diagrama que permite representar o equilíbrio existente entre as fases de uma determinada emulsão constituída por 3 ou mais componentes. Diagrama pseudoternário permite a formação de emulsões simples sem aplicação de energia devido à elevada concentração de emulgentes e co-emulgentes e à proporção determinada dos vários constituintes.

28 Parafina A C Atenção!! B Cada eixo tem início no 100% Tween Span

29 BIBLIOGRAFIA PRISTA, L. Nogueira, ALVES, A. Correia, MORGADO, Rui. Tecnologia Farmacêutica Volume I. 8ª ed. Fundação Calouste Gulbenkian, 2011 LACHMAN, Leon, LIEBERMAN, Herbert A., KANIG, Joseph L., Teoria e Prática na Indústria Farmacêutica. Fundação Calouste Gulbenkian, 2001 Silva J., Damasceno B. Borba V. et all. Uso de diagramas de fase pseudoternários como ferramenta de obtenção de nanoemulsões transdérmicas. Rev. Bras. Farm., 90(3): , 2009.