Revisão: Glomerulosclerose segmentar e focal colapsante Collapsing focal segmental glomerulosclerosis

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1 176 J Bras Nefrol 2002;24(4): Revisão: Glomerulosclerose segmentar e focal colapsante Collapsing focal segmental glomerulosclerosis Patrícia Ferreira Abreu, Gianna Mastroianni Kirsztajn, Marcello Fabiano de Franco e Aparecido Bernardo Pereira Disciplina de Nefrologia, Escola Paulista de Medicina (Unifesp). São Paulo, SP, SP, Brasil Glomerulosclerose segmentar e focal. GESF colapsante. Insuficiência renal. Focal segmental glomerulosclerosis, colapsing FSGS, renal failure. Resumo A Glomerulosclerose segmentar e focal (GESF) parece ser a via final comum da resposta histopatológica a vários estímulos. Pode ser primária e secundária e, quando considerada apenas a GESF primária, pode-se falar nas formas clássica, colapsante e familiar. Considerações gerais: A forma colapsante foi inicialmente observada no final dos anos 70 associada ao HIV, mas, em 1986, começaram os relatos de GESF colapsante sem evidências de infecção pelo HIV ou de utilização de heroína. A GESF colapsante idiopática tem epidemiologia, quadro clínico, achados histológicos e prognóstico diferentes da GESF clássica. A freqüência da GESF colapsante vem aumentando e apresenta-se geralmente por volta dos 40 anos, com predomínio no sexo masculino e na raça negra. Etiologia e fisiopatogenia permanecem obscuras. Quadro clínico e laboratorial: síndrome nefrótica é observada em 90% dos casos, creatinina sérica >2 mg/dl em 45% e hipertensão arterial sistêmica em 65%. Tratamento e prognóstico: Em geral, não responde a imunossupressão e apresenta rápida progressão para insuficiência renal terminal. Transplante renal: Tem sido descrita GESF colapsante recorrente e de novo. Abstract Focal segmental glomerulosclerosis (FSGS) seems to be the common final pathway of the histopathological response to different injuries. FSGS may be primary or secondary. Considering only the primary variety, there are classic, collapsing and familiar forms. General considerations: the collapsing form was initially observed in the late seventies associated to HIV. But, in 1986, there were first reports of collapsing FSGS without evidence of HIV infection or heroin addiction. Idiopathic collapsing FSGS has different epidemiological, clinical, histopathological, and prognostic features as compared to classic FSGS. The frequency of collapsing FSGS is increasing. The onset is usually in the 4th decade of life, with predominance among black males; its etiology and pathogenesis are still obscure. Laboratory and clinical picture: nephrotic syndrome is observed in 90% of the cases, serum creatinine >2 mg/dl in 45% and systemic hypertension in 65%. Treatment and prognosis: collapsing FSGS usually does not respond to immunosuppression and progresses rapidly to end-stage renal failure. Renal transplantation: recurrent and de novo collapsing FSGS have been described. 03-RV1406Glomerulo.p /01/03, 01:47

2 GESF Colapsante - Abreu PF et al. J Bras Nefrol 2002;24(4): Introdução O termo glomerulosclerose segmentar e focal (GESF) é utilizado para descrever uma lesão histopatológica de esclerose glomerular à microscopia óptica. O termo focal refere-se ao envolvimento de alguns glomérulos e o termo segmentar refere-se ao envolvimento de partes do tufo capilar glomerular. 1 Esta entidade foi primeiramente descrita em 1957 por Arnold Rich, utilizando as necrópsias de 20 crianças que haviam falecido por síndrome nefrótica e insuficiência renal. 2 Recentemente, vários autores vêm demonstrando um aumento crescente na incidência de GESF, sendo que em muitos serviços, inclusive neste, ela se tornou a principal causa de síndrome nefrótica em adultoa. 3-6 A doença acomete preferencialmente indivíduos jovens, do sexo masculino, em uma relação de 2:1. Do ponto de vista clínico-laboratorial, 50% dos pacientes apresentam proteinúria nefrótica, hematúria e hipertensão arterial e em cerca de 20% a 40% dos casos observa-se elevação dos níveis de creatinina. Remissão espontânea é rara, entretanto, após um curso prolongado de imunossupressão 50% dos pacientes apresentam resposta completa ao tratamento. 7,8 Entre os pacientes não responsivos 60% evoluem para insuficiência renal crônica (IRC) no período de 10 e 15 anos. 9,10 Após o transplante renal, 35% a 50% dos pacientes apresentam recorrência, culminando com a perda do enxerto em 50% dos casos. 11 Segundo critérios clássicos, a GESF pode ser classificada em primária, se nenhuma causa aparente é detectada, ou secundária, quando se evidencia a associação com outras patologias. Além disso, pelo quadro histopatológico, laboratorial e clínico, três formas de GESF primária também podem ser consideradas: a clássica, a familiar e a colapsante. 12 Faz-se a seguir uma revisão sobre GESF colapsante apresentando aspectos referentes a epidemiologia, fisiopatogenia, apresentação clínica e prognóstico. Considerações gerais No final dos anos 70, um novo tipo de injúria renal foi descrito: a nefropatia associada ao vírus da imunodeficiência humana (HIV), caracterizada por GESF com lesões glomerulares colapsantes, proteinúria maciça e rápida evolução para insuficiência renal. 13 Em 1986, Weiss et al relataram seis pacientes com quadro clínico e histopatológico semelhante, entretanto, os autores não mencionaram a pesquisa dos anticorpos anti- HIV em cinco deles. 14 Posteriormente, dois outros grupos identificaram 16 e 43 casos, respectivamente, que exibiam achados patológicos similares aos descritos por Weiss mas não apresentavam evidências de infecção pelo HIV ou utilização de heroína. 15,16 Desde então, vários estudos confirmaram a existência da glomerulopatia colapsante idiopática com epidemiologia, quadro clínico, quadro histológico e prognóstico diferentes da GESF clássica. Embora a existência da forma colapsante idiopática já esteja bem reconhecida, os fatores que contribuem para a ocorrência desta injúria e o porquê de sua emersão em paralelo à epidemia do HIV permanecem obscuros. Histologicamente, a lesão é caracterizada por colapso capilar global ou focal e enrugamento da membrana basal glomerular nos segmentos colapsados, sem aderência à cápsula de Bowman (Figura 1). Na maioria das vezes a lesão colapsante afeta mais de 50% dos glomérulos sem muita expansão da matriz. A) B) Figura - Glomerulosclerose segmentar e focal colapsante. 03-RV1406Glomerulo.p65 177

3 178 J Bras Nefrol 2002;24(4): GESF Colapsante - Abreu PF et al. Notou-se a presença de podócitos gigantes com núcleos mitóticos e nucléolos aumentados, lembrando o aspecto de crescentes envolvendo o tufo glomerular. Observam-se áreas de fibrose e infiltrado mononuclear intersticiais, de atrofia tubular e em alguns casos, presença de túbulos dilatados preenchidos por material protéico. A maioria dos pacientes apresenta algum grau de lesão esclerótica em artérias e arteríolas. Na imunofluorescência, os segmentos glomerulares acometidos apresentam depósitos granulares de IgM, de C3 e de C1q. A microscopia eletrônica revela graus variados de esfacelamento dos processos podais e transformação microvilosa do citoplasma epitelial. 13,15 Aspectos epidemiológicos A prevalência e a distribuição geográfica da GESF colapsante ainda precisam ser determinadas. Entretanto, nas duas últimas décadas, em vários países vêm-se documentando um aumento na freqüência desta patologia. O primeiro caso de GESF idiopática colapsante foi identificado em 1979 por Valeri. 16 Desde então, o autor vem documentando um aumento na incidência desta patologia entre os casos totais de GESF: de 11% entre 1979 a 1985 para 24% de 1990 a Por meio de revisão de biópsias renais, Laurinavicius et al detectaram 15 casos (12 com HIV) entre 1979 e 1989 e 45 casos (somente seis com HIV) entre 1990 e Este mesmo grupo avaliou 43 pacientes com a forma colapsante e observou as seguintes características epidemiológicas: idade média de 32,2 anos (variação de 1,5 a 72 anos), relação masculino/feminino de 1,38 e predomínio significante da raça negra (61%). 13 Detwiler et al descreveram 16 casos com idade média de 41,4 anos (variação de 19 a 81 anos), também com predominância do sexo masculino (11/16), sendo 13 dos 16 da raça negra. 15 Outro estudo analisou 16 casos: a idade média foi similar, entretanto, todos os indivíduos eram da raça branca. 17 Os dados podem ser vistos na Tabela 1. Etiologia e fisiopatogenia A etiologia da GESF colapsante permanece obscura. A semelhança com a nefropatia do HIV sugere uma possível origem infecciosa, talvez viral, embora menos de 10% dos pacientes manifestem algum sinal ou sintoma de doença infecciosa. Alguns estudos experimentais demonstram que genes virais (como o HTLV-1) podem ser capazes de produzir uma lesão semelhante à forma colapsante, existindo a possibilidade de algum vírus ainda não-identificado ser o agente causal desta patologia. 18,19,20 Recentemente, foi identificado o DNA do parvovírus B19 no tecido renal de indivíduos com GESF colapsante e foi observada a presença da lesão em um receptor de transplante renal com infecção ativa por esse vírus. 21,22 Entretanto, Tanawattanacharoen et al analisaram as biópsias de 40 pacientes com diferentes tipos de glomerulopatias, incluindo GESF colapsante e não-colapsante e observaram que a presença do DNA do parvovírus B19 foi freqüente em todos os tipos de doença renal e não específica para a forma colapsante. 23 Etiologias não-infecciosas, como as hemodinâmicas ou as imunológicas, também poderiam fazer parte desta injúria renal e, como um componente da barreira de filtração, o podócito seria o alvo desta lesão. Vários autores que analisaram o padrão de expressão dos marcadores de diferenciação e proliferação podocitários observaram o desaparecimento de todos eles nos glomérulos afetados na forma colapsante. Como se sabe, durante a glomerulogênese as células precursoras de podócitos sofrem intensa proli- Tabela 2 Características clínicas dos pacientes portadores de GESF colapsante Autores HAS SN Prot 24h Creat mg/dl Laurinavicius et al 13 29% 89% 12 g 2,9 Detwiler et al 15 56% 81% 13 g 3,5 Valeri et al 16 65% 91% NR 4,2 Grcevska et al 17 75% NR 5,5 g 1,1 HAS: hipertensão arterial sistêmica; SN: síndrome nefrótica; Prot 24hs: proteinúria de 24 horas; Creat: creatinina sérica; NR: não referido. Tabela 1 Dados demográficos dos pacientes portadores de GESF colapsante Autores Sexo masculino Idade em anos Raça negra (variação) Laurinavicius et al 13 58% 32 (1,5-72) 61% Detwiler et al 15 69% 41 (19-81) 81% Grcevska et al 17 75% 34 (14-65) 0% 03-RV1406Glomerulo.p65 178

4 GESF Colapsante - Abreu PF et al. J Bras Nefrol 2002;24(4): feração; entretanto, quando adultas, esta células se tornam quiescentes. Esta maturação está associada com a perda da expressão dos marcadores de atividade proliferativa. Nesta fase os podócitos normais expressam p27 e p57 (proteínas inibidoras de ciclinas quinasedependentes) e ciclina D1, indicando que estão no estado que precede o primeiro ponto de restrição do ciclo celular Na forma colapsante, observa-se o contrário: a presença do marcador de proliferação celular Ki-67 (normalmente ausente em podócito maduro normal) e a perda dos inibidores de ciclinas. Tem-se sugerido que as alterações fenotípicas possam capacitar as células a ignorarem pontos de restrição do ciclo celular e permitir expansão do material nuclear e hipertrofia celular, com formação de pseudocrescentes e compressão do tufo capilar Outro dado que vem sendo demonstrado é a presença de células intratubulares que expressam marcadores fenotípicos de macrófagos. A origem destas células ainda não está clara, mas acredita-se que elas possam ser podócitos transformados que perderam seus marcadores usuais por influência de algum fator liberado localmente. 30 Recentemente, altos níveis do fator de permeabilidade capilar foram identificados em pacientes portadores de GESF colapsante e especula-se que este fator possa ser um dos responsáveis pelas alterações evidenciadas na GESF colapsante. 31 Quadro clínico e laboratorial Síndrome nefrótica está presente em 90% dos casos, geralmente com proteinúria de 24 horas em torno de 10 g. Disfunção renal com creatinina sérica acima de 2 mg/dl é observada em 45% dos pacientes e hipertensão arterial sistêmica em 65% (Tabela 2). O tempo médio do início dos sintomas até o diagnóstico é de apenas oito meses, sugerindo uma progressão mais rápida da doença. Devido à intensa proteinúria, os marcadores de síndrome nefrótica como hipercolesterolemia, hipoalbuminemia e edema estão usualmente mais severos. Não se observa consumo dos componentes do complemento e a presença de anemia se correlaciona apenas com o grau de insuficiência renal. A partir desses dados clínicos observa-se que a forma colapsante representa não só uma expressão morfológica mais grave de injúria glomerular, mas também uma forma mais grave de doença. 13,15-17 Tratamento e Prognóstico Dos 43 pacientes do estudo de Valeri et al, 26 (60%) foram tratados inicialmente com prednisona na dose de 1 mg/kg/dia por no mínimo dois meses (somente cinco indivíduos receberam por mais de seis meses). Todos os 26 pacientes foram córtico-resistentes. Destes pacientes, seis receberam ciclofosfamida com uma remissão parcial e três receberam ciclosporina, que induziu uma remissão completa e uma parcial. Assim, dos 26 pacientes tratados, apenas três (14%) apresentaram algum tipo de remissão. Vale a pena ressaltar que, nos achados de biópsia renal, a lesão colapsante foi encontrada em mais de 50% dos glomérulos. Isto se torna relevante, pois tem sido demonstrado que nos casos em que os indivíduos apresentam menos de 20% dos glomérulos afetados, a lesão se comporta como GESF clássica, isto é, os indivíduos são mais responsivos a tratamento. Dos 43 pacientes citados acima, 22 evoluíram para insuficiência renal terminal no período médio de 32 meses. Na análise comparativa daqueles que evoluíram para perda de função renal versus os que não evoluíram, apenas creatinina sérica inicial elevada e persistência da proteinúria influenciaram negativamente no prognóstico. Entretanto, quando se utilizou o modelo de regressão linear do inverso da creatinina, calculado do tempo da biópsia até ao aparecimento da insuficiência renal, a taxa de progressão não foi influenciada pela síndrome nefrótica, mas se correlacionou com a severidade das lesões tubulares. 16,32 No estudo de Grcevska & Polenakovik, 15 dos 16 pacientes foram submetidos a tratamento (sete com corticóide e oito com combinação de ciclofosfamida e corticóide). Em cinco anos, 15 estavam em hemodiálise regular e um paciente havia falecido de acidente vascular cerebral. 17 Transplante Renal GESF colapsante tem sido descrita em enxertos renais, tanto de forma recorrente como de novo. O tempo de diagnóstico após o transplante renal varia de um a 132 meses com mediana de 25 meses. A proteinúria é quase sempre nefrótica e de 24 casos citados 20 evoluíram para IRC terminal (83%) Stokes et al identificaram sete pacientes, um com recorrência e seis com a doença de novo. Nenhum caso foi diagnosticado antes de Vale ressaltar que a biópsia renal apresentava achados adicionais aos da lesão colapsante, como por exemplo rejeição aguda celular e sinais de toxicidade pela ciclosporina, que provavelmente contribuíram para a disfunção renal RV1406Glomerulo.p65 179

5 180 J Bras Nefrol 2002;24(4): GESF Colapsante - Abreu PF et al. Conclusão Assim, a GESF colapsante idiopática, cuja freqüência vem crescendo nos últimos anos por apresentar alterações histopatológicas mais graves, um quadro clínico mais destacado e uma resposta insatisfatória à terapia com imunossupressão deve ser considerada uma nova variante da glomerulosclerose segmentar e focal. Referências 1. Glassock RJ, Cohen AH, Adler SG. Primary glomerular disease. In: Brenner and Rector s. The Kidney. 5 th ed. Philadelphia: Saunders; p Rich AR. A hitherto unrecognized vulnerability of the juxtamedular glomeruli in lipoid nephrosis. Bull Johns Hopkins Hosp 1957;100: D Agati V. The many masks of segmental glomerulosclerosis. Kidney Int 1994;46: Haas M, Spargo BH, Coventry S. Increasing incidence of focal segmental glomerulosclerosis among adult nephropathies: a 20 years renal biopsy study. Am J Kidney Dis 1995;26: Korbet SM, Genchi RM, Borok RZ. The racial prevalence of glomerular lesions in nephrotic adults. Am J Kidney Dis 1996;27: Abreu PF. Estudo clínico de glomerulosclerose segmentar e focal primária [Tese de doutorado]. São Paulo: UNIFESF; Ponticelli C, Banfi G. Focal and segmental glomerulosclerosis. In: Ponticelli C, Glassock RJ. Treatment of primary glomerulonephritis. London: Oxford University Press; p Cattran DC, Appel GB, Herbert LA. A randomized trial of cyclosporine in patients with steroid resistant focal segmental glomerulosclerosis. Kidney Int 1999;56: Banfi G, Moriggi M, Sabadini E. The impact of prolonged immunosupression on the outcome of idiophatic focal segmental glomerulosclerosis with nephrotic syndrome in adults: a collabotative retrospective study. Clin Nephrol 1991;36: Korbet SM, Schwartz MM, Lewis EJ. Primary focal segmental glomerulosclerosis: clinical, course and response to therapy. Am J Kidney Dis 1994;23: Zimmerman CE. Renal tranplantation for focal segmental glomerulosclerosis. Tranplantation 1980;29: Schnaper HW. Focal segmental glomerulosclerosis. In: Neilson EG, Couser WG, editors. Immunologic renal diseases. 1 st ed. Philadelphia: Lippincott/ Raven; p Laurinavicius A, Hurwitz S, Rennke HG. Collapsing glomerulopathy in HIV and non-hiv patients. A clinicopathological and follow-up study. Kidney Int 1999;56: Weiss MA, Da-Quiola GE, Margolin EG. Nephrotic syndrome progressive irreversible renal failure and glomerular colapse. A new clinicopathologic entity? Am J Kidney Dis 1986;7: Detwiler RK, Falk RJ, Hogan SL. Collapsing glomerulopathy. A clinically and pathologically distinct variant of focal segmental glomerulosclerosis. Kidney Int 1994;45: Valeri A, Barisoni L, Appel GB. Idiopathic collapsing focal segmental glomerulosclerosis. A clinicopathologic study. Kidney Int 1996;50: Grcevska L, Polenakovik M. Collapsing Glomerulopathy. Clinical Characteristics and Follow-up. Am J Kidney Dis 1999;33: Mackay K, Striker LJ, Pinkert CA. Glomerulosclerosis and renal cysts in mice transgenic for the early region of SV40. Kidney Int 1987;32: Dickie P, Felser J, Eckhaus M, Bryant J, Silver J, Marinos N et al. HIV associated nephropathy in transgenic mice expressing HIV-1 genes. Virology 1991;185: Kopp JB, Klotman ME, Adler SH, Bruggemann LA, Dickie P, Marinos N et al. Progressive glomerulosclerosis end enhanced renal accumulation of basement membrane components in mice transgenic for human immunodeficiency virus type l genes. Proc Nat Acad Sci USA 1992;89: Moudgil A, Shidban H, Nast CC, Bagga A, Aswad S, Graham SL et al. Parvovirus B19 infection-related complications in renal transplant recipients. Treatment with intravenous immunoglobulin. Transplantation 1997;64: Moudgil A, Nast CC, Wei L. Detection of parvovirus B19 DNA in renal biopsies of patients with idiopathic collapsing glomerulopathy (abstract). J Am Soc Nephrol 1997;8: Tanawattanacharoen S, Falk RJ, Jennette JC. Parvovirus B19 DNA in kidney tissue of patients with focal segmental glomerulosclerosis. Am J Kidney Dis 2000;35: RV1406Glomerulo.p65 180

6 GESF Colapsante - Abreu PF et al. J Bras Nefrol 2002;24(4): Kerjaschki D. Dysfunctions of cell biological mechanisms of visceral epithelial cell (podocytes) in glomerular diseases. Kidney Int 1994;45: Nagata M, Nakayama K, Terada Y. Cell cycle regulation and differentiation in the human podocyte lineage. Am J Pathol 1998;153: Combs HL, Shankland SJ, Setzer SV. Expression of the cyclin kinase inhibitor, p27, in the developing and mature human kidney. Kidney Int 1998;53: Nagata M, Hattori M, Hamano Y. Origin and phenotypic features of hyperplastic epithelial cells in collapsing glomerulopathy. Am J Kidney Dis 1998;32: Barisoni L, Kriz W, Mundel P. The dysregulated podocyte Phenotype. A novel concept in the pathogenesis of collapsing idiopathic focal segmental glomerulosclerosis and HIV-associated nephropathy. J Am Soc Nephrol 1999;10: Barisoni L, Mokrzycki M, Sablay L. Podocyte cell cycle regulation and proliferation in collapsing glomerulopathies. Kidney Int 2000;58: Bariety J, Nochy D, Mandet C. Podocytes undergo phenotypic changes and express macrophagic associated markers in idiopathic collapsing glomerulopathy. Kidney Int 1998;53: McCarthy ET, Ge X, Sharma R, Sharma M, Jennette JC, Falk RJ et al. Increased albumin permeability caused by sera from patients with collapsing glomerulopathy and glomerular tip lesion. J Am Soc Nephrol 1995;6: Schwartz MM, Korbet SM, Rydell J. Primary focal segmental glomerular sclerosis in adults. Prognostic value of histologic variants. Am J Kidney Dis 1995;25: Clarkson MR, O Meara YM, Murphy B. Collapsing glomerulopathy: recurrence in a renal allograft. Nephrol Dial Transplant 1998;13: Meehan SM, Pascual M, Williams WW, Tolkoff-Rubin N, Delmonico FL, Cosimi AB et al. De novo collapsing glomerulopathy in renal allografts. Transplantation 1998;65: Toth CM, Pascual M, Williams WW, Delmonico FL, Cosimi AB, Colvin RB et al. Recurrent collapsing glomerulopathy. Transplantation 1998;65: Stokes MB, Davis CL, Alpers CE. Collapsing glomerulopathy in renal allografts. A morphological pattern with diverse clinicopathologic associations. Am J Kidney Dis 1999;33: Aceito em 25/4/2002. Recebido em 18/9/2001. Fonte de financiamento e conflito de interesses inexistentes Endereço para correspondência: Patrícia Ferreira Abreu Disciplina de Nefrologia - Unifesp Rua Botucatu, 740 São Paulo, SP abreupat@hotmail.com 03-RV1406Glomerulo.p65 181