Update na terapêutica do

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1 Update na terapêutica do cancro do estômago Andreia Costa Assistente em Oncologia Médica Serviço de Oncologia, CHSJ

2 Introdução Adenocarcinoma do esófago distal e da JEG ESMO Oesophageal Cancer Guidelines Adenocarcinoma Gástrico ESMO Gastric Cancer Guidelines Ajani et al, Nat Rev Dis Primers Jun 1;3: doi: /nrdp

3 Introdução 5º cancro mais frequente (Mundial) 3ª causa de morte por cancro Cerca de 70% dos novos casos são diagnosticados em estadios avançados A cirurgia é o único tratamento potencialmente curativo na doença locorregional Gastric cancer OS surgery alone Washington et al, Ann Surg Oncol, December 2010, Volume 17, Issue12 Ferlay J et al, 2015 Int J Cancer 136: (5): E A terapêutica multimodal é essencial para o tratamento adequado da maioria dos doentes

4 Update na terapêutica da doença localizada/ locorregional

5 ESMO Gastric Cancer Guidelines Smyth et al, Ann Oncol. 2016;27(suppl_5):v38-v49. doi: /annonc/mdw350

6 Evolução a terapêutica (neo) adjuvante / peri - operatória MAGIC 3 3 ECF+ Cx+ 3ECF Vs Cx ACTS-GC 4 Cx + Adj S1 vs Cx CROSS 7 Neoadj carbo/pacli+rt Só ADC do Esof. e JEG FLOT4/AIO 8 4x FLOT + Cx + 4x FLOT vs 3x ECX + Cx + 3x ECX OE neoadj. CF + Cx vs Cx Só ADC do Esof. e JEG INT Cx+ Adj. 5FU/RT vs Cx 20% ADC JEG CF, cisplatino+ 5-fu; ECF epirubicin + CF; FLOT. 5-fu, leucovorin, oxaliplatino, docetaxel; CapeOX capecitabina, oxaliplatino; Cx - cirurgia Adaptado de Elizabeth Smith ESMO Gastric Cancer Perceptorship 2017 FFCD/FNCLCC 5 CF + Cx+CF Vs CX CLASSIC 6 Cx+ CapeOx Vs Cx 1. Macdonald et al, N Engl J Med OE02 Trial Group, Lancet Cunningham D, et al. N Engl J Med Sakuramoto et al, N Engl J Med Ychou M, et al. J Clin Oncol Van Hagen et al, N Engl J Med Bang et al, Lancet Al-Batran S, et al. ASCO Annual Meeting2017

7 FLOT (AIO) Gastric cancer or adenocarcinoma of the gastroesophageal junction type I-III Medically and technically operable ct2-4/cnany/cm0 or ctany/cn+/cm0 S T R A T I F I C A T I O N R n=716 FLOT x4 - RESECTION FLOT x4 FLOT: docetaxel 50mg/m2, d1; 5-FU 2600 mg/m², d1; leucovorin 200 mg/m², d1; oxaliplatin 85 mg/m², d1, every two weeks ECF/ECX x3 - RESECTION - ECF/ECX x3 Stratification: ECOG (0 or 1 vs. 2), location of primary (GEJ type I vs. type II/III vs. stomach), age (< 60 vs vs. 70 years) and nodal status (cn+ vs. cn-). al Batran et al, ASCO2017 Primary endpoint - OS ECF/ECX: Epirubicin 50 mg/m2, d1; cisplatin 60 mg/m², d1; 5-FU 200 mg/m² (or capecitabine 1250 mg/m² p.o. divided into two doses d1- d21), every three weeks

8 FLOT (AIO) Caracterização dos grupos Age Median >=70 ECF/ECX N= % FLOT N= % Sex male % % ECOGPS % 29% 1% % 31% <1% Location GEJ Siewert type 1 GEJ Siewert type 2/3 Stomach % 32% 44% % 33% 44% al Batran et al, ASCO2017

9 FLOT vs ECF/X outcomes cirúgicos ECF/ECX (n=360) FLOT (n=356) Resection surgery 313/360(87%) 336/356 (94%) R0 resection rate 276/360 (77%) 300/356 (84%) Any surgical complication 188/341 (55%) 188/345 (55%) Median duration hospital stay 16 days 15 days Death 90 days 26 (8%) 16 (5%) QT peri-op. com FLOT aumentou a proporção de doentes submetidos a cirurgia e taxa de cirurgias R0, comparado com ECX ou ECF A morbilidade cirúrgica foi semelhante nos 2 grupos al Batran et al, ASCO2017

10 FLOT vs ECF/X outcomes patológicos ECF/ECX (n=360) FLOT (n=356) ypt stage T1 T2 T3 T4 NA 53 (15%) 44 (12%) 175 (49%) 47(13%) 41(11%) 88(25%) 44(12%) 165(46%) 37(10%) 22(6%) ypn stage N0 N1 N2 N3 NA 146(41%) 44(12%) 54(15%) 73(20%) 43(12%) 174(49%) 55(16%) 47(13%) 57(16%) 23(7%) QT peri-op. com FLOT aumentou a proporção de doentes com yp T1 comparado com ECX ou ECF Al Batran et al, ASCO2017

11 FLOT vs ECF/ X SLP e SG Progression free survival 18 months ECF/ECX vs 30 months FLOT HR 0.75 ( ) p=0.003 Overall survival 37 months ECF/ECX vs 50 months FLOT HR 0.77 ( ) p=0.012 Projected PFS rates ECF/X FLOT 2 year 43% 53% 3 year 37% 46% 5 year 31% 41% Projected OSrates ECF/X FLOT 2 year 59% 68% 3 year 48% 57% 5 year 36% 45% Al Batran et al, ASCO2017

12 FLOT vs ECF /X Toxicidades Grade 3-4 >5% ECF/ECX (N=354) FLOT (N=354) P-value (Chi-Square) Diarrhea 13 (4%) 34 (10%) Vomiting 27 (8%) 7 (2%) <0.001 Nausea 55 (16%) 26 (7%) Fatigue 38 (11%) 25 (7%) Infections 30 (9%) 63 (18%) <0.001 Leukopenia 75 (21%) 94 (27%) Neutropenia 139 (39%) 181 (51%) Sensory 7 (2%) 24 (7%) Thromboembolic 22 (6%) 9 (3%) 0.03 Anemia 20 (6%) 9 (3%) 0.04 Al Batran et al, ASCO2017

13 FLOT vs ECF/ X FLOT aumenta as taxas de cirurgia curativa, aumentando a SLP e SG O efeito da QT peri-operatória observa-se em todos os subgrupos de doentes Não se observa o aumento da morbilidade e mortalidade cirúrgica Na Europa, a QT peri-operatória com FLOT é considerado o gold standard no tratamento do adenocarcinoma gástrico ou da JEG localmente avançado Nos doentes sem condições para serem submetidos a QT com tripleto, podem ser usados dupletos com cisplatino ou oxaliplatino A SG projetada aos 5 anos com FLOT é de 45%, pelo que são necessário mais esforço para aumentar a sobrevivência deste grupo de doentes Al Batran et al, ASCO2017

14 Estudos negativos na terapêutica (neo) adjuvante / peri - operatória Mais nem sempre é melhor! CALGB Adjuvant ECX-RT-ECX not better than 5FU/LV-RT 1 Adjuvant CX-RT-CX not better than adjuvant CX 2 ITACA-S Adjuvant FOLFIRI- DoceCis not better than 5FU/LV 3 OEO5 4 neoadj. ECF not better than 2CF Nenhum dos seguintes estudos aumentaram a SG Intensificação de QT na QTRT adjuvante (CALGB80101) Adição de RT à QT adjuvante (ARTIST) Intensificação da QT adjuvante (ITACA-S) Intensificação da QT neoadjuvante com antraciclinas (OEO5) Adição de RT à QT peri-op. standard (CRITICS) Adição de Bevacizumab (ST03) ST03 Peri-op ECX + bevacizumab not better than ECX 5 CRITICS Pre-op ECX then post op ECX- RT not better than pre- and post op ECX 6 1. Fuchs et al, ASCO 2011, 2. Lee et al, J Clin Oncol Jan 20;30(3): , 3. Bajetta et al, Ann Oncol Jul;25(7): Alderson et al, Lancet Oncol Sep;18(9): Cunningham et al, Lancet Oncol Mar;18(3): Verheij et al, ASCO 2016 Adaptado de Elizabeth Smith ESMO Gastric Cancer Perceptorship 2017

15 Ensaios importantes a decorrer FLOT?? TOPGEAR: A Randomized, Phase III Trial of Perioperative ECF Chemotherapy with or Without Preoperative Chemoradiation for Resectable Gastric Cancer Preoperative QT/RT can be safely delivered to the vast majority of patients without a significant increase in treatment toxicity or surgical morbidity Multicentric Randomised Trial for Resectable Gastric Cancer (CRITICS-II) Phase III Randomized Trial of Adjuvant Chemotherapy With S-1 vs S 1/Oxaliplatin ± Radiotherapy for Completely Resected Gastric Adenocarcinoma : The ARTIST II Trial (ARTIST-II) Study of Adjuvant ONO-4538 With Resected Gastric Cancer Ann Surg Oncol 2017; 24:2252 Study of Pembrolizumab (MK-3475) Plus Chemotherapy Versus Placebo Plus Chemotherapy in Participants With Gastric or Gastroesophageal Junction (GEJ) Adenocarcinoma (MK /KEYNOTE-585) EORTC INNOVATION study: Neoadjuvant Study Using Trastuzumab or Trastuzumab With Pertuzumab in Gastric or Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma

16 Tratamento personalizado Fatores preditivos de resposta a QT peri-operatória MSI / MMRD?? MAGIC OS by MSI Os carcinomas gástricos com MSI-H (instabilidade microssatélite) não beneficiaram de QT peri-operatória No Futuro os ensaios devem ser guiados por estes e outros biomarcadores, para determinar o melhor tratamento para cada doente Smyth et al, JAMA Oncol Sep1;3(9):

17 Update na terapêutica da doença avançada

18 Adaptado de Elizabeth Smith ESMO Gastric Cancer Perceptorship 2017 Considerações importantes Dor Disfagia Menor SG Anorexia Perda de peso Impact o de ca gástrico na QoL Neuropatia Nausea Fadiga Alívio de sintomas SG Impact o do tratament o na QoL Maioria dos doentes está sintomática Mediana SG c/ BSC é 4 meses 30-50% dos doentes respondem à QT Mediana SG c/ 1ª linha é < 1 anos

19 ESMO Gastric Cancer Guidelines Smyth et al, Ann Oncol. 2016;27(suppl_5):v38-v49. doi: /annonc/mdw350

20 QT no tratamento do carcinoma gástrico avançado 1ª linha Evolução ao longo do tempo ORR Cis-5FU > FU/5FU+ADM+MMC 4 FEMTX > BSC 2 ECF > FAMTX 5 DCF > CF 6 FLOT 8 mdcf(us) 9 mdcf (China) FAMTX > BSC 1 ELF > QoL vs BSC 3 Gastro-Tax-1 7 TEF-TEX 10 daptado de Elizabeth Smith ESMO Gastric Cancer Perceptorship Murad et al, Cancer Jul 1;72(1):37-41; 2. Pyrhönen et al, Br J Cancer Mar;71(3):587-91; 3. Glimelius et al, Ann Oncol.1997; 4. Kim et al, Cancer Jun 15;71(12):3813-8; 5. Webb et al, J Clin Oncol Jan;15(1):261-7; 6. Van Cutsem et al, J Clin Oncol Nov 1;24(31): ; 7. Lorenzen et al, Ann Oncol Oct;18(10):1673;.8. Al Batran et al, Ann Oncol Nov;19(11):1882-; 9. Shah et al, J Clin Oncol Nov 20;33(33):3874-9; 10. Van Cutsem et al, Ann Oncol Jan;26(1):149-56; 11. Wang et al, Gastric Cancer Jan;19(1):234-44

21 QT no tratamento do carcinoma gástrico avançado 1ª linha O que já foi demonstrado QT a sobrevivência e QoL em comparação com BSC Sugere que QT vs BSC no carcinoma gástrico metastizado aumenta a mediana da SG de 4.3 meses para 11 meses (HZ 0,37; IC 95% : 0,24-0,55) Wagner et al, Cochrane Database Syst Rev Aug29.

22 QT no tratamento do carcinoma gástrico avançado 1ª linha O que já foi demonstrado A terapêutica combinada aumenta a taxa de resposta e a SG em comparação com monoterapia. Muitos estudos comparam monoterapia (maioria 5-FU) com dupleto ou tripleto A meta análise de 23 estudos ( n=4447 doentes) sugere: A resposta ímagiológica é significativamente com a associação de fármacos [(39% vs 23% (OR 2.30 (95% CI )] A QT combinada aumenta de forma modesta, mas estatisticamente significativa a mediana da SG em cerca 1,5 meses. A morte relacionada com tratamento com QT combinada [(1.1% vs. 0.5% (OR 1.64, 95% CI 0.83 to 3.24)] Wagner et al, Cochrane Database Syst Rev Aug29.

23 QT no tratamento do carcinoma gástrico avançado 1ª linha O que já foi demonstrado Os tripletos estão associados a da taxa de resposta e SG, mas maior toxicidade ( GI e hematológica) Tripletos com docetaxel podem ser usados em doentes selecionados (bom PS e sem co- morbilidades) Os regimes modificados, constituem uma alternativa Wagner et al, Cochrane Database Syst Rev Aug29.

24 Tripletos com docetaxel - Eficácia e toxicidade 1. Lorenzen et al, Ann Oncol Oct;18(10): Al Batran et al, Ann Oncol Nov;19(11): Shah et al, J Clin Oncol Nov 20;33(33): Van Cutsem et al, Ann Oncol Jan;26(1):

25 QT no tratamento do carcinoma gástrico avançado 1ª linha O que já foi demonstrado Os tripletos com antraciclinas, quando comparados com dupleto fluoropirimidinas/ platino aumento a SG. Wagner et al, Cochrane Database Syst Rev Aug29.

26 QT no tratamento do carcinoma gástrico avançado 1ª linha O que já foi demonstrado O oxaliplatino e cisplatino são equivalentes, tal como foi demostrado num estudo de não inferioridade (REAL2). A meta-análises mais recente favorece o oxaliplatino em termos de SG, taxa de resposta e morte relacionada com o tratamento. Oxaliplatino vs Cisplatino mediana de SG de 14 meses vs 11.3 meses HR 0,81 (IC 95% 0, ) Wagner et al, Cochrane Database Syst Rev Aug29.

27 QT no tratamento do carcinoma gástrico avançado 1ª linha O que já foi demonstrado Capecitabina e 5-FU ( e possivelmente S1) são igualmente eficazes, diferem no perfil de toxicidades. SG : Capecitabina vs 5-FU Wagner et al, Cochrane Database Syst Rev Aug29.

28 QT no tratamento do carcinoma gástrico avançado 1ª linha O que já foi demonstrado O irinotecano não demonstrou superioridade ou inferioridade em comparação com platino, em termos de SG, mas está associado a menor toxicidade e redução do tempo para falência terapêutica Nos carcinoma s HER2 negativo combinações incluindo platinos, 5-FU ou capecitabina, docetaxel o irinotecano, são opções válidas. Wagner et al, Cochrane Database Syst Rev Aug29.

29 QT no tratamento do carcinoma gástrico avançado 1ª linha BSC 1 FAMTX 2 PLF 3 FLO 3 ECF 5 EOF 5 DCF 4 unselected patients XP 6 ECX 5 EOX 5 T/FC Murad A, et al. Cancer 1993; ; 2.Vanhoefer U, et al. J Clin Onco2000;18: ; 3.Al-BatranS, et al. J Clin Oncol 2008; 26: ; 4.Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2006;24: Cunningham D, et al. N Engl J Med 2008;358:36 46; 6.Kang Y, et al. Ann Oncol 2009;20:666 73; 7. Bang Y, et a7.l. Lancet 2010;376: SG (meses)

30 QT no tratamento do carcinoma gástrico avançado Terapêuticas alvo 1ª linha EGFR Cetuximab Panitumumab 2 estudos de fase III m-tor Everolimus 1 estudo de fase II c - MET Rilotumumab Onartuzumab 2 estudos de fase III Lordick et al., Lancet Oncol Waddell T et al., Lancet Oncol Shen YC et al. Oncology.2014 Catenacci DVT, et al. Lancet Oncol 2017 Shah M, et al. JAMA Oncology, 2016

31 QT no tratamento do carcinoma gástrico avançado Terapêuticas alvo 1ª linha ECX + Rilotumumab vs ECX+ Placebo - OS Catenacci DVT, et al. Lancet Oncol 2017

32 QT no tratamento do carcinoma gástrico avançado Terapêuticas alvo 1ª linha EGFR Cetuximab Panitumumab 2 de fase III m-tor Everolimus 1 de fase II Lordick et al., Lancet Oncol Waddell T et al., Lancet Oncol Shen YC et al. Oncology.2014 c - MET Rilotumumab Onartuzumab 2 estudos de fase III Catenacci DVT, et al. Lancet Oncol 2017 Shah M, et al. JAMA Oncology, 2016 HER2 Trastuzumab 1 de fase III Bang YJ, et al. Lancet 2010 Lapatinib Pertuzumab 2 de fase III 1 de fase III Hetch JR, et al. J. Clin. Onc 2016 Satoh T et al. J Clin Oncol 2014: Tabernero et al, ESMO 2017

33 QT no tratamento do carcinoma gástrico avançado Terapêuticas alvo 1ª linha Tabernero et al, ESMO 2017

34 QT no tratamento do carcinoma gástrico avançado Terapêuticas alvo 1ª linha Overall survival: Not statistically significant; 16% reduction in risk of death and 3.3 month increase in median overall survival Overall survival (%) Months No. at risk P + H + CT PLA + H + CT Stratified HR. Median duration of survival follow-up: P + H + CT = 24.4 months (95% CI ); PLA + H + CT = 25.0 months (95% CI ). CI, confidence interval; CT, chemotherapy; H, trastuzumab; HR, hazard ratio; P, pertuzumab; PLA, placebo. Tabernero et al, ESMO 2017 P + H + CT (n = 388) PLA + H + CT (n = 392) Censored ITT population P + H + CT (n = 388) PLA + H + CT (n = 392) Events, n Median, mo HR (95% CI) 0.84 ( ) P-value (log-rank)

35 QT no tratamento do carcinoma gástrico avançado Terapêuticas alvo 1ª linha EGFR Cetuximab Panitumumab 2 estudos de fase III m-tor Everolimus 1 estudo de fase II c - MET Rilotumumab Onartuzumab 2 estudos de fase III Lordick et al., Lancet Oncol Waddell T et al., Lancet Oncol Shen YC et al. Oncology.2014 Catenacci DVT, et al. Lancet Oncol 2017 Shah M, et al. JAMA Oncology, 2016 HER2 Trastuzumab 1 de fase III Bang YJ, et al. Lancet 2010 Lapatinib Pertuzumab 2 de fase III 1 de fase III Hetch JR, et al. J. Clin. Onc 2016 Satoh T et al. J Clin Oncol 2014: Tabernero et al, ESMO 2017 VEGF Bevacizumab 1 de fase III Ohtsu A, et al. J. Clin. Onc 2011 Ramucirumab Em curso

36 QT no tratamento do carcinoma gástrico avançado 2ª linha Objectivo Prolongar a sobrevivência e manter/ melhorar a qualidade de vida O que sabemos Estudos randomizados em 2ª linha mostram consistentemente influencia positiva da QT na SG e qualidade de vida Alguns estudos indicam que os doentes podem beneficiar de 3ª linhas

37 QT no tratamento do carcinoma gástrico avançado 2ª linha Estudo (n) Protocolo SG mediana (m) Thuss-Patience, (40) Kang, (202) Ford, (168) Hironaka (219) Irinotecan vs BSC Irinotecano ou Docetaxe vs BSC Docetaxel vs BSC Paclitaxel vs Irinotecan 4,0 vs 2,4 P=0,012 5,3 vs 3,8 P= 0,007 5,2 vs 3,6 P= 0,001 9,5 vs 8,4 P=0,38 Controlo sintomático 44% melhoria sintomática vs 5% - Melhor controlo sintomáticos, QoL inalterada - ORR was 20.9% paclitaxel vs 13.6% in irinotecan (P =.24) 1. Thuss-Patience et al, Eur J Cancer Kang et al J Clin Oncol Ford et al, Lancet Oncol Hironaka et al, J Clin Oncol rd line treatment in 89.8% after paclitaxel treatment, 72.1%) after irinotecan (P =.001).

38 QT no tratamento do carcinoma gástrico avançado Terapêuticas alvo 2 ª linha m-tor Everolimus 1 estudo de fase III HER2 Lapatinib TDM1 1 de fase III 1 de fase III Ohtsu A, et al. J. Clin. Onc 2013 Saoh T, et al. J. Clin. Onc Thuss-Patience P, et al. Lancet Oncol 2017 Thuss-Patience P, et al. Lancet Oncol 2017

39 QT no tratamento do carcinoma gástrico avançado Terapêuticas alvo 2 / 3 ª linha m-tor Everolimus 1 estudo de fase III HER2 VEGF Lapatinib TDM1 Ramucirumab Apatinib 1 de fase III 1 de fase III 2 de fase III 1 de fase III (China) Ohtsu A, et al. J. Clin. Onc 2013 Saoh T, et al. J. Clin. Onc Thuss-Patience P, et al. Lancet Oncol 2017 Fuchs CS et al. Lancet Oncol Wilke et al, Lancet Oncol Li J, et al,. J. Clin. Onc. 2016

40 QT no tratamento do carcinoma gástrico avançado Terapêuticas alvo 2 / 3 ª linha Ramucirumab em 2ª e 3ª linha no carcinoma gástrico Ramucirumab versus BSC Paclitaxel + /- Ramucirumab Median: 3,8 vs. 5,2 months P=0.047 Median: 7,4 vs. 9,6 months P=0.017 REGARD Fuchs et al. Lancet 2013 RAINBOW Wilke et al. Lancet Oncology 2014

41 2ª linha na Europa Avaliação de ECOG-PS, tolerabilidade à 1ª linha de QT, preferências do doente, necessidade de resposta ECOG PS 0-1 Necessidade de resposta++ EGOG 0-2 Necessidade de resposta +/- ECOG 2-4 motivação - Paclitaxel + Ramucirumab * * Doente jovem; bom ECOG PS Motivado; pressão par a resposta Ramucirumab mono** Irinotecano mono Taxano mono **Recusa do doente de CTx, unfit ou progressão lenta Best Supportive Care

42 Imunoterapia no carcinoma gástrico e JEG Nivolumab Pembrolizuumab

43 Nivolumab como salvage após 2ª linha, vs BSC: Phase III trial (população asiática) Study Design and Endpoints Key eligibility criteria: Age 20 years Unresectable advanced or recurrent gastric or gastroesophageal junction cancer Histologically confirmed adenocarcinoma Prior treatment with 2 regimens and refractory to/intolerant of standard therapy ECOG PS of 0 or 1 R 2:1 Nivolumab 3 mg/kg IV Q2W Stratification based on: Country (Japan vs Korea vs Taiwan) ECOG PS (0 vs 1) Number of organs with metastases (< 2 vs 2) Placebo Primary endpoint: OS Secondary endpoints: Efficacy (PFS, BOR, ORR, TTR, DOR, DCR) Safety Exploratory endpoint: Biomarkers Patients were permitted to continue treatment beyond initial RECIST v1.1 defined disease progression, as assessed by the investigator, if receiving clinical benefit and tolerating study drug BOR, best overall response; DCR, disease control rate; DOR, duration of response; ECOG PS, Eastern Cooperative Oncology Group performance status; IV; intravenous; ORR, objective response rate; OS, overall survival; PFS, progression-free survival; Q2W, every 2 weeks; R, randomization; RECIST, Response Evaluation Criteria In Solid Tumors; TTR, time to tumor response. Kang, et al. ASCO GI 2017

44 Probability of Survival (%) Nivolumab como salvage após 2ª linha, vs BSC: Phase III trial (população asiática) Overall Survival 6 Nivolumab 330 Nivolumab [ ] 26.6 [ ] Placebo mg/kg IV141 Q2W 4.14 [ ] 10.9 [ ] R 2:1 8 Patients, n Placebo Time (months) Events, n 14 Median OS [95% CI], months Hazard ratio, 0.63 (95% CI, ) P < At risk: Nivolumab Placebo Month OS Rate [95% CI], % 22 Kang, et al. ASCO GI 2017

45 Nivolumab como salvage após 2ª linha, vs BSC: Phase III trial (população asiática) Tumor response data ORR, n (%) [95% CI] P value BOR, n (%) Complete response Partial response Stable disease Progressive disease DCR, n (%) [95% CI] P value R 2:1 Nivolumab 3 mg/kg (n = 268) Nivolumab 303 (11.2) mg/kg IV Q2W [ ] < (11.2) 78 (29.1) 124 (46.3) 108 (40.3) Placebo [ ] Placebo (n = 131) 0 [0 2.8] (25.2) 79 (60.3) 33 (25.2) [ ] Median TTR (range), months 1.61 ( ) Median DOR, months [95% CI] 9.53 [ ] Kang, et al. ASCO GI 2017

46 Nivolumab como salvage após 2ª linha, vs BSC: Phase III trial (população asiática) Adverse Events Patients, n (%) AEs Any Serious AEs AEs leading to discontinuation AEs leading to dose delay R 2:1 Nivolumab 3 mg/kg Placebo Nivolumab (n = 330) (n = 161) 3 mg/kg IV Q2W Any Grade Grade 3/4 Any Grade Grade 3/4 300 (90.9) 131 (39.7) 23 ( 7.0) 63 (19.1) 137 (41.5) 91 (27.6) 13 ( 3.9) 40 (12.1) 135 (83.9) 75 (46.6) 12 ( 7.5) 27 (16.8) AEs leading to death 35 (10.6) 25 (15.5) Placebo TRAEs Any Serious TRAEs TRAEs leading to discontinuation TRAEs leading to dose delay 141 (42.7) 33 (10.0) 9 ( 2.7) 25 ( 7.6) 34 (10.3) 21 ( 6.4) 4 ( 1.2) 14 ( 4.2) 43 (26.7) 8 ( 5.0) 4 ( 2.5) 2 ( 1.2) TRAEs leading to death 5 (1.5) 2 (1.2) 63 (39.1) 47 (29.2) 9 ( 5.6) 17 (10.6) 7 (4.3) 4 (2.5) 3 (1.9) 1 (0.6) Kang, et al. ASCO GI 2017

47 KEYNOTE-059: Efficacy and Safety of Pembrolizumab Alone or in Combination With Chemotherapy in Patients With Advanced Gastric or Gastroesophageal Cancer Zev A. Wainberg, 1 Shadia I. Jalal, 2 Kei Muro, 3 Harry H. Yoon, 4 Marcelo Garrido, 5 Talia Golan, 6 Toshihiko Doi, 7 Daniel V. Catenacci, 8 Ravit Geva, 9 Geoffrey Ku, 10 Jonathan Bleeker, 11 Yung-Jue Bang, 12 Hiroki Hara, 13 Hyun Cheol Chung, 14 Mary J. Savage, 15 Jiangdian Wang, 15 Minori Koshiji, 15 Rita P. Dalal, 15 Charles S. Fuchs 16 1 David Geffen School of Medicine at University of California, Los Angeles, Los Angeles, CA, USA; 2 Indiana University School of Medicine, Indianapolis, IN, USA; 3 Aichi Cancer Center Hospital, Nagoya, Aichi, Japan; 4 Mayo Clinic, Rochester, MN, USA; 5 Pontificia Universidad Católica de Chile, Santiago, Chile; 6 Sheba Medical Center and the Sackler School of Medicine, Tel Aviv, Israel; 7 National Cancer Center East, Chiba, Japan; 8 University of Chicago Medicine, Chicago, IL, USA; 9 Tel Aviv-Sourasky Medical Center, Tel Aviv University, Tel Aviv, Israel; 10 Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, USA; 11 Sanford Health, Sioux Falls, SD, USA; 12 Seoul National University Hospital, Seoul, Republic of Korea; 13 Saitama Cancer Center, Saitama, Japan; 14 Yonsei Cancer Center, Yonsei University College of Medicine, Seoul, Republic of Korea; 15 Merck & Co., Inc., Kenilworth, NJ, USA; 16 Yale Cancer Center, New Haven, CT, USA Wainberg et al., ESMO 2017

48 KEYNOTE-059 (NCT ) Study Design Cohort 1 2 priorlines ofchemotherapy PD-L1 positive or negative Pembrolizumab 200 mgq3w Cohort 2 No prior therapy PD-L1 positive or negative Pembrolizumab 200 mg Q3W + Cisplatin 80 mg/m 2 Q3W + 5-FU 800 mg/m 2 Q3W or Capecitabine 1000 mg/m 2 BID Q3W a Treat for up to 35cycles (~2 years), or until progression or intolerable toxicity Follow-up for survival by telephone until death, withdrawal, or study end Cohort 3 No prior therapy PD-L1 positive Pembrolizumab 200 mgq3w Response assessment per RECIST v1.1: First scan 9 weeks after cycle 1, then every 6 weeks for year 1 and every 9 weeks thereafter Primary end points: Safety (all cohorts); ORR by central review per RECIST v1.1 (cohort 1: all patients and patients with PD-L1 positive expression); ORR by central review per RECIST v1.1 (cohort 3) PD-L1positivew as definedas combinedpositivescore(cps) 1(previouslyreportedas andequivalentocps 1%)where. CPS = the number of PD-L1 positive cellsb (tumor cells, lymphocytes, and macrophages) divided by the total number of tumor cells 100 acapecitabine was administered only in Japan. bpd-l1 IHC 22C3 pharmdx (Agilent Technologies, Carpinteria, CA, USA). Wainberg et al., ESMO 2017

49 Progression-Free Survival, % No. at risk Coorte 1, pelo menos 2 linhas; N = 259 Median (95% CI) PFS and OS in All Patients PFS Time, months 6-mo rate 2.0 ( ) mo 14.6% Overall Survival, % No. at risk Median (95% CI) Time, months OS 6-mo rate 5.5 ( ) mo 45.7% Data cutoff: April 21, Wainberg et al., ESMO 2017

50 Coorte 1, pelo menos 2 linhas; N = 259 PFS and OS by PD-L1 Expression Progression-Free Survival, % PD-L1 + PD-L1 PFS Median (95% CI) 2.1 ( ) mo 2.0 ( ) mo Time, months 6-mo rate 18.2% 9.9% Overall Survival, % PD-L1 + PD-L1 OS Median (95% CI) 5.8 ( ) mo 4.6 ( ) mo Time, months 6-mo rate 48.4% 42.9% No. at risk No. at risk PD-L PD-L Data cutoff: April 21, Wainberg et al., ESMO 2017

51 Coorte 1, pelo menos 2 linhas; N = 259 Response by MSI Status (n = 174) 4.0% of patients were MSI-High Response a MSI-High (n = 7) Non MSI-High (n = 167) % 95% CI % 95% CI ORR CR PR DCR b aonly confirmed responses were included bcr + PR + SD 2 months Data cutoff: January 16, 2017 Fuchs et al., ASCO 2017;

52 KEYNOTE-059 (NCT ) Study Design Cohort 1 2 priorlines ofchemotherapy PD-L1 positive or negative Pembrolizumab 200 mgq3w Cohort 2 No prior therapy PD-L1 positive or negative Pembrolizumab 200 mg Q3W + Cisplatin 80 mg/m 2 Q3W + 5-FU 800 mg/m 2 Q3W or Capecitabine 1000 mg/m 2 BID Q3W a Treat for up to 35cycles (~2 years), or until progression or intolerable toxicity Follow-up for survival by telephone until death, withdrawal, or study end Cohort 3 No prior therapy PD-L1 positive Pembrolizumab 200 mgq3w Response assessment per RECIST v1.1: First scan 9 weeks after cycle 1, then every 6 weeks for year 1 and every 9 weeks thereafter Primary end points: Safety (all cohorts); ORR by central review per RECIST v1.1 (cohort 1: all patients and patients with PD-L1 positive expression); ORR by central review per RECIST v1.1 (cohort 3) PD-L1positivew as definedas combinedpositivescore(cps) 1(previouslyreportedas andequivalentocps 1%)where. CPS = the number of PD-L1 positive cellsb (tumor cells, lymphocytes, and macrophages) divided by the total number of tumor cells 100 acapecitabine was administered only in Japan. bpd-l1 IHC 22C3 pharmdx (Agilent Technologies, Carpinteria, CA, USA). Wainberg et al., ESMO 2017

53 Cohort 2: PFS and OS Progression-Free Survival, % No. at risk PFS Median (95% CI) Time, months 6-mo rate 6.6 ( ) mo 68.0% Overall Survival, % No. at risk Time, months OS Median (95% CI) 6-mo rate 13.8 (8.6-NR) mo 76.0% Wainberg et al., ESMO 2017

54 Cohort 3: Best Percentage Change and Longitudinal Change in Target Lesion Size Change From Baseline, % BestPercentageChangeinAll Patients(n=31) a 20% increase in tumor size 30% decrease in tumor size Change From Baseline, % LongitudinalChangeinAllPatients(n=30) b 24 patients (77%) experienced Median (range) duration of response: 9.6 ( ) months 100 a reduction in target lesionsize On treatment responder Discontinued responder On treatment nonresponder Discontinued nonresponder Time Since Treatment Initiation, months a Onlypatients w ithmeasurablediseaseperrecistv1.1bycentralreview atbaselinew hohad 1postbaselineassessmentw ereincluded (n = 31) and assessments were nonevaluable/not available in 3 b patients. Longitudinal change in the sum of the longest target lesion diameters from baseline in patients with CR or PR (n = 30). +No progressive disease at last disease assessment. Data cutoff: April 21,2017. Wainberg et al., ESMO 2017

55 Cohort 3: PFS and OS Progression-Free Survival, % PFS Median (95% CI) 6-mo rate ( ) mo 34.9% Time, months No. at risk Overall Survival, % No. at risk Median (95% CI) Time, months OS 6-mo rate 20.7 ( ) mo 72.9% Data cutoff: April 21, Wainberg et al., ESMO 2017

56 Imunoterapia no carcinoma gástrico e JEG Estudos de fase III Trial JAVELIN Gastric 100, Merck KGaA 1th line JAVELIN Gastric 300 Merck KGaA 3d line MK /KEYNOTE- 062), MSD 1th line MK /KEYNOTE- 061, MSD 2nd line Design Maintenance with Avelumab versus Continuation of First-line FOLFOX or XELOX 1th Line N=666, 2018 PE: OS Avelumab vs. Irinotecan or Paclitaxel PE: OS N=330, 2017 Pembrolizumab vs. Pembrolizumab + Cisplatin/FP vs. Cisplatin/FP PD-L1+ patients, N=750, 2019 PE: PFS and OS Pembrolizumab vs. Paclitaxel after platinum/fp N=720, December 2017 PE: PFS and OS in PD-L1+ patients

57 Subtipos moleculares e eventuais biomarcadores 295 patients with primary gastric cancer : 50% chromosomal instabil 22% MSI-DNA repair 9% EBV 20% genetic stabil The Cancer Genome Atlas Research Network Nature 2014;

58 Doença Oligometastática

59 Doença Oligometastática AIO FLOT3 (fase II) A: operable (51) 4x FLOT OP 4x FLOT T>2, any N, M0 or M1 adenocarcinoma of gastric or GEJ origin age > 18 ECOG 2 No previous chemotherapy Stratification B: limited metastases (60) C: diffuse metastases (127) OP + 4 xflot 4x FLOT re-stating xflot 8x FLOT palliative N=252 Limited metastases: Max. one organ with//without intraabdominal Ln., <5 liver lesions, No peritoneal metastases (clinically), no pleuritis, no AP elevation, ECOG PS o= or 1 Al-Batran et al; JAMA Oncology 2017

60 Doença Oligometastática AIO FLOT3 (fase II) PFS Análise de sobrevivência OS Survival Arm A Arm B Arm C Median PFS (95% CI),m0 NA 10.7 (8.0-16,5) 6,3 ( ) Median OS (95% CI),m0 NA 22.9 (16,5 NA) 10,7 (9,1-1,8) Al-Batran et al; JAMA Oncology 2017

61 Doença Oligometastática AIO FLOT3 (fase II) Análise de sobrevivência do braço B PFS 0S Arm B with Cx Arm B without cx Survival Median PFS (95% CI),m0 26,7(9,1 NA) 8,4 (4,1-10,4) Median OS (95% CI),m0 31,3 (18,9 NA) 15,9 (7,1-22,9) Al-Batran et al; JAMA Oncology 2017

62 Doença Oligometastática RENAISSANCE (fase III) Al-Batran et al; BMC Cancer 2017

63 Obrigada!