adjuvante em câncer gástrico? Dr. Milton Barros Departamento de Oncologia Clínica A. C. Camargo Cancer Center

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1 Afinal, quimioterapia perioperatória ou adjuvante em câncer gástrico? Dr. Milton Barros Departamento de Oncologia Clínica A. C. Camargo Cancer Center

2 Conflitos de Interesse Milton José de Barros e Silva, CRM Título: Afinal,,quimioterapia perioperatória p ou adjuvante no CA Gástrico? Categorias de potencial conflito de interesses Patrocínio de transporte e / ou hospedagem em Congressos Patrocínio clínicos e / ou estudos experimentais subvencionados por indústria Sendo um orador / palestrante em eventos patrocinados por indústria Participar de comitês normativos de estudos científicos patrocinados por indústria Receber apoio institucional da indústria Escrita de textos científicos para revistas publicadas pela indústria Possuir estoque de produtos da indústria Industrias Roche/Sanofi/Merck/No vartis/brystol/lilly Merck Serono /Roche/Novartis Roche/Novartis/Brystol NA NA Novartis NA

3 Câncer Gástrico Incidência Mundial GLOBOCAN, Edição 2012;

4 Câncer Gástrico Incidência Brasil 2014 INCA, Edição 2014;

5 Câncer Gástrico Complexidade do problema Momento do diagnóstico Ferramentas para estadiamento Aspectos nutricionais Biologia tumoral e pacientes distintos Aspectos cirúrgicos Padrões de recidiva

6 Câncer Gástrico Sobrevida e AJCC, 7ª Edição AJCC, 7ª Edição 2010;

7 Cirurgia CA Gástrico localmente avançado Gastrectomia Subtotal ou Total Linfadenectomia D2: Japanese Gastric Cancer Association (3rd Edition) Guidelines ( IB) National Comprehensive Cancer Network (2013) ESMO/ESSO (pacientes em boas condições, centros especializados e cirurgiões com expertise) ABCG - Consenso Brasileiro i sobre Câncer Gástrico (2013)

8 Cancer Gástrico Mortalidade pós-linfadenctomia D2 Estudo / instituição Mortalidade British trial, 1999 (1) 13% Dutch trial, 1999 (2) 10% MSKCC, 2002 (3) 3,6% MD Anderson, 2004 (4) 1,7% JCOG, 2008 (5) 1% A C Camargo, 2010 (6) 17% 1,7% 1. Bonenkamp JJ et al. N Engl J Med 1999; 340: Mansfield PF. J Clin Oncol 2004; 22: Cuschieri A et al. Br J Cancer 1999; 79: Sasako M et al. N Engl J Med 2008; 359: Martin RC 2nd et al. Ann Surg 2002; 236: Coimbra F et al. Eur J Surg Oncol 2011; 37: 47-54

9 N = 3814 pacientes J Clin Oncol 2005; 23:

10 Câncer Gástrico Padrão de recidiva e linfadenectomia Estudo Linfadenectomia (n pacientes) Recidiva Locorregional Peritoneal À distância Yoo CH et al 1 D2 (652) 19,3% 33,9% 26,2% n=2328 D Angelica MD et al 2 n=1172 Marrelli D et al 3 n=536 D1 (70) D2 (278) D1 (90) D2(182) 54% 29% 51% 46,7% 31,9% 33,8% Sasako M et al 4 D2 13,4% 18,9% 13,4% n=530 Muratore A et al 5 n=200 Coimbra FJF et al 6 n=225 D2 (60) 17,1% 32,9% 50% D1 (5) D2 (47) 22,0% 28,8% 42,2% 1 Yoo CH et al. Br J Surg 2000; 87: Sasako M et al. N Engl J Surg 2007; 357: D Angelica MD et al. Ann Surg 2004; 240: Muratore A et al. EJSO 2009; 35: Marrelli D et al. Ann Surg 2005; 241: Coimbra FJF et al. EJSO 2011; 37:

11 CA Gástrico Localmente Avançado Tratamento Multimodal INT-0116 MAGIC ACTS - GC N Eng J Med 2001;345: N Eng J Med 2006;355:11-20 N Eng J Med 2007;357:

12 Inclusão nos principais p estudos fase III Estudo Modalidade Inclusão Estadiamento INT RDT/QT adj EC IB ou maior FFCD QT perioperatória Todos, exceto in situ EC II ou maior Magic Trial QT perioperatória i (ultrapassou a submucosa) T2b ou Maior Artist Trial QT ou RDT/QT+QT (muscular própria) AJCC, TNM, 1987 AJCC, 2002 EC II Classic Trial QT adjuvante (T2N1/T1N2/T3 AJCC, 2002 N0) ACTS-GC Qt Adjuvante EC II (excluindo T1) JGCA, 1998

13 Quimioterapia perioperatória MAGIC Trial ACCORD-07 Trial EORTC Trial * * QT neoadjuvante

14 MAGIC TRIAL N: 503 pacientes Estádio II a IV M0 ECF x 3 Cirurgia ECF x 3 SG5a: 36% vs. 23% HR: 0,75 Epirrubicina: 50mg/m2 D1 q 21d Cisplatina: 60mg/m2D1 q 21d 5FU: 200mg/m2/d 2/d contínuo

15 ACCORD 07 N:224 pacientes Estádio: II a IV M0 CF x 2-3 Cirurgia CF x 3-4 SG5a: 38% vs. 24% Cisplatina: 100mg/m2D1 q 28d 5FU: 800mg/m2/d IC D1-D5 q28d

16 EORTC TRIAL N: 144 pacientes Estádio: III e IV M0 CF x 2 Cirurgia Cisplatina: 50mg/m2 D1, D15, D29, q 48d AF 500mg/m2 bolus + 5FU 2g/m2 IC IC 24h D1, D8, D15, D22, D29, D36 q 48 d SG2a: 72,7% vs. 69,6% HR:0,84

17 Comparação entre os Estudos MAGIC FNCLCC/FFCD EORTC N /360 planejados Idade mediana PS 0/1 68%/32% 75%/25% 67%/33% * (76% controle) TEG (%) 26% 75% 53% Imagem Us/Rx Us/TC Us/TC, Eco EDA e laparoscopia EC???? T3 94% N+ 90% ESOFAGECTO- 24% 50%?? MIA (%) LND D2 41% Mediana 19 LNDs 94% QT ECF (6) CF(6) CF (2) neo QT neo completa 91% 87% 62,5% Ganho em SG SIM SIM NÃO

18 Quimioterapia perioperatória Tolerância ao Tratamento MAGIC Trial ACCORD 07 Trial 503 pacientes 224 pacientes ECF x 3 CIR ECF x 3 CF x 2-3 CIR CF x % % % % N Engl J Med 2006; 355: J Clin Oncol 2011; 29:

19 Quimioterapia neoadjuvante Ressecção R0 Estudo QT + Cirurgia Cirurgia P MAGIC Trial 79,3% 70,3% 0,03 FFCD Trial 87% 74% 0,004 EORTC Trial 81,9% 66,7% 0,036* * Z test N Engl J Med 2006; 355: J Clin Oncol 2011; 29: J Clin Oncol 2010; 28:

20 Quimioterapia neoadjuvante Downstaging Estádio T ypt0-1-2 QT + Cirurgia Cirurgia MAGIC 51,7% 36,8% 0,002 ACCORD 07 42% 32% NS EORTC 65,6% 50%? P Estádio N QT + Cirurgia Cirurgia P ypn0-1 MAGIC 84,4% 70,5% 0,01 ACCORD 07 33% 20% 0,054 EORTC 61,4% (N+) 76,5% (N+) 0,018 N Engl J Med 2006; 355: J Clin Oncol 2011; 29: J Clin Oncol 2010; 28:

21 Quimioterapia neoadjuvante Morbimortalidade pós-operatória Estudo Morbidade d Mortalidade d QT + Cirurgi P QT + Cirurgi P Cirurgia a Cirurgia a MAGIC 45,7% 45,3% * 5,6% 5,9% * FFCD 25,7% 19,1% 0,24 4,6% 4,5% 0,76 EORTC 27,1% 16,2% 0,0909 4,3% 1,4% * N Engl J Med 2006; 355: J Clin Oncol 2011; 29: J Clin Oncol 2010; 28:

22 Quimioterapia perioperatória Padrões de recidiva Recidiva MAGIC QT+ Cirurgia MAGIC Cirurgia ACCORD 07 QT+ Cirurgia ACCORD 07 Cirurgia Local 14% 21% 12% 8% Combinado % 18% Distância 24% 37% 30% 38% N Engl J Med 2006; 355: J Clin Oncol 2011; 29:

23 Ann Surg 2011;253:934-39

24 Quimioterapia perioperatória Pontos importantes Tolerância ao tratamento Ressecção R0 Downstaging Tratamento precoce das micrometástases Teste de sensibilidade in vivo Estadiamento pre-operatório?

25 QT - Esquemas alternativos EOX e ECX N: 1002 Não- Inferioridade N Engl J Med 2008;358:36-46

26 Papel da Epirrubicina? MAGIC FNCLCC/FFCD N E/TEG (%) 26% 75% QT ECF CF ESOFAGECTOMIA (%) 24% 50% R0 66% vs 69% 87% vs 74% * (QTvs Cir) % RECIDIVA LOCAL 14% vs 21% 24% vs 26% (QT vs Cir) % prc 0% 3% SG 5a 36% vs 23% 38% vs 24% (QT vs Cir) % p * p: significante N Engl J Med 2006; 355:11-20 J Clin Oncol 2011; 29:

27 CA Gástrico Avançado/Metastático FLO vs FLP J Clin Oncol 2008; 26:

28 Quimioterapia adjuvante Metanálises ACTS-CG CG Trial Classic Trial

29 QT adjuvante no Ocidente Eur J Cancer 2001;84: J Clin Oncol 1999;17:

30 Metanálises - QT adjuvante Ganho absoluto 6% Autor, ano No Estudos N SG Redução de Risco Diaz-Nieto, HR:0,85 15% Oba K, HR 0,86 * Gastric Group, HR: 0,82 Sun, HR 078( 0,78 (global) l) Janunger, 21 HR ,84 * somente para asiaticos ** Earle, % 18% 22% 16% HR:0,94 6% *12 estudos ocidentais ** Apenas estudos ocidentais

31 ACTS-CG N: 1059 Japão Estádio II e III (T2/T3: 96% N1/N2: 90%) Linfadenectomia D2 + R0 S1 adjuvante mg/m2 1 ano. Objetivo 1º: SG J Clin Oncol 2011;29:

32 N: 1035 Coréia do Sul, China e Taiwan Estádios: II e III (T2/T3: 99%, N1/N2:90%) Linfadenectomia D2 + R0 Capecitabina 2g/m2 D1-D14 q + Oxaliplatina l i 130mg/m2 D1 q 21d x8 Objetivo 1º: SLD em 3 anos Lancet 2012;379:

33 Sobrevida Classic Trial Atualização SLD SG SLD 5a: 68% vs 53%, p <0,01 SG 5a: 78% vs 69%, p:0,002 Lancet 2012;379: Ann Oncol 2013;24(suppl 4)

34 ACTS-CG e Classic Trial: Padrões de Recorrência ACTS-GC CLASSIC Local da Recorrência/N Cirurgia + S1 Cirurgia Cirurgia + Cirurgia ovo primário i Xelox Total 30% 41% 18% 30% Locorregional 8% 13% 4% 9% Distância 25% 32% 19% 28% Peritônio 14% 19% 9% 12% Hematogênico 11% 13% 10% 16% Lancet 2012;379: J Clin Oncol 2011;29:

35 QT adjuvante e chance de completar tratamento Estudo Tto adjuvante No. Estádio SG em 5 anos P Tto pacientes (vs. cirurgia) i completo(%) Bouché et al CF x II-IVM0 47% vs. 42% NS 62,2% Nitti et al 2006 FAMTX x I-IV 43% vs. 44% NS 74% Nakajima et al UFT 16m 190 II-III 86% vs. 73% 0,017 51% Sakuramoto et al S-1 1a 1059 II-III 71% vs. 61% 0,003 65,8% De Vita et al ELFE x IB-III 48% vs. 43% NS 82% Cascinu et al PELF 8 sem vs. 5FU-LV 6m 397 II-III 52% vs. 50% NS 9,4% e 43% Di Constanzo et al PELF x IB-IVM0 47% vs. 48% NS 58% Kulig et al 2010 EAP x I-III 44% vs. 40% NS 72% Bang et al 2012 XELOX x II-IIIIII 83% vs. 78%* 0, % Bouché O et al. Ann Oncol 2005; 16: Cascinu S et al. J Natl Cancer Inst 2007;99: Nitti D et al. Ann Oncol 2006; 17: Di Constanzo F et al. J Natl Cancer Inst 2008; 100: Nakajima T et al. Br J Surg 2007; 94: Kulig J et al. Oncology 2010; 78:54 61 Sakuramoto S et al. N Engl J Med 2007; 357: Bang XJ et al. Lancet Oncol 2012; 379: De Vita F et al. Ann Oncol 2007; 18:

36 Quimioterapia Adjuvante Pontos importantes Estadiamento acurado Margem de ressecção R0? Tolerância ao tratamento Não seleção biológica dos pacientes Risco de tratamento tardio/não tratamento das micrometástases

37 Papel da RDT/QT adjuvante INT CALGB ARTIST Trial

38 N: 559 T3 e/ou LND (+) R0 5FU/leu RDT/5FU/Le 5FU/Leu 2 x FU: 10 anos Linfadenectomia D1 ou menos: 90% J Clin Oncol 2012;30:

39 INT 0116 Padrões de Recidiva P=0,012 J Clin Oncol 2012;30:

40 CALGB N: 546 Ocidente 25% TEG T3/T4: 53% LND (+) 85% (50%> 4+) 50% <15 LND ASCO 2011, Abstract 4003

41 RDT/QT e Linfadenectomia D2? Restrospectivo - Oriental N: 544 T3/T4: 47,6% LND (+): 94% ( 51,3%: N2/N3) D2: 100% (86% >25 LNDs) Estudo Protoloco completo Kim e col 75% INT % Int J Radiat Oncol Bio Phys 2005;63:

42 RDT/QT e Linfadenectomia D2? 8% 10% 18% 15% 20% 22% 14% 14% Int J Radiat Oncol Bio Phys 2005;63:

43 N: 458 T3 e/ou LND (+) R0+ D2 Objetivo 1º: SLD R XP XP XP XP XP XP XP XP RDT/QT XP XP XP: capecitabina 2g/m2 D1-D14q D14q + CDDP 60mg/m2 D1 q 21d x 6 XP/RDT/XP: XP x 2 RDT 45Gy + capecitabina 1650mg/m2 XP x 2 60% IB e II Mediana de LND dissecados: 40 J Clin Oncol 2011;30:268-73

44 SLD ARTIST Trial População Global LND (+) SLD 3a: 78,2% vs 74,2% SLD 3a: 77,5% vs 72,3% J Clin Oncol 2011;30:268-73

45 RDT/QT vs QT adjuvante Autor, ano Zhu, 2012 N TNM LND RDT/QT QT SLR SG Recidiva % III e IV (M0) D2 IMRT+ 5FU/Leu 5FU/L eu 50m vs 36m p: 0,029 Kim, III/IV D2 RDT+ 5FU/leu 5FU/L eu 73% vs 54% EC III (p:0,056) 58m vs 48m p: NS Sem Diferen ça Yu, 68 89% D2 IMRT+ 5FU/L 56% vs 68% vs 2012 T3/T4 e 100% LND (+) (70%) 5FU/Leu eu 29% em 3 anos p:0, % em 3 anos P<0,05 Local: 15% vs 24% (p:0,042) Local: 7% vs 23% (p:0,014)??

46 Conclusões Evidências i vs Prática Clínica Ocidente: QT adjuvante benefício em metanálises, melhor esquema? CLASSIC Trial?? QT perioperatória - Melhor evidência, Racional EOX? RDT/QT adjuvante (+) para pacientes <D2 (vs observação) RDT/QT p/ D2? Oriente: QT adjuvante Benefício comprovado (D2) S1/XELOX QT perioperatória?? Racional RDT/QT adjuvante (vs QT): possível benefício? LND

47 Próximos estudos... Estudo População Desenho CRITICS OCIDENTE ECX CIR ECX vs ECX CIR RDT/QT ECF RDT/QT CIR ECF TOPGEAR OCIDENTE vs ECF CIR ECF S1+OXA CIR S1+OXA NCT ORIENTE vs CIR XELOX ou S1+ OXA PRODIGY ARTIST II NTC ORIENTE ORIENTE ORIENTE DOS CIR S1 vs CIR S1 CIR S1 CIR S1+ OXA CIR S1+OXA RDT/S1 S1+OXA CIR RDT/XELOX XELOX Vs CIR XELOX

48 Obrigado!