Continuando com nossa experiência

Transcrição

1 Editorial Ano IV nº 1/2008 Continuando com nossa experiência de editar um jornal que objetiva divulgar assuntos importantes na área de medicina fetal, estamos trazendo a vocês o número 1 de Para o presente jornal iniciamos com um artigo bastante prático e útil sobre os cuidados que podem ser efetuados no período préconcepcional visando à saúde do embrião e do feto. A análise de muitos fatores cujo conhecimento e a atuação corretiva podem contribuir para o bem-estar do feto é apresentada por mim e pela Dra. Andréia Sapienza, jovem médica da Clínica Obstétrica do HCFMUSP, Serviço do Prof. Marcelo Zugaib, que de forma organizada e prática nos relata os principais fatos aos quais temos que estar atentos e que devem ser aventados em uma entrevista com uma mulher em idade reprodutiva, quer ela planeje ou não uma gestação. 3 Especial Cuidados Pré-Concepcionais Visando à Promoção da Saúde do Feto Dra. Andréia David Sapienza Prof. Dr. Victor Bunduki O artigo nos mostra o quão importante é esta preocupação e o quão atual é estar interessado em medidas preventivas para garantir o bem-estar do feto e a presença de recém-nascido de termo, com crescimento adequado e hígido, objetivos finais a serem almejados por todos que prestam assistência pré-natal e ao parto. Existe uma carência extrema de políticas de prevenção em nosso país e cada médico deve poder fazer o seu máximo neste sentido. Achamos que a boa informação é o primeiro caminho para se chegar a políticas efetivas para a promoção da saúde materno-fetal. No artigo científico trazemos o resultado de estudo multicêntrico americano que versa sobre a incidência, as associações e o prognóstico da entidade ultra-sonográfica do primeiro trimestre chamada de higroma cístico Índice Artigo Comentado 7 First trimester septated cystic hygroma - Prevalence, natural history and pediatric outcome Higroma cístico septado do primeiro trimestre - Prevalência, história natural e seguimento pediátrico do pescoço. Esta foi classicamente descrita em anatomopatologia no final dos anos 40 e foi, então, relacionada à síndrome de Turner. Hoje sabemos que é excelente marcador para outras patologias fetais, incluindo a síndrome de Down, as cardiopatias e outras anormalidades. O aconselhamento ao casal gera dúvidas, em especial quando a lesão regride e não está associada a alterações genético-cromossômicas. O dado empírico que nos levava a dizer que por volta de 90% dos casos de higroma, em especial quando associado a presença de anasarca fetal tinham um desfecho desfavorável, é corroborado neste artigo, onde apenas 17% dos casos tiveram um resultado perinatal normal. Enfim, trata-se de experiência interessante, levada à publicação por um grupo de autores dos mais renomados centros americanos de medicina perinatal. Prof. Dr. Victor Bunduki Professor Livre-Docente em Obstetrícia da Faculdade de Medicina da USP. Especialista do Setor de Medicina Fetal da Clínica de Obstetrícia do HC/FMUSP - Serviço do Prof. Marcelo Zugaib (Chefe e Professor Titular da Clínica).

2 Especial Cuidados Pré-Concepcionais Visando à Promoção da Saúde do Feto Dra. Andréia David Sapienza 1 Prof. Dr. Victor Bunduki 2 1 Médica da Clínica Obstétrica do HC/FMUSP - Serviço do Prof. Marcelo Zugaib. 2 Professor Livre-Docente em Obstetrícia da Faculdade de Medicina da USP. Especialista do Setor de Medicina Fetal da Clínica de Obstetrícia do HC/FMUSP - Serviço do Prof. Marcelo Zugaib (Chefe e Professor Titular da Clínica). Os benefícios da promoção da saúde e a prevenção de doenças geram um impacto positivo em termos de saúde populacional e diminuição de custos governamentais. No entanto, as ações de prevenção e promoção da saúde, embora simples, ainda são bem modestas. Em obstetrícia, especificamente, os cuidados pré-natais ocupam o lugar primordial no sentido de diminuir a morbimortalidade materna, perinatal e infantil, principais indicadores de saúde e desenvolvimento de um país. Os cuidados pré-concepcionais surgem, neste contexto, como uma abordagem anterior ao pré-natal com o propósito de: rastrear e classificar, desde então, as futuras gestantes quanto aos possíveis riscos, podendo melhorar suas condições para uma gestação tranqüila e com o máximo sucesso possível, sucesso este medido pela presença de recém-nascidos de termo, com crescimento adequado e hígidos. A promoção da saúde pré-concepcional está focada em identificar as condições de risco reprodutivo, médico e social da mulher (bem como de seu parceiro), para que se possa proteger a mãe e o feto e garantir o seu desenvolvimento de forma segura durante a embriogênese. Alguns países, como os EUA, já vêm dando atenção para este tipo de abordagem, com iniciativas de caráter preventivo, como o que se observa no Healthy People 2010 e com o desenvolvimento de programas educacionais Office Editora / João Cláudio Cote Prof. Dr. Victor Bunduki para a população em instituições de todo o país. Algumas condições obstétricas, como anomalias congênitas, parto prematuro e baixo peso ao nascer ainda não tiveram sua incidência diminuída, a despeito da otimização do atendimento pré-natal. Outras condições, por sua vez, já possuem evidências científicas consistentes de benefício do tratamento pré-concepcional no desfecho da gestação. Entre elas estão o diabetes mellitus, a fenilcetonúria e o uso de ácido fólico na prevenção dos defeitos do fechamento do tubo neural. Assim, os principais cuidados a serem tomados antes de engravidar estão relacionados a doenças crônicas (que devem estar bem controladas), uso de medicamentos (principalmente no primeiro trimestre de gestação), uso de vitaminas (em especial o ácido fólico) e aconselhamento genético, quando se fizer necessário. Outra questão em que os cuidados préconcepcionais mostraram ser relevantes é a taxa de gestação não desejada. Em dois estudos controlados e randomizados foi obser vado que o seguimento pré-concepcional reduz as taxas de gestações não intencionais. No grupo em que foi realizado acompanhamento pré-concepcional, havia 52% e 64% mais mulheres que relataram ter planejado a gestação, em relação ao grupo com seguimento tradicional e ao grupo sem seguimento algum, respectivamente. Este problema é particularmente importante em países como o Brasil. Três quartos das mulheres que foram submetidas a seguimento pré-concepcional tiveram seus fatores de risco diagnosticados e puderam intervir e evitar uma gestação não desejada até a redução deste risco. O aconselhamento pré-concepcional é uma oportunidade valiosa de rastrear os riscos, aconselhar medidas de promoção de saúde, iniciar ações preventivas e informar a paciente de forma contínua. Sabendo-se que bem mais da metade das gestações não são planejadas, a consulta especificamente préconcepcional não tem espaço na realidade dos programas de saúde. Não é necessário, desta forma, que se crie obrigatoriamente uma nova categoria de consulta, mas se torna importante que obstetras, médicos generalistas ou de família e enfermeiras obstétricas abordem este tema sempre que possível para mulheres em idade reprodutiva. A tabela 1 resume os fatores a serem 3

3 Especial Dentre todas as recomendações sobre o uso de vitaminas e complementos alimentares, a ingestão suplementar de ácido fólico nos dois meses que antecedem a concepção para evitar defeitos do fechamento do tubo neural (DFTN) é, sem dúvida, a que apresenta maior evidência científica abordados na consulta com a mulher em idade reprodutiva. Aconselhamento genético - O aconselhamento genético pré-concepcional é de extrema importância num país como o Brasil, em que não há leis que permitam a interrupção da gravidez. Em alguns casos de malformações graves incompatíveis com a vida, a interrupção da gestação é permitida somente após autorização judicial, que geralmente ocorre tardiamente. O avanço tecnológico atual dos métodos diagnósticos permite que o casal conheça o risco genético de uma gravidez e, portanto, possa ter a opção de não ter filhos para evitar tal risco. Selecionam-se os casais que necessitarão de aconselhamento genético, baseandose em dois principais fatores de risco: idade materna e história familiar. Assim, se faz necessário informar e educar as pacientes a respeito da diminuição das taxas de fertilidade e do aumento do risco de anomalias genéticas a partir dos 35 anos. A história familiar do casal, sua etnia e a presença de gestação prévia com feto acometido por anomalia genética ou malformação são informações importantes a ser pesquisadas ativamente na consulta pré-concepcional. Tabela 1. Fatores de risco a serem abordados na consulta pré-concepcional Imunizações Prévias Medicações (prescritas ou não) Antecedentes Obstétricos Desfecho das Gestações Anteriores Antecedentes Ginecológicos Contracepção História de DST em Parceiros Sexuais Antecedentes Familiares Genéticos Padrão Socioeconômico Tabagismo Alcoolismo Uso de Drogas Ilícitas Hábitos Dietéticos Exposições Ocupacionais Animais de Estimação Exercícios Físicos Em relação à etnia, é de suma importância o rastreamento na família de doenças como Tay-Sachs (em judeus); anemia falciforme (em descendência africana); talassemia (em descendência mediterrânea), entre outras. Entre as doenças genéticas de transmissão hereditária deve-se pesquisar hemofilia, fenilcetonúria, síndrome de Down, fibrose cística, retardo mental, distrofia muscular, etc. A presença de malformações em gestações anteriores precisa ser analisada em relação à causa: se genética ou ambiental (p. ex.: deficiência de ácido fólico nos DFTN); na tentativa de prevenir sua recorrência quando possível. Se algum desses fatores de risco for encontrado, o casal deverá ser encaminhado para consulta de aconselhamento genético pré-concepcional, a ser realizada por especialista na área. Para esses casais com risco de ter uma criança com alguma doença genética, é preciso deixar claras as opções de escolha que eles possuem. A tabela 2 mostra algumas das principais indicações de encaminhamento do casal para consulta de aconselhamento genético pré-concepcional. Vitaminas e suplementos alimentares - Dentre todas as recomendações sobre o uso de vitaminas e complementos alimentares, a ingestão suplementar de ácido fólico nos dois meses que antecedem a concepção para evitar defeitos do fechamento do tubo neural (DFTN) é, sem dúvida, a que apresenta maior evidência científica. Muitos trabalhos foram desenvolvidos na última década a respeito deste assunto, e mostraram que pelo menos 72% dos casos de DFTN esperados na população são passíveis de prevenção com o uso desta substância. Os 28% restantes parecem ser formas de DFTN não dependentes do folato e serão discutidos em número posterior deste jornal. As necessidades pré-concepcionais para mulheres sem fatores de risco são da Tabela 2. Indicações para consulta genética pré-concepcional História das gestações prévias - Óbito fetal tardio - Perda fetal precoce recorrente Criança de gestação prévia com: distúrbio genético, cromossômico ou estrutural - Metabólico: morte neonatal ou infantil precoce, genitália ambígua - Hematológico: anemias, distúrbios da coagulação - História familiar de distúrbio genético - Distúrbios do sangramento: hemofilia - Doença neurológica: distrofia muscular, distrofia miotônica - Retardo mental: Síndrome do X frágil Origem étnica de população de alto risco de distúrbio genético - Judeus Ashkenazi e franco-canadenses: doença de Tay-Sachs - Origem africana: anemia falciforme - Origem mediterrânea: beta-talassemia - Oriental: alfa-talassemia e beta-talassemia Doença materna - Diabetes - Fenilcetonúria Medicações de uso materno - Anticonvulsivantes - Lítio - Isotretinoína - Drogas usadas socialmente - Álcool - Cocaína 4

4 Tabela 3. Substâncias de categoria X (FDA) Varfarina Isotretinoína Ácido Valprórico Antagonistas do Ácido Fólico Lítio Dietilestilbestrol Talidomida Vacinas de vírus vivos (inclusive as de vírus atenuados) ordem de 400 mcg ao dia de ácido fólico. Para pacientes com antecedente de DFTN em gestação prévia, recomenda-se o uso de mcg ao dia. Outras condições, como o uso de anticonvulsivantes, que alteram o metabolismo do ácido fólico, fazem com que a mulher necessite de doses intermediárias, entre 800 e mcg diários. Nestes casos, em que são necessárias doses maiores de ácido fólico, sabendo-se que o excesso de folato, eventualmente ingerido, raramente leva a superdosagens, pois este é excretado na urina e metabolizado, quando em excesso. Apesar dos benefícios comprovados na prevenção do DFTN, seu uso na tentativa de evitar anomalias fetais faciais (como fenda labial e palatina) e cardíacas (em especial a transposição dos grandes vasos) ainda é assunto discordante na literatura. Por outro lado, já está estabelecido que sua ingestão no período pré-concepcional não diminui o risco de anomalias do trato urinário. Os polivitamínicos, por sua vez, podem ser prescritos, mas com a segurança de se conhecer a dosagem de todas as substâncias que os compõem. Às vezes, na tentativa de atingir determinada dose de um dos componentes, aumenta-se a dose de todos os outros, o que pode causar efeitos adversos. A vitamina A, por exemplo, é teratogênica acima de UI ao dia. Sua dose não deve ultrapassar as UI diárias e, se associada ao betacaroteno, tem sua potência diminuída. Medicações e exposições ambientais - Durante a consulta pré-concepcional é de extrema importância identificar o uso de medicações ou substâncias potencialmente teratogênicas e desencorajar o seu uso no período periconcepcional, pois seu efeito deletério sobre o produto conceptual ocorre no início da gestação. A grande maioria dessas substâncias é classificada quanto ao risco teratogênico pela Food and Drug Administration (FDA) em categorias: A, B, C, D e X. As drogas designadas como A e B podem ser utilizadas durante a gestação; as categorias C e D devem ser individualizadas caso a caso, dependendo do risco-benefício materno-fetal; já a categoria X deve ser evitada durante a gravidez. A tabela 3 fornece alguns exemplos de substâncias desta última categoria. O papel de quem dá assistência préconcepcional está não só na suspensão da substância que pode causar riscos ao feto, mas também em informar a paciente a respeito desses riscos e criar soluções em relação ao seu uso. É possível, por exemplo, adiar a concepção durante o período de um determinado tratamento ou trocar a medicação por outra com menores (ou idealmente sem) riscos, e assim programar a gravidez para quando a condição clínica apresentar controle adequado. Dentre as drogas de categoria X, algumas têm seus efeitos teratogênicos bem conhecidos, que devem ser alertados às mulheres que desejam engravidar e fazem uso de alguma dessas substâncias e, assim, conseguir a colaboração e participação da paciente no manejo das mesmas. Nutrição e exercícios - O status nutricional é tema de grande importância na vida de mulheres em idade reprodutiva. Mulheres com peso abaixo do esperado antes de engravidar estão mais propensas a parto prematuro, baixo peso do recém-nascido e anemia materna. Por outro lado, pacientes obesas ou sobrepeso tendem a ter maiores riscos para macrossomia fetal, pré-eclâmpsia, diabetes gestacional e fenômenos tromboembólicos durante a gestação. O Índice de Massa Corpórea (IMC) antes A prática de exercícios deve ser encorajada e as pacientes podem manter o mesmo nível de atividade física, desde que não seja exaustiva ou potencialmente lesiva da gestação deve ser mantido entre 20 e 27. Atenção especial deve ser dada a pacientes com hábitos alimentares restritivos, como as vegetarianas, pois será necessária uma fonte suplementar de zinco, cálcio, vitaminas B e C e ferro, antes e durante a gestação. A prática de exercícios deve ser encorajada e as pacientes podem manter o mesmo nível de atividade física, desde que não seja exaustiva ou potencialmente lesiva. O período pré-gestacional é, portanto, a ocasião mais adequada para a reeducação alimentar, para o ajuste do peso materno e para a introdução do hábito de práticas esportivas. Hábitos de risco - O tabagismo, a ingestão alcoólica e o uso de drogas ilícitas são causas de uma série de complicações na gestação. O baixo peso dos recém-nascidos de mães fumantes, por exemplo, tem relação direta com o tabagismo e é dose-dependente. O abuso de álcool, por sua vez, pode levar à Síndrome Alcoólica Fetal, malformações congênitas, baixo peso ao nascer e atraso do desenvolvimento da criança. Estudos mostram que 60 a 75% das mulheres ingerem álcool alguma vez durante a gestação; e que a diminuição da ingestão ou cessação da mesma tem efeito benéfico no peso do 5

5 Especial Dentre as drogas ilícitas, a cocaína é talvez objeto de maior número de estudos. Seu uso pode causar malformação cardíaca e urológica, além dos efeitos maternos já conhecidos recém-nascido. Desta forma, o aconselhamento pré-concepcional deve ser orientado no sentido de alertar para os efeitos prejudiciais ao feto. Além disso, algumas medicações coadjuvantes usadas para auxiliar na terapia de suspensão do tabagismo e do alcoolismo podem ser utilizadas nesta fase com maior liberdade. Dentre as drogas ilícitas, a cocaína é talvez objeto de maior número de estudos. Seu uso pode causar malformação cardíaca e urológica, além dos efeitos maternos já conhecidos. Assim como o alcoolismo, o uso dessas substâncias predispõe ao comportamento sexual de risco, levando indiretamente a gestações indesejadas e complicações psicossociais. A identificação dessas pacientes durante o período pré-concepcional permite o tratamento e a reabilitação dessas mulheres, tendo o seguimento familiar como aliado nesta terapêutica. Infecções e imunizações - É aconselhável que mulheres em idade reprodutiva sejam testadas para as principais doenças infecciosas que possam afetar o curso da gestação. Dessa forma, pode-se tratar ou conduzir o seguimento de pacientes portadoras de infecções, inclusive crônicas e assintomáticas (sífilis, HIV e hepatites, p. ex.). Além disso, o conhecimento do status sorológico permite que a paciente receba as imunizações necessárias e, assim, evite malformações fetais e transmissão vertical. A rubéola é o exemplo mais importante de prevenção de graves anomalias fetais com a imunização materna prévia à gravidez, mas outras doenças contagiosas, como a varicela, o tétano e a hepatite B também apresentam grande benefício materno-fetal em relação à imunização. A toxoplasmose e a infecção por citomegalovírus (CMV) também podem causar graves problemas no feto e recém-nascido. Como não há prevenção com imunizações sintéticas, torna-se necessário orientar as pacientes desejosas de engravidar de evitar as seguintes práticas, no sentido de prevenir estas infecções: Para toxoplasmose: Contato com recipiente de fezes de gato; Trabalhos de jardinagem (se necessário, usar luvas); Ingerir carnes cruas ou mal passadas; Ingerir alimentos crus ou mal lavados. Para citomegalovirose: Contato próximo e duradouro com crianças entre 12 e 36 meses de idade (p. ex. babás). Questões masculinas - Da mesma forma que a mulher, os parceiros também podem apresentar problemas passíveis de prevenção. Isso ocorre, em especial, com aqueles que estão expostos a agentes químicos ocupacionais, fumo, álcool e drogas, uma vez que estas substâncias alteram a espermatogênese e estão associadas a malformações fetais e baixo peso ao nascer. Durante a consulta pré-concepcional, o profissional deve rever a história familiar do parceiro de malformações e doenças genéticas, rastrear os casos de risco para DSTs e educar quanto aos riscos do uso de determinadas substâncias. Os fatores demográficos e psicossociais também devem ser abordados. As orientações seguem os mesmos preceitos das recomendadas para a mulher. Tabela 4. Exemplo de informações clínicas pertinentes para rastreamento reprodutivo Conscientização reprodutiva Planejamento familiar Aconselhamento pré-concepcional Impacto das doenças preexistentes na gravidez Diabetes, hipertensão, epilepsia, lúpus Doenças infecciosas DSTs (sífilis, gonorréia, clamídia, HIV, vaginose bacteriana) Hepatites Rubéola Exposição teratogênica / Doença genética familiar Hemoglobinopatias Uso de medicações / vitaminas Malformações / doenças congênitas Exposições ambientais Fatores de risco comportamentais Álcool, drogas, tabagismo, sexo seguro Suporte social Segurança pessoal, fontes financeiras CONCLUSÃO A promoção da saúde no âmbito préconcepcional deve, em suma, abordar três idéias básicas: Promover hábitos saudáveis; Educação geral a respeito de gravidez, maternidade e paternidade; Informações pertinentes específicas para paciente com determinado risco. A tabela 4 é um exemplo de que temas devem ser abordados para rastrear fatores de risco durante uma consulta pré-concepcional para a população em geral. Uma vez rastreados os fatores de risco de determinada população ou casal, devemos realizar o aconselhamento pré-concepcional, que pode ser feito em vários níveis, desde no individual, com consulta para a paciente e/ou o casal, até em nível populacional, através de palestras para determinados grupos de pessoas que se encaixam em um risco específico ou através de campanhas na mídia, quando se trata de fatores a que toda a população está exposta. 6

6 Artigo Comentado First trimester septated cystic hygroma Prevalence, natural history and pediatric outcome Higroma cístico septado do primeiro trimestre Prevalência, história natural e seguimento pediátrico Fergal Malone et al., for the FASTER Trial Research Consortium Obstetrics and Gynecology 2005;106: O objetivo desse estudo foi estimar a prevalência, a história natural e o seguimento com o prognóstico pediátrico nos sobreviventes em casos de higroma cístico do pescoço, diagnosticado no primeiro trimestre de gestação. Foi realizado em uma população geral de baixo risco e os autores tiveram o cuidado de diferenciar o higroma das translucências nucais (TN) aumentadas (sem o aspecto septado e globuloso típico dos higromas), podendo assim comparar os resultados nas duas situações. Foram incluídas pacientes entre 10 sem e 4 dias até 13 sem e 6 dias que vieram para o exame de morfologia do primeiro trimestre. Foi oferecida biópsia de vilosidade coriônica para fins de cariótipo fetal a todos os casos de higroma e TN aumentadas. Em seguida, foram realizados exames de ultra-sonografia morfológica e ecocardiografia fetais, como é a rotina para os casos semelhantes. Os sobreviventes foram seguidos no período pré-natal e também ao longo prazo na infância, com uma média de segui- mento de 25 meses, variando de 12 a 50 meses pós-natais. Este é um ponto alto do trabalho, pois nos dá um seguimento longo e realista, chegando até quatro anos de vida. Os casos de higroma foram finalmente comparados com os casos de TN aumentadas simples. Como resultados, ocorreram 134 casos de higroma cístico entre pacientes rastreadas no primeiro trimestre (1/285). Anomalias cromossômicas ocorreram em 67 casos (51%), incluindo 25 trissomias do 21, 19 síndromes de Turner, 13 trissomias do 18 e 10 outros casos de anomalias variadas. Malformações estruturais maiores (basicamente cardíacas e esqueléticas) foram diagnosticadas em 22 dos 65 casos restantes (34%). Houve 5 casos de morte fetal espontânea e 15 casos de interrupção da gestação por opção do casal, sem evidência de aneuploidia. Entre os 23 sobreviventes normais, um apresentou convulsões e retardo de desenvolvimento neuropsicomotor. No total, a sobrevivência com desenvolvimento pediátrico normal foi confirmada em 17% dos casos (22/132). Se comparados com os casos de TN aumentadas, o higroma cístico teve 5 vezes, 12 vezes e 6 vezes mais risco de aneuploidia, malformação cardíaca e morte perinatal, respectivamente. Os autores concluem que o higroma cístico é relativamente freqüente (0,35%) em população geral de grávidas que se submetem ao programa de rastreamento do primeiro trimestre. Este achado isolado é o que tem maior associação com aneuploidia entre todos os marcadores descritos até o presente, e nisso os autores confirmam uma informação clássica. Comprovam também que o higroma cístico septado é muito mais grave do que o achado simples de TN aumentada. Finalizam com a dica prática de que a maioria dos casos que tiveram uma avaliação normal e regrediram até o fim do segundo trimestre resultou em uma criança saudável e com seguimento pediátrico normal, mas esta é a minoria da população de higromas fetais (17%). Medicina Fetal Atual é uma publicação patrocinada pela Farmoquímica S/A, produzida pela Office Editora e Publicidade - Diretor Responsável: Nelson dos Santos Jr. - Diretor de Arte: Roberto E. A. Issa - Diretora Financeira: Waléria Barnabá - Publicidade: Adriana Pimentel Cruz e Rodolfo B. Faustino - Jornalista Responsável: Cynthia de Oliveira Araujo (MTb ) - Redação: Flávia Lo Bello, Luciana Rodriguez e Vivian Ortiz - Gerente de Produção Gráfica: Nell Santoro - Produção Gráfica: Roberto Barnabá. Toda correspondência deverá ser enviada para a Office Editora e Publicidade Ltda - Rua General Eloy Alfaro, Chácara Inglesa - CEP São Paulo - SP - Brasil - Tel.: (11) officed@uol.com.br. Todos os artigos publicados têm seus direitos resguardados pela editora. É proibida a reprodução total ou parcial dos artigos sem a autorização dos autores e da editora. Esta publicação é fornecida como um serviço da Farmoquímica aos médicos. Os pontos de vista aqui expressos refletem a experiência e as opiniões dos autores. Antes de prescrever qualquer medicamento eventualmente citado nesta publicação, deve ser consultada a bula emitida pelo fabricante. 7