1. INTRODUÇÃO 2. SOBRE A DOENÇA E O MEDICAMENTO. Página 1 de 11

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1 Protocolo para avaliação da utilização de Ruxolitinib no tratamento da esplenomegália ou sintomas relacionadas com a doença em doentes adultos com mielofibrose (primária, pós-policitémia vera ou pós-trombocitemia essencial), no âmbito da Deliberação nº204/cd/2013 do INFARMED 1. INTRODUÇÃO Para serem introduzidos na prática clínica dos hospitais do SNS, os novos medicamentos carecem de AIM, da demonstração de valor terapêutico acrescentado e vantagem económica relativamente a um comparador usado na mesma indicação, além de estabelecimento de acordo de preço entre o SNS e os fabricantes. Os novos medicamentos são geralmente associados a elevadas expectativas sobre o respectivo benefício clínico, particularmente em situações graves, como acontece com a maior parte das doenças oncológicas, pelo que são muito fortes as solicitações para a sua rápida integração no uso hospitalar, mesmo durante as necessárias fases de avaliação anteriormente referidas. A própria AIM é muitas vezes concedida ainda com incertezas respeitantes ao risco-benefício dos medicamentos, que os ensaios clínicos realizados não permitiram esclarecer. Estas incertezas vêm expressas nos relatórios da EMA e, eventualmente, são reflectidas em autorizações condicionais. Por seu turno, as decisões sobre a possibilidade de aquisição dos medicamentos pelos hospitais do SNS são geralmente baseadas em modelos teóricos, pelo que é relevante a subsequente avaliação da efectividade e eficiência dos mesmos medicamentos em condições reais de utilização. Justifica-se, por isso, que a utilização precoce de novos medicamentos seja realizada de forma a contribuir o mais possível para a melhoria ou aquisição de conhecimento ainda incerto ou inexistente acerca desses produtos e das suas influências na evolução das doenças a que se destinam. Trata-se, essencialmente, de um compromisso entre a precocidade desejada na difusão dos novos medicamentos e a responsabilidade de contribuir para o conhecimento dos mesmos. Com essa finalidade, é proposto o presente estudo, que visa caracterizar a efectividade de ruxolitinib, utilizado nos centros do IPOFG no tratamento da esplenomegalia ou sintomas relacionados com a doença em doentes adultos coim mielofibrose primária (também conhecida como mielofibrose idiopática crónica), mielofibrose pós policitemia vera ou mielofibrose pós-trombocitopenia essencial. Serão analisados os parâmetros de eficácia e toxicidade que suportaram a AIM mas agora nas condições da prática clínica de rotina e serão abordadas especificidades deste medicamento no que respeita às incertezas identificadas nos relatórios públicos de avaliação pela EMA e a aspectos particulares da sua aplicação aos doentes e instituições do SNS português. 2. SOBRE A DOENÇA E O MEDICAMENTO A mielofibrose (MF) é uma doença hematológica rara e debilitante caracterizada por uma proliferação excessiva das linhagens mielóides na medula óssea com um padrão de maturação celular normal. As principais manifestações clínicas da mielofibrose são: Página 1 de 11

2 1. Esplenomegalia: é uma das causas mais importantes de morbilidade na MF, causando sintomas associados ao seu volume, tais como enfartamento, dor abdominal, caquexia, hipertensão portal e enfartes esplénicos. O baço é não só um local de hematopoiese extramedular mas um local de tumor ativo. A redução da esplenomegalia resulta numa importante melhoria sintomática e também num aumento da sobrevivência. 2. Sintomas constitucionais marcados, sendo o mais frequente fadiga extrema, seguida de sudorese noturna, prurido, dores ósseas, febre e perda de peso. 3. Pancitopenia, devido à ocupação da medula por fibrose e ao efeito sequestrante do baço. A sobrevivência média dos doentes com mielofibrose é de 5 anos após diagnóstico, sendo que cerca de 30% evolui para leucemia aguda. A maioria dos doentes morre devido complicações da doença, tais como hemorragia, infeção, trombose, hipertensão portal e progressão de doença sem evidência de transformação leucémica. Em termos de terapêutica, a única opção curativa é o alotransplante de medula óssea, realizável, pela mortalidade associada, limitações de idade e necessidade de dador compatível, apenas numa minoria de doentes. As outras estratégias de tratamento da mielofibrose, que incluem agentes citoreductores, factores de crescimento hematopoiéticos, corticóides anabolizantes e agentes imunomoduladores, limitam-se a paliar os sintomas, com eficácia reduzida e toxicidade significativa, sem garantir melhoria de qualidade de vida nem aumento da sobrevivência. Nenhum destes medicamentos está aprovado para utilização na mielofibrose. No centro da fisiopatologia molecular da mielofibrose está a activação anómala da tirosina cinase JAK2. No seguimento desta descoberta foram desenvolvidos inibidores do JAK2 com intuito terapêutico. O primeiro a ser aprovado para utilização na mielofibrose, Ruxolitinib, teve a sua eficácia e segurança demonstrada através de dois ensaios de fase 3, nos quais o medicamento foi comparado com placebo num dos ensaios e com a melhor terapêutica convencional noutro. Em ambos os ensaios o Ruxolitinib foi superior em termos de redução de esplenomegalia [no ensaio clínico COMFORT-I, ruxolitinib vs placebo, foi demonstrado um aumento estatisticamente significativo da proporção de doentes com redução 35% do volume do baço às 24 semanas (42% vs 1%, p<0,001) e no COMFORT-II, vs melhor terapêutica disponível, foi demonstrado um aumento estatísticamente significativo do número de doentes com redução 35% do volume do baço às 48 semanas (28% vs 0%, com p<0,001) ], melhoria de sintomas constitucionais [no CONFORT-I uma proporção de indivíduos significativamente maior no grupo ruxolitinib atingiu, na semana 24, uma melhoria 50% face ao valor inicial comparativamente com o grupo de placebo (45,9% e 5,3% respectivamente, p<0,0001 utilizando o teste de qui-quadrado)]; melhoria na qualidade de vida global [medida pela escala EORTC QLQ-C30 em ambos os estudos-na semana 24 no COMFORT-I, a variação média foi +12,3 e -3,4 (p<0,0001) para ruxolitinib e placebo] e aumento de sobrevivência global (no estudo CONFORT-I 8,4% dos doentes do grupo ruxolitinb morreram vs 15,6% do grupo placebo)]. 3. OBJECTIVOS GERAIS Caracterizar a eficácia e toxicidade de Ruxolitinib nos doentes do IPOFG com mielofibrose Página 2 de 11

3 Quantificar e caracterizar os doentes propostos para o referido tratamento 4. IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO Substância activa: Ruxolutinib Nome comercial: Jakavi Forma farmacêutica: comprimidos Posologia e modo de administração: Administração oral. A dose inicial é ajustada à contagem plaquetária dos doentes: 20mg 12/12h se plaquetas >200x10 9 /L 15mg 12/12h se plaquetas entre 100 e 200x10 9 /L 5mg 12/12H se plaquetas <50x10 9 /L Poderão ser feitas modificações de dose de acordo com os efeitos adversos registados e os critérios laboratoriais no Anexo CONTEXTO DE UTILIZAÇÃO PROPOSTO 5.1. Indicação Terapêutica Doentes com mielofibrose primária ou secundária a policitemia vera ou trombocitose essencial 5.2. Critérios de elegibilidade dos doentes para terapêutica Os critérios de elegibilidade descritos servem como referência. No entanto, poderão ser incluídos doentes que não cumpram, na sua totalidade, estes critérios desde que reflictam a prática clínica habitual do Instituto e sejam devidamente fundamentados com base numa avaliação individualizada da relação benefício-risco, que deverá ser registada no formulário de colheita de dados. Critérios de Inclusão: Doentes com mielofibrose primária ou secundária a policitemia vera ou trombocitose essencial que preencham um ou mais dos seguintes critérios: Esplenomegalia sintomática sem resposta adequada a citoreductores Sintomas constitucionias, supra descritos Página 3 de 11

4 Sob Ruxolitinib em programa de uso compassivo ou alargado aquando do fim deste programa e desde que se verifique resposta clinica mantida (cujos critérios de avaliação estão descritos abaixo). Critérios de Exclusão: Doentes com infecções bacterianas graves, micobacterianas, fúngicas e virais graves activas e não controladas Exames recomendados antes do início do tratamento: Os doentes responderão ao questionário de qualidade de vida e avaliação de sintomas antes de iniciar o tratamento (Anexo II) Hemograma, bioquímica e avaliação da esplenomegália 6. PLANO DE MONITORIZAÇÃO PROPOSTO 6.1. Critérios de avaliação Os doentes deverão ser avaliados semanalmente nos primeiro mês e depois quinzenal ou mensalmente dependendo da estabilidade da sua condição clínica e avaliação analítica. Efectividade: Sobrevivência Global definida como o tempo desde o início do tratamento até morte por qualquer causa. Redução do volume do baço - De acordo com a medição do comprimento do baço abaixo da grelha costal (cm). Avaliação dos sintomas e qualidade de vida- De acordo com as respostas dos doentes ao questionário de qualidade de vida e avaliação de sintomas (Anexo II) Segurança: Efeitos adversos não hematológicos referidos pelo doente - A cada visita será avaliada sua severidade e relação com o medicamento será avaliada de acordo com os critérios publicados de avaliação de efeitos adversos (CTCAE v4). Hemograma e função renal a cada visita Página 4 de 11

5 Avaliação função hepática - mensal. Os Efeitos adversos hematológicos e bioquímicos serão registados de acordo com os critérios publicados de avaliação de efeitos adversos. Todos os efeitos adversos Graus 3 e 4 serão comunicados à Comissão de Farmácia e Terapêutica que posteriormente reencaminhará a informação para o INFARMED.. Página 5 de 11

6 6.2. Plano de monitorização para cada doente durante o tratamento Avaliações/Exames Avaliação dos sintomas e qualidade de vida Medição do comprimento do baço abaixo da grelha costal (cm) Periodicidade Critérios para ajuste posológico e/ou interrupção do tratamento A cada consulta (avaliação trimestral) A cada consulta (mensal) Efeitos adversos hematológicos e bioquímicos Efeitos adversos não hematológicos referidos pelo doente A cada consulta (mensal) A cada consulta (mensal) De acordo com Anexo I De acordo com Anexo I Função hepática mensal De acordo com Anexo I Hemograma e função renal A cada consulta (mensal) De acordo com Anexo I 6.3. Informação de seguimento após tratamento e análise periódica de resultados Uma vez aceite o doente para o programa de acesso a decisão de continuidade do tratamento cabe ao médico assistente, ponderada a resposta, tolerância e eventual benefício clínico. A segurança será avaliada em contínuo e a medicação interrompida definitivamente nos doentes que se revelem intolerantes. A eficácia será avaliada de acordo com os parâmetros acima descritos, aos 3 meses, e a terapêutica continuará nos casos em que haja evidência de resposta esplénica ou sintomática. Ao fim de 12 meses de terapêutica será feita uma avaliação final de resposta e intermédia de sobrevivência. Os resultados obtidos serão comparados com os dados publicados dos estudos de fase 3 que originaram a aprovação do medicamento. Deve notar-se que as avaliações de segurança e eficácia serão efectuadas de acordo com os esquemas referidos neste protocolos mas sem prejuízo da prioridade a dar a critérios clínicos individuais que os possam desaconselhar. Para a caracterização da efectividade será feito o estudo descritivo da sobrevivência global usando a metodologia de Kaplan-Meier, da proporção de doentes com redução do volume do baço e da Página 6 de 11

7 proporção de doentes com redução no índice total de sintomas, medido pelo questionário FAS-NMP, face ao valor basal. Quanto à segurança, será feita uma análise descritiva dos efeitos adversos hematológicos e não hematológicos reportados nomeadamente quanto ao tipo de evento, intensidade máxima e desfecho. Serão apresentadas as proporções de doentes com efeitos adversos e respectivos intervalos de confiança a 95%. Quando justificável, poderão ainda ser estimadas as incidências cumulativas. 7. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS RCM do Jakavi ( _Product_Information/human/002464/WC pdf acedido em 29/11/2013) EMA Assessment Report Jakavi ( _Public_assessment_report/human/002464/WC pdf acedido em 29/11/2013 Página 7 de 11

8 Anexo I Ajuste de dose de Ruxolitinib de acordo com valores laboratoriais Modificação de dose Interrupções de dose Interromper para contagens plaquetárias <50 x10^9/l As doses em que se reinicia após interrupção deverão ser: Plq > 125 x10^9/l: 20 mg PO BID Plq 100 a <125 x10^9/l: 15 mg PO BID Plq 75 a <100 x10^9/l: 10 mg PO BID durante pelo menos 2 semanas; se estável, podese aumentar para 15 mg BID Plq 50 to <75 x10^9/l: 5 mg PO BID durante pelo menos 2 semanas; se estável, podese aumentar para 10 mg BID Plq <50 x10^9/l: Manter interrupção Reduções de dose por trombocitopenia Plq 100 a <125 x10^9/l: reduzir de 25 mg BID para 20 mg BID; 20 mg BID para 15 mg BID; não alter se as doses forem mais baixas Plq 75 a <100 x10^9/l: 10 mg PO BID; não alterar se dose for 5 mg BID Plq 50 a <75 x10^9/l: 5 mg PO BID Plq <50 x10^9/l: Suspender Modificação de dose baseada na resposta Se a eficácia for considerada insuficiente e as contagens de neutrófilos e plaaquetas for adequada, pode-se aumentar em fracções de 5mg BID, não excedendo 25 mg BID Não aumentar a dose nas primeiras 4 semanas nem com intervalos inferiors a 2 semanas Interromper o tratamento após 6 meses se não houver nenhuma redução da esplenomegalia nem melhoria de sintomas A dose de manutenção de 5mg BID não tem vantagem e não deve ser matida a longo prazo Deve-se aumentar a dose em doentes que preencham os 3 critérios seguintes: o Ausência de redução de esplenomegalia de >35% o o Plq > 125 x10^9/l às 4 semanas e nunca <100 x10^9/l Neutrófilos > 0.75 x10^9/l Coadministração de inibidores e inductores da CYP3A4 Dose inicial de 10 mg BID se plq >100 x10^9/l Página 8 de 11

9 Modificações de dose deverão ser feitas com avaliação cautelosa de toxicidade e eficácia Evitar inibidores potentes da CYP3A4 se plq <100 x10^9/l Inibidores ligeiros ou moderados da CYP3A4 (eg, erythromicina): não é necessário ajustar a dose Inductores ad CYP3A4: não é necessário ajustar a dose mas ajustar de acordo com avaliação cautelosa de toxicidade e eficácia Insuficiência renal e hepática Insuficiência renal Moderada a grave (CrCl ml/min) com plq x10^9/l: dose inicial 10 mg PO BID Moderada a grave (CrCl ml/min) com plq <100 x10^9/l: evitar Terminal (CrCl <15 ml/min) sob diálise com plq x10^9/l: dose inicial 15 mg PO BID Terminal (CrCl <15 ml/min) sob diálise com plq >200 x10^9/l: dose inicial 20 mg PO BID Terminal (CrCl <15 ml/min) não sob diálise: Evitar Insuficiência hepática Plq x10^9/l: dose inicial 10 mg PO BID Plq <100 x10^9/l: Evitar Página 9 de 11

10 Anexo II Questionário de avaliação de sintomas e qualidade de vida Formulário de Avaliação de Sintomas em Neoplasias Mieloproliferativas (FAS- NMP) Instruções: Por favor responda a todas as questões da forma que melhor reflita como estes sintomas o/a afetaram na ÚLTIMA SEMANA, a menos que tenha recebido outra orientação. Sintoma Pontuação de 1 a 10 (0 se ausente) Sendo 1 a mais favorável e 10 a menos favorável Gradue sua fadiga (desânimo, cansaço) circulando o número que melhor descreve seu nível de fadiga AGORA Gradue sua fadiga (desânimo, cansaço) circulando o número que melhor descreve seu nível HABITUAL de fadiga nas últimas 24 horas Gradue sua fadiga ( desânimo, cansaço) circulando o número que melhor descreve seu nível MAIS INTENSO de fadiga nas últimas 24 horas (sem fadiga) (pior possível) (sem fadiga) (pior possível) (sem fadiga) (pior possível) Circule o número que melhor descreve como a fadiga interferiu na sua vida nas últimas 24 horas Atividades gerais (Sem interferência) (Interfere completamente) Humor (Sem interferência) (Interfere completamente) Capacidade de andar (Sem interferência) (Interfere completamente) Trabalho (inclui trabalho tanto for a de casa, quanto tarefas domésticas diárias) Relações com outras pessoas (Sem interferência) (Interfere completamente) (Sem interferência) (Interfere completamente) Prazer de viver (Sem interferência) (Interfere completamente) Página 10 de 11

11 Circule o número que melhor descreve quanta dificuldade você teve, na última semana, com cada um dos seguintes sintomas. Enfartamento (Saciedade precoce) Dor abdominal Desconforto abdominal Inatividade Problemas com dor de cabeça Problemas de concentração, comparado a antes da doença Tontura/Vertigem/ Aéreo Insensibilidade/ Formigueiro/ (nas mãos e nos pés) Dificuldade para dormir Depressão ou tristeza Problemas com o desejo ou função sexual Tosse Sudorese noturna (Ausente ) (Pior Possível) ) (Ausente (Pior possível) Coceira (prurido) Dor óssea (difusa, não nas juntas ou artrite) (Ausente) (Pior Possível) Febre (>37,8 C) (Ausente) (Diária) Perda de peso não intencional nos últimos 6 meses Qual é a sua qualidade de vida? (Ausente) (Pior Possível) (A melhor possível) (A pior possível) Página 11 de 11