ROMI-SCHNEIDER GOMES FRANÇA DE ASSIS CONTRACEPTIVOS ORAIS E O RISCO TROMBÓTICO

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1 ROMI-SCHNEIDER GOMES FRANÇA DE ASSIS CONTRACEPTIVOS ORAIS E O RISCO TROMBÓTICO PRIMAVERA DO LESTE - MT 2017

2 ROMI-SCHNEIDER GOMES FRANÇA DE ASSIS CONTRACEPTIVOS ORAIS E O RISCO TROMBÓTICO Trabalho de Conclusão de Curso apresentado à UNIC - Primavera do leste, como requisito parcial para a obtenção do título de graduado em Farmácia. Orientador: Equipe de tutores PRIMAVERA DO LESTE - MT 2017

3 CONTRACEPTIVOS ORAIS E O RISCO TROMBÓTICO Trabalho de Conclusão de Curso apresentado à UNIC - Primavera do Leste, como requisito parcial para a obtenção do título de graduado em Farmácia. BANCA EXAMINADORA Prof(ª). Titulação Nome do Professor(a) Prof(ª). Titulação Nome do Professor(a) Prof(ª). Titulação Nome do Professor(a) Primavera do Leste-MT, 06 de dez. de 2017

4 Eu posso não ter ido para onde eu pretendia ir, mas eu acho que acabei terminando onde eu pretendia estar. Douglas Adams.

5 AGRADECIMENTOS Primeiramente а Deus por permitir qυе tudo isso acontecesse, ао longo dе minha vida, е nãо somente nestes anos como universitária, mаsеm todos оs momentos. Agradeço а todos os professores pоr proporcionar о conhecimento nãо apenas racional, mаs а manifestação dо caráter е afetividade dа educação nо processo dе formação profissional. E о qυе dizer а você meu amado esposo, companheiro de todas as horas Fábio José. Obrigada pеlа paciência, pelo incentivo, pela força е principalmente pelo carinho, hоjе estamos colhendo, juntos, оs frutos dо nosso empenho! Esta vitória é muito mais sυа dо qυе minha!!! Obrigado meu Amor. Obrigado ao meu filho Rhaynner pela compreensão das ausências, da distância durante um certo tempo, pela força que sempre me dar quando falo que estou cansada. Obrigado meu amado filho. A minha filha e guerreira Kadchary, tenho muito a agradecer, pois dividiu esta estrada de ida e vinda para outra cidade, todos os dias, sempre me apoiando e me fazendo crer que iríamos conseguir, e aqui estamos filha, perto da conquista. Te amo filha. Agradeço a todos aqueles qυе dе alguma forma estiveram е estão próximos dе mim, fazendo esta vida valer cada vеz mais а pena, familiares, amigos e colegas de curso.

6 ASSIS, Romi Schneider Gomes França. Contraceptivos Orais e o risco trombótico fl. Trabalho de Conclusão de Curso Farmácia UNIC, Primavera do Leste-MT, RESUMO Anticoncepcionais são medicamentos que possuem em sua composição os esteróides sintéticos estrógeno e progesterona, isolados ou associados. São indicados principalmente para mulheres que desejam controlar a natalidade. Á fim de melhorar a orientação contraceptiva, para as mulheres, que possam ter alguns dos fatores de risco, como; fumantes, hipertensas, obesas, e portadoras diabetes mellitus.este trabalho de revisão bibliográfica, escreve os dados das informações mais recentes da literatura científica acerca da influência dos contraceptivos hormonais em relação a trombose. Palavras-chave: Anticoncepcional oral; pílula anticoncepcional; mecanismo de ação;tromboembolismo.

7 ASSIS, Romi Schneider Gomes France. Oral contraceptives and thrombotic risk fl. Course Completion Work Pharmacy - UNIC, Spring of the East - MT, ABSTRAT Contraceptives are drugs that contain the synthetic steroids estrogen and progesterone, either alone or in combination. They are indicated mainly for women who wish to control the birth rate. In order to improve contraceptive guidance, for women, they may have some of the risk factors, such as; smokers, hypertensive, obese, and carriers of diabetes mellitus. This bibliographic review, writes data from the latest scientific literature on the influence of hormonal contraceptives on thrombosis. Keywords: Oral contraceptive; contraceptive pill; mechanism of action; thromboembolism

8 LISTA DE ILUSTRAÇÕES (OPCIONAL) Figura 1 Triade de Virchow...11 Figura 2 Cartelas de pílulas...16 Figura 3 Congestionamento das veias...26

9 LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS AC - Anticoncepcional oral ACO - Anticoncepcional combinado oral AP - Antecedentes pessoas AF - Antecedentes familiar ANVISA - Agência Nacional de Vigilância Sanitária AVC Acidente vascular cerebral AVCI - Acidente vascular cerebral isquêmico AVCH - Acidente vascular cerebral hemorrágico Cos Contraceptivos orais COC Contraceptivo oral combinado Diu Dispositivo intra-uterino EAM - Enfarte agudo do miocárdio EP Embolia pulmonar Ets Efeitos trombóticos FDA Food and Drug Administration TV Trombose venosa TVE Trombose venosa encefálico TVP Trombose venosa profunda

10 SUMÁRIO INTRODUÇÃO RISCO TROMBOTICO TECIDO SANGUÍNEO CASCATA DE COAGULAÇÃO CONTRACEPTIVOS ORAIS(COA) HORMÔNIOS EFEITOS ADVERSOS COA X FATOR TROMBOTICO...21 CONSIDERAÇÕES FINAIS...28 REFERÊNCIAS...29

11 10 INTRODUÇÃO De acordo com Gregory Pincus em 1956, foi sintetizado o primeiro medicamento para o tratamento de distúrbios menstruais, sendo este considerado o primeiro anticoncepcional oral. Depois desta aprovação, a primeira pílula anticoncepcional, ganhou força entre as mulheres que viram esse método anticonceptivo como uma libertação, pois agora podiam escolher quantos filhos teriam. Mas, como qualquer outro fármaco, os contraceptivos orais, possuíam efeitos adversos,pois existem complicações pelo seu uso. Cuja prescrição deve vir acompanhada de exames investigatórios quanto a fatores de risco hereditários e até mesmo metabólicos. A problemática deste trabalho se faz necessário para esclarecer os efeitos do anticoncepcional, e quais os seus riscos trombóticos. Tem como objetivo geral, avaliar os efeitos dos anticoncepcionais orais e o desenvolvimento desse risco trombótico. E como objetivos específicos; descrever o mecanismo de ação do anticoncepcional oral, o funcionamento da cascata de coagulação, tipos de trombose, e pesquisar uma correlação entre o uso de anticoncepcionais orais e os eventos trombóticos. Por meio de revisão bibliográfica e análise de trabalhos disponíveis na literatura, como artigos nacionais e internacionais obtidos das bases de dados PUBMED (US National Library of Medicine), LILACS (Literatura Latino-Americana e do Caribe em Ciências da Saúde) e SCIELO (Scientific Eletronic Library), Revistas da área de saúde, livros e monografias. Os critérios estabelecidos para a busca são de referências que estejam devidamente nominados, datados, de preferência em revistas científicas, conselhos, protocolos e legislação e, para tanto, devem estar em textos completos, em português, sejam gratuitos e que sejam datados no período de 2004 a Os descritores que foram utilizados para a coleta de dados são: Mecanismo de ação do Anticoncepcional oral combinados, Tromboembolismo, Anticoncepcional oral e outros que levem a informações que possam ser apresentadas no trabalho de forma a responder aos objetivos propostos. 1.RISCO TROMBOTICO

12 11 O termo trombose se originou do grego trombos, que tem o significado de coágulo sanguíneo formado dentro do vaso venoso ou arterial. Em 1856, Virchow lançou as bases fisiopatológicas das tromboses e descreveu os fenômenos determinantes das alterações responsáveis pelos sinais e sintomas característicos dos diferentes quadros clínicos desta patologia: lesão endotelial, alteração do fluxo sanguíneo e hipercoagulabilidade, essa teoria recebe o nome de triade de Virchow (COTRAN, 2005). A figura 1esclarecea teoria da Triade de Virchow, como as potenciais causas de trombose. FIGURA 1- Tríade de Virchow Fonte: [...] A trombose consiste na formação ou desenvolvimento de um trombo no interior dos vasos sanguíneos, veias e artérias, ocasionando uma oclusão total ou parcial do vaso (PICCINATO, 2008, p ). Os eventos trombóticos (ETs) pode ocorrer em qualquer parte do copo ou seja, ocorre em praticamente todo o organismo, sendo os membros inferiores os mais acometidos em cerca de 90% dos casos, e caracterizam assim um quadro clínico de trombose venosa profunda (TVP) (MONTEIRO, 2008).De acordo com Vieira (2007), acredita-se que os episódios de TVP sejam multicausais pela combinação de predisposição genética com fatores ambientais, mas também pode se apresentar em pessoas que façam uso de contraceptivos, e não tenham a menor idéia de que façam parte de algum quadro de risco (puerpério, viagem prolongada, uso de COCs, obesidade, etc.).

13 12 Tendo-se em conta que o uso dos COC (Contraceptivo oral combinado) de baixa dosagem também estão ligados a enfartes e acidentes vasculares, o Speroff (2005), explica; Conforme Speroff (2005) O uso de COC de baixa dosagem (menos de 50 μg de etinilestradiol), não está associado a risco aumentado de enfarte agudo do miocárdio (EAM), a acidente vascular cerebral isquêmico (AVCI) ou hemorrágico (AVCH) em mulheres sem fatores de risco. Esses trombos podem ser gerados no sistema cardiovascular em qualquer local, diferenciando pelo tamanho ou forma e denominados pelo seu lugar de origem e as condições que levaram a sua formação, se transformando assim em um risco gravíssimo já que quando os sintomas aparecem, podem causar danos irreversíveis (KUMAR et al., 2005). Mulheres com predisposição a doenças cardiovasculares e que utilizam contraceptivos hormonais têm apresentado risco elevado para trombose arterial. Este risco está diretamente relacionado ao estrogênio presente na composição destes medicamentos (BRITO; NOBRE; VIEIRA, 2011). A trombose venosa é a formação de trombos (coágulos) no sistema nervoso superficial ou profundo, provocando oclusão total ou parcial da veia. Os trombos formam-se espontaneamente ou como resultado de lesão parietal traumática ou inflamatória. Aplica a denominação de Trombose Venosa Profunda (TVP) quando os trombos atingem o sistema venoso profundo e trombo flebite superficial quando as veias superficiais são acometidas (PADOVAN, et al., 2015). A prevalência de distúrbios hereditários associados a aumento do risco de trombose é mais alta que a de distúrbios hemorrágicos hereditários (HOFFBRAND; MOSS, 2013). Segundo Rang; Dale (2016), [...] enfatizam essa patologia trombótica e tromboembólica como comum, e que tem consequências graves como infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, trombose venosa profunda e embolia pulmonar [..]. A predisposição genética e os fatores de risco são citados várias vezes. Assim como Vieira (2007), Brito et al. (2010), também corrobora coma ideia de que o tromboembolismo venoso sejamulticausal pela combinação de predisposição genética com influência de fatores de causa externa, como puerpério, viagem prolongada, uso de contraceptivos orais combinados, obesidade e outros. Porém, cerca da metade dos episódios de tromboembolismo venoso é idiopático, ou seja, sem causa (hereditária ou adquirida) conhecida para o evento.

14 TECIDO SANGUÍNEO O sangue é um tecido fluido, formado por uma porção celular que circula em suspensão num meio líquido, o plasma (LORENZI, 2013). Segundo Bonzzini (2004), o sangue é um líquido complexo no qual estão suspensos diversos tipos celulares. Constitui o principal sistema de transporte do corpo, de modo, que todas as funções que lhes são atribuídas são inteiramente dependentes da circulação. Portanto, as funções do sangue são estreitamente ligadas às do sistema circulatório, que se encarrega de criar a energia necessária para que o sangue circule e seja, assim, distribuído por todo o organismo. Os três importantes componentes hemostáticos envolvidos neste equilíbrio são os vasos (endotélio e restante parede vascular), as proteínas plasmáticas (prócoagulantes, anticoagulantes e do sistema fibrinolítico) e as plaquetas que devem ser normais em número e em função, pois se um desses fatores entrar em desequilíbrio, causará um evento trombótico (LIMA, 2006). A ativação das plaquetas leva a formação de um tampão hemostático, que interrompe o sangramento e, em seguida, é reforçado pela fibrina. A importância relativa de cada processo depende do tipo de vaso(arterial, venoso ou capilar) que foi lesado"(rang; DALE, 2016, pag. 293). As plaquetas, formam a primeira resposta a qualquer situação em que haja ruptura da estrutura endotelial. Há algum tempo considerávamos que as tromboses arteriais eram totalmente plaquetárias, ao contrário das tromboses venosas, em que o papel da plaqueta parecia mais secundário. Na verdade, estudos mais recentes têm demonstrado que a presença da plaqueta é marcante em ambas situações de trombose. A ruptura do endotélio do vaso sanguíneo libera substâncias que são estimulantes para que ocorra o primeiro fenômeno fisiopatológico no que concerne à plaqueta(previtali; BUCCIRELLI, 2011). Assim quando ocorre uma lesão vascular, independentemente do agente agressor, a exposição do colágeno subendotelial e da membrana basal conduz à adesão e agregação plaquetárias e ativação da coagulação, levando à formação de um trombo hemostático que previne a saída de sangue do compartimento vascular e permite os eventos de reparação subseqüentes (LIMA, 2006). O sangue deve permanecer líquido no interior vascular, e, mesmo assim, corre o risco de coagular rapidamente quando exposto a superfícies não endoteliais em locais que sofreram uma lesão vascular. Quando há uma formação de trombos intravasculares, ocorre ativação de um sistema de fibrinólise para restaurar essa

15 14 fluidez (MAJERUS; TOLLEFSEN, 2010).Na vigência de uma lesão vascular ocorre uma ativação nos componentes da homeostasia, visando manter a perda excessiva de sangue. Assim, no caso de uma lesão endotelial ocorre a ativação da cascata de coagulação que culmina em formação de um tampão hemostático formado por fibrinas e plaquetas (GIRIBELA, 2007). Para tentar reverter o quadro são ativados os anticoagulantes naturais: antitrombina e proteínas C e S, que tentam degradar os fatores de coagulação. Além disso, o sistema fibrinolítico atua na degradação da fibrina já formada (MOTA et al., 2011). 1.2 CASCATA DE COAGULAÇÃO [...] A coagulação sanguínea é a concessão de sangue líquido em coagulo. O evento principal é a conversão de fibrinogênio solúvel em fibras insolúveis de fibrina por ação da trombina, o último passo de uma cascata enzimática[...] (RANG & DALE, 2016, pag. 293). Embora a TVP ocorra com frequência em pacientes sem qualquer antecedente ou predisposição, sua incidência é maior em algumas situações, por decorrência do estado de hiper coagulabilidade, diminuição de atividade fibrinolítica e imobilidade, pacientes submetidos a traumas,doenças malignas, idade avançada, falência cardíaca,imobilização prolongada, obesidade, varizes, uso de hormônios femininos, que favorecem a ocorrência de trombose (ORRA, 2008). [...] Quando as Plaquetas são ativadas são ativadas, elas sofrem uma sequência de reações que são essenciais para a hemostasia, importante para cicatrização dos vasos sanguíneos lesados e desempenham um papel na inflamação [...](RANG; DALE, 2016, pag. 301). Segundo Rang; Dale (2016). A ativação de pequenas quantidades de cada fator catalisa a formação de quantidade ainda maiores do fator seguinte, que catalisa a formação de quantidades ainda maiores do próximo, e, assim, sucessivamente; e consequentemente, a cascata funciona como um mecanismo de amplificação.

16 15 2.CONTRACEPTIVOS ORAIS(COA) Começou há mais de 2000 anos, a história dos anticoncepcionais, onde os primeiros representantes dessa classe apresentavam arsênico, estricnina e mercúrio, em sua composição e causavam complicações tóxicas, levando até mesmo a morte. Em 1928 o hormônio progesterona, componente ativo do corpo lúteo, foi identificado e se mostrava eficaz para proteger a gestação. Seguiram-se assim muitos estudos e observações, onde identificou-se outro hormônio, envolvido na fertilidade, chamado estrógeno, mais tarde, pesquisas mostraram que ambos esteróides ovarianos constituíam dois grupos hormonais (SILVA, 2006, p ). Sua aprovação para comercialização foi dada três anos antes, como indicação de uso no tratamento de distúrbios da menstruação, trazia o alerta de provocar infertilidade, e esse efeito adverso foi o que fez com que sua procura atingisse um número alarmante de 500 mil mulheres pelo seu efeito colateral, efeito esse que fez sucesso enorme, pois as mulheres procuravam um método que lhes dessem o direito de escolher quantos filhos queriam ter, e sendo assim passou a ser indicado pelo Food and Drug Adminitration (FDA), órgão norte-americano responsável pela regulamentação de fármacos, para uso como contraceptivo (LAGE, 2015). No Brasil sua comercialização iniciou 2 anos mais tarde (HARLT, 2016).Antes do advento das pílulas combinadas não existia nenhuma forma verdadeiramente eficaz e reversível de controle da natalidade. A introdução da pílula combinada foi vista como o fim da longa busca pelo método reversível perfeito de controle da natalidade. Estava descoberto um agente que se julgava altamente efetivo, seguro, fácil de usar e barato (ARIE et al., 2007).O anticoncepcional oral, se diferem por marca, quantidade de hormônio, como mostra a figura 2. FIGURA 2- Cartela de pílulas Fonte -PHILIPPE HUGUEN / AFP

17 16 Os anticoncepcionais hormonais, incluindo os anticoncepcionais orais, são os métodos contraceptivos reversíveis mais eficientes disponíveis e também são os mais utilizados no planeta, se excluirmos a China onde o método mais utilizado é o dispositivo intrauterino (DIU). Nos países desenvolvidos, em torno de 18% das mulheres casadas ou unidas alguma vez, usam anticoncepcional oral combinatória (AOC) sendo esta proporção de 75% nos países em desenvolvimento, o que representa milhões de mulheres em todo o mundo, incluindo o Brasil (BAHANONDESet al.,2011). Também chamados de pílulas anticoncepcionais, os esteróides utilizados com a finalidade básica de impedir a gravidez, mais também são utilizados em muitas outras situações. Além da contracepção, esses fármacos possuem outros benefícios como, redução de cistos ovarianos, câncer ovariano e endometrial e doença mamaria benigna; menor a incidência de doença inflamatória pélvica (DIP) e gravidez ectópica (tubária);melhora nos sintomas pré-menstruais e, da dismenorreia e da endometriose e também o fluxo no ciclo menstrual (SOUZA, 2015). A contracepção hormonal não para, a sua evolução, vem sendo uma das áreas em que a investigação farmacêutica tem-se debruçado, e procurado cada vez mais fabricar medicamentos que tenham a função de anuovulação, mais que causem menos efeitos colaterais mesmo assim, segundo Baptista et al. (2007). As pílulas podem ser classificadas combinadas que contém apenas progestogênio ou as minipílulas; as pílulas combinadas contêm apenas um estrogênio associado a um progestogênio, enquanto a minipílula é composta por progestogênio isolado. As combinadas dividem-se ainda em monofásicas, bifásicas e trifásicas. Nas pílulas monofásicas, a dose dos esteroides é constante na cartela que contem de 21 a 22 comprimidos. As bifásicas contêm de dois a três tipos de comprimidos com os mesmos hormônios em proporções diferente (BRASIL,2011). A classificação dos AO em gerações, frequentemente adotada, parece variar substancialmente, não havendo consenso entre diferentes publicações. Essa classificação parece ter razões puramente cronológicas e comerciais (momento do lançamento do produto no mercado farmacêutico), referindo-se a dose de EE e tipo de progestogêno unicamente ou, ainda, não apresentando definição clara. Primeira geração: AO com 50µg ou mais de EE, geralmente combinado com estronas. Segunda geração: AO com 35-30µg de EE, associado a levonorgestrel ou norgestrel.

18 17 Terceira geração: AO com 30µg ou menos de EE, associado a desogestrel, gestodeno ou norgestimato. AOC não classificados em gerações: acetato de ciproterona e drospirenona (LUBIANCA,2010). Os contraceptivos orais representam um método anticoncepcional reversível. Segundo (CIRNE, 2014; BRITO et al., 2011) o anticoncepcional oral é constituído por: (a) uma combinação de dois derivados sintéticos do estrogênio e da progesterona (hormônios produzidos, naturalmente, pelo organismo da mulher), o etinilestradiol e um progestativo existente no mercado. (b) um progestagênio isolado sem o componente estrogênico, designado de pílula só com progestativo. [...] Avanços na contracepção têm oferecido às mulheres mais opções de escolha, com alta eficácia e boa segurança, associadas à praticidade, facilidade e melhor conveniência de uso [...] (GUAZZELLI et al., 2008). O Ministério da saúde, define que a assistência em anticoncepção pressupõe a oferta de todas as alternativas de métodos anticoncepcionais aprovados pelo Ministério da Saúde, bem como o conhecimento de suas indicações, contraindicações e implicações de uso, garantindo à mulher, ao homem ou ao casal os elementos necessários para a opção livre e consciente do método que a eles melhor se adapte. Pressupõe, ainda, o devido acompanhamento clínico-ginecológico à usuária, independentemente do método escolhido (BRASIL,2011). 2.1 HORMÔNIOS Os hormônios segundo Parker et al. (2012) são mensageiros químicos que produzem alguns efeitos específicos sobre as células distantes ou não do seu ponto de origem, transmitindo sinais lentos e duradouros, utilizando-se do sistema circulatório para se distribuírem para diferentes tecidos. Contracepção hormonal oral com combinação de hormônios estrógenos e progestagênos representam um método de contracepção reversível que se utiliza no mais mundo, isso por conta do seu elevado grau de eficácia e também pelas vantagens que medicamente tem apresentado em algumas situações clínicas como diminuição do fluxo menstrual e tratamento da dismenorreia e acne (VARELLA, 2011). Estrogênios são importantes no desenvolvimento e manutenção do sistema reprodutor feminino e das suas características sexuais secundárias. Causam diversos

19 18 efeitos biológicos nos órgãos-alvos, onde os principais são: ovário, estímulo do crescimento folicular; no útero; crescimento do endométrio; na vagina, conificação das células epiteliais; no cérvix, aumento da produção do muco cervical com diminuição da viscosidade; e na hipófise, promoção da secreção das gonadotrofinas hipofisárias (KOROLKOVAS; FRANÇA, 2010). Segundo Korolkovas; França (2010), os também chamados progestinas, são hormônios sexuais femininos. Os naturais são secretados principalmente pelo corpo lúteo (durante o ciclo menstrual das mulheres não grávidas e durante o início da gravidez) e placenta (após as primeiras semanas da gravidez). O progestogênio natural mais abundante é a progesterona, sendo biossintetizada a partir do colesterol via pregnenolona e serve como precursora de androgênios, estrogênios e adrenocorticóides. Os progestogênios comercializados em nosso meio são: algestona, alilestrenol, clormadinona, desogestrel, didrogesterona, drospirenona, etinodiol, etonogestrel, gestodeno, gestrinona, hidroxiprogesterona, levonorgestrel, linestrenol, medroxiprogesterona, megestrol, nomegestrol, norelgestromina, noretisterona, norgestimato, norgestrel, normetandrona, progesterona e trimegestona (KOROLKOVAS; FRANÇA, 2010). Segundo Corleta (2011), fala que os progestogênos são esteróides que podem ser sintéticosou naturais. A progesterona é o único progestagêno natural, ou seja, produzido pelo corpo humano. Os progestogenos sintéticos são chamados de progestinas, e exercem funções semelhantes às da progesterona, além de apresentarem manutenção da sua atividade terapêutica quando administrados por via oral, o que não ocorre com a progesterona (BATISTA, 2004).As modificações na atividade de cada tipo de progestina, acontecem porque são induzidas por modificação na estrutura ou conformação da molécula original, sendo assim cada tipo pode determinar uma ação diferente no organismo(vigo et al., 2011). Os progestagênios se classificam, em gerações, de acordo como foram sendo introduzidos no mercado. De primeira geração que incluem a norestisterona; os de segunda geração incluem onorgestrel, levonorgestrel e norgestriona; e os de terceira geração são o desogestrel, gestodeno, acetato de ciproterona e drosperinona (LOBO; ROMÃO, 2011).

20 19 O etinilestradiol tem a capacidade de induzir alterações muito significativas no sistema de coagulação, como: aumentar os fatores de coagulação no caso dos fibrinogênio, e dos fatores VII, VIII, IX, X,XI e XII, reduz os inibidores naturais da coagulação como a proteínas S e antitrombina. E levando a uma resistência adquirida da proteína C, sendo assim, exames que dosam a proteína C avaliam globalmente a homeostasia, visto que esse é o marcador mais importante de risco de trombose em usuários de contracepção hormonal (BRITO, 2010). As pílulas anticoncepcionais contendo apenas progestógeno, denominadas minipílulas inibem a ovulação em cerca de 50% das mulheres. O mecanismo primário de ação é tornar espesso mucocervical. Porém, esse mucocervical se mantém espesso por somente cerca de 20 horas, o que faz com que sua efetividade diminua durante as últimas horas antes da próxima dose (ARIE et al., 2007). Os AO compreendem combinações de estrógenos e progestógenos (AO combinados, por exemplo etinilestradiol + levonorgestrel) e aqueles que só contêm progestógenos (AO agente progestogênicos, por exemplo levonorgestrel e noretisterona). Esses representantes foram os listados na Rename 2010 (BRASIL, 2010). etinilestradiol ou o seu éster 3-metilado, mestranol, continuam a ser o componente estrogênico de todos os ACO (BAPTISTA et al., 2007). O principal mecanismo de ação entre os hormônios combinados é a inibição da ovulação resultante do bloqueio na liberação das gonadrotofinas pela hipófise. Além disso, causam transformações tanto no muco cervical, quanto no endométrio, que se torna pouco desenvolvido, assim como na motilidade tubária (GUAZZELLI, 2008). [...] O uso dos contraceptivos orais deve ser realizado de forma contínua, tendo como consequência efeitos adversos que variam desde alterações leves e reversíveis como hiper-pigmentação e alterações de peso, até manifestações clínicas graves, como os eventos tromboembólicos [...] (RANG, DALE e RITTER, 2001). Estudos vêm sendo realizados com o objetivo de reduzi-la ao máximo a fim de minimizar seus efeitos colaterais. Entretanto, ainda não foi possível eliminar tais efeitos (VANHYLCKAMA VLIEG et al., 2009; JUNGE et al., 2011).

21 EFEITOS ADVERSOS Os efeitos adversos dos estrógenos incluem sensibilidade de mama, náusea, vômito, anorexia, retenção de sal e água, resultando em edema, e risco aumentado de tromboembólica. Usados de modo intermitente, para terapia de reposição hormonal na pós-menopausa, os estrógenos causam sangramento semelhante a da menstruação (RANG; DALE, 2007). Efeitos adversos são dependentes da dosagem do hormônio estrógeno, tipo de progestagêno, via de administração e suscetibilidade da usuária (POLI, 2016). Contraceptivos não recomendados a mulheres com um ou mais dos problemas citados; Pílula com hormônios combinados; Trombose venosa profunda ou embolia pulmonar; Mutações genéticas que aumentam o risco de trombose; Tabagismo; Enxaqueca; Hipertensão sem controle; Múltiplos fatores de risco (idade avançada, fumo, diabetes e hipertensão); Doença vascular; Doença cardíaca isquêmica; Acidente vascular cerebral (AVC); Hipertensão pulmonar; Doenças nas válvulas cardíacas; Câncer de mama nos últimos cinco anos; Diabetes com danos aos rins, olhos ou nervos; Tumores hepáticos (SEGATTO,2015). Foi um sucesso global até que se acumularam os relatos dos sérios efeitos colaterais. Sobrevieram os processos contra o fabricante. Até o ano passado, a Bayer, fabricante do Yaz e Yasmin, principais pílulas que combinam a drospirenona com etinilestradiol, havia pagado US$ 1,7 bilhão para liquidar ações de pacientes e familiares na Justiça americana. Mais casos estão pendentes em tribunais estaduais e federais dos Estados Unidos (SEGATTO, 2015). Em 31 de outubro de 2011 a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) solicitou que os profissionais de saúde notificassem à agência sobre qualquer reação adversa em mulheres que tomavam o anticoncepcional contendo o hormônio drospirenona, mesmo que as mesmas já estivessem descritas na bula, discutissem sobre os possíveis riscos trazidos pelo medicamento e que eduquem seus pacientes no sentido de reconhecer sinais e sintomas de tromboembolismo pulmonar. Indicou que as pacientes em uso seguissem as recomendações médicas (ANVISA, 2011). Nos Estados Unidos, todos os (ACO) apresentam na bula aviso sobre o risco de desenvolvimento de problemas cardiovasculares, incluindo tromboembolismo, em mulheres com idade superior a 35 anos e fumantes, pois essas estão dentre a estatística das mulheres que tem um, ou mais de um fator de risco(fda, 2011).

22 21 3 COA X FATOR TROMBOTICO A publicação resultante da Reunião Nacional de Consensos de Contracepção de 2011 refere que COs de 3.ª geração, contendo desogestrel ou gestodeno, foram associados com um aumento de risco de TEV duas vezes superior aos que contêm levonorgestrel. Nos COs com acetato de ciproteron a este risco foi quatro vezes superior. Recentemente, também os COs com drosperinona foram comparados aos que contem levonorgestrel, tendo-se encontrado um aumento de risco de TEV (PACHECO et al., 2011). Os contraceptivos combinados estão associados a importantes efeitos adversos reconhecidos e preocupantes, em particular, o tromboembolismo venoso (TEV), caracterizado pela formação de coágulo que se desenvolve em veia periférica, normalmente nos membros inferiores, podendo migrar para órgãos vitais, como o pulmão, e resultar em embolia, com danos irreversíveis, levando até mesmo a morte (FDA, 2011).O risco de desenvolver um coágulo sanguíneo pode ser um fenômeno que ocorrer em maior escala pela utilização de qualquer tipo de pílula contraceptiva em comparação a sua não utilização (FDA, 2011). Segundo Souza (2015), no decorrer de muitos anos foram feitos estudos que evidenciaram que o uso de contraceptivos hormonais orais à longo prazo poderia ocasionar uma trombose, entretanto, isso não ocorre com todas as mulheres que se fazem o uso de anticoncepcionais, mais deve se observar aquelas que tem um dos fatores de risco. A trombose venosa (TV) consiste na formação de um trombo nas veias, sendo uma consequência de uma alteração do equilíbrio normal dos mecanismos da hemóstase. E podem ser classificadas como trombose venosa superficiais ou profundas, conforme o sistema venoso envolvido (SOUZA, 2015). Até finais de 1995, o risco de tromboembolismo venoso esteve associado exclusivamente à dosagem de estrógeno; pensava-se que o componente progestagênico não era relevante (CHRISTO et al., 2010). Surgiram assim três estudos, publicados em simultâneo, que reportaram um aumento para o dobro de incidência de trombose em mulheres utilizadoras de COC, com baixa dose de estrogênio, mas cujo progestativo era de terceira geração (desogestrel e gestodeno), por comparação a COC com levonorgestrel (segunda geração). O risco associado a COC com progestagénios de 3ª geração foi superior no período inicial de utilização, com pico de incidência aos 3 meses, mas depois manteve-se constante com o uso a longo termo (CHRISTO et al., 2010).

23 22 O tromboembolismo venoso (TV) é uma doença grave, correspondendo à doença vascular mais comum após enfarte agudo do miocárdio e acidente vascular cerebral.embora raramente fatal, é frequentemente responsável por uma elevada mobilidade,associada à síndrome pós-trombótica. É representado por dois principais eventos clínicos: a trombose venosa profunda (TVP) e embolia pulmonar (EP), que estão muitas vezes associados a um quadro clínico único, em que a TVP evolui para EP (PREVITALI, 2011). A (TVP) caracteriza-se pela formação de um coágulo no interior de uma veia. Ela pode ocorrer em diferentes partes do corpo, e com grande frequência acomete os membros inferiores. Uma parte desse coágulo pode se desprender e seguir pela circulação, acometendo dessa forma outro órgão. Esse fenômeno é chamado de embolia. A embolia pulmonar é um exemplo potencialmente grave desse tipo de complicação (COLOMBO et al.,2016). Outra desvantagem é que esse medicamento está associado a casos de trombose mesentérica, sendo mencionado como causa de infarto intestinal há mais de um século (SIMÃO et al., 2008). As tromboses venosas e as arteriais também têm sido associadas. Fatores como estase sanguínea e a hipercoagulabilidade são responsáveis pela estimulação do tromboembolismo venoso, ao passo que a trombose arterial será desencadeada por lesão do endotélio. O risco a essa patologia está relacionado à dose do componente estrogênico, o etinilestradiol, que, quando presente na corrente sanguínea, provoca aumento na formação da trombina, assim como elevação dos fatores de coagulação e diminuição dos inibidores, gerando efeito pró-coagulante leve (BRITO; NOBRE; VIEIRA, 2011). No que diz respeito a conduta clínica, deve se ter como base a avaliação de todos os potenciais riscos e benefícios, deve estar ligado ao método e aos antecedentes pessoais (AP) e familiares (AF) da mulher. Será recomendado fazer um rastreamento de trombofilias hereditárias em mulheres com AP ou AF de TE venoso. Essas mulheres que tem antecedentes pessoais de TE venoso ou uma possível trombofilia hereditária, não deve fazer uso de COC oral. Os COC de 3ª geração não deve ser prescrito a mulheres com fatores de risco para TE venoso (LOBO; ROMÃO, 2011).

24 23 Contudo, na paciente que apresenta trombose prévia ou trombofilia (herdada ou adquirida) é contraindicado o uso de COCs, independente da via de administração. Em contrapartida, os progestagênios isolados, seja qual for a via de administração, e os métodos contraceptivos não hormonais, como dispositivo com cobre, são permitidos segundo critérios da OMS (Organização Mundial da Saúde). Para as mulheres de risco trombótico incluindo as obesas, presença de síndrome metabólica, tabagistas, idade superior 40 anos e antecedente familiar de trombose, é indicada a utilização de contraceptivo hormonal isolado como melhor escolha para contracepção, entretanto, o uso de etinilestradiol (EE) é permitido exceto em mulheres tabagistas com idade 35 anos. Com isso, é preferível o uso de COCs com levonorgestrel, pois ele apresenta menor risco de trombose quando associado ao EE (BRITO; NOBRE; VIEIRA, 2010). [...] O processo regulador capaz de manter o sangue em estado líquido e de estancar sangramentos quando há uma lesão vascular, sem permitir uma coagulação intensa, chama-se de hoeostasia, quando se tem algumas condições normais, os mecanismos anticoagulantes vão prevalecer sobre os do prócoagulantes [...] (PADOVA; FREITAS (2014,pag.73-77). Inicialmente, achava-se que a trombose era resultado apenas da dose de estrogênio utilizado. Porém, em 1995, demonstrou-se que COCs contendo progestagênios de terceira geração (gestodeno, desogestrel) associavam-se a um risco duas vezes maior de trombose do que os CO que continham progestagênios de segunda geração como o levonorgestrel. Ainda de acordo com o mesmo autor, quanto mais efeito androgênico (ou menos poder estrogênico) tem o progestagênio associado ao etinilestradiol, menor o risco de trombose a que esse COC está associado. Assim, os COCs com levonorgestrel têm menor risco para TV do que aqueles com desogestrel ou gestodeno, uma vez que esses últimos são menos androgênicos que o primeiro (VIEIRA, 2007). Como antes citado, os efeitos mais severos dos anticoncepcionais relatados e observados são a trombose venosa profunda e a arterial. Os estrogênios aumentam a síntese de diversas proteínas hepáticas e tem um efeito pró-trombóticos bem estabelecido. Não há dúvida de que os anticoncepcionais orais combinados aumentam o risco de tromboembolismo duas a quatro vezes, mas o tromboembolismo fatal entre as mulheres jovens é extremamente raro (1% dos casos) e este aumento do risco deve ser equilibrado com o risco de 5 a 10 vezes maior associado com a

25 24 gravidez normal. Em 1995 e 1996, uma série de relatórios mostraram que o risco de trombose foi duas vezes maior com contraceptivos orais combinados que contêm os progestogênios de terceira geração (desogestrel e gestodeno) em comparação com aqueles com as pílulas de segunda geração contendo levonorgestrel (FINOTTI, 2015; BRITO et al., 2011). Conforme Colombo et al. (2016). Colombo explica que as pílulas podem provocar um desequilíbrio no sistema de coagulação do organismo, e diante do excesso de proteínas pró-coagulantes, atribuídas principalmente ao hormônio estrogênio, aumentam as chances de formação de trombos. Em virtude do aumento da incidência de trombose influenciada por contraceptivos compostos pela mesma dose de estrogênio e diferentes progestagênios, é possível verificar que o efeito hiper-coagulante do contraceptivo oral combinado não é somente dependente da dose de estrogênio, mas da estrogenicidade total da formulação estroprogestiva. A estrogenicidade eleva com o aumento da dose de estrogênio, porém, diminui com o aumento da atividade antiestrogênica do progestagênio (STOCCO, 2011). Segundo Pinto (2014), em dezembro desse mesmo ano, teve a publicação pela agência do documento Ouvidor Recomenda nº2 de 2014, e ficou enfatizado a respeito dos efeitos adversos dos anticoncepcionais. Esse departamento recomendou, que as classes médicas e farmacêuticas tivesse uma atitude diferente para a cultura informativa em relação a esses medicamentos: realizando exames prévios para análise de possível tendência a trombofilia, informar sempre as pacientes sobre a possibilidade da ocorrência do tromboembolismo, levar em consideração outros métodos contraceptivos e orientar sobre sintomas para num diagnóstico precoce, se tenha mais informações que possam levar a um diagnóstico mais rápido. A ouvidoria considerou outras alternativas, que seria a colocar nos rótulos de contraceptivos hormonais orais (CHO) uma advertência em relação ao Risco de trombose, igual ao que ocorre nas embalagens de cigarros (PINTO, 2014). Em um estudo de Febrasco (2017) envolvendo caso e controle não se confirmou associação entre uso de contraceptivos orais e infarto do miocárdio, bem como não houve diferença entre representantes de segunda e terceira geração. Mulheres que toleraram infarto tinham outros fatores de risco cardiovasculares (em 88% dos casos). Das mulheres com menos de 45 anos que apresentaram um episódio

26 25 de infarto, 87% não utilizavam contraceptivos. O tabagismo associou-se intensamente à ocorrência da doença, de modo que usuárias púberes que querem manter sua saúde cardiovascular precisam reduzir o fumo. Mais recentemente, foi demonstrado o aumento do risco também aplicado a comprimidos contendo drospirenona e acetato de ciproterona (Dinger et al, 2007; Martinez et al, 2012). Conjuntamente, o risco de trombose arterial está aumentado levemente e pode desencadear acidente vascular cerebral e infarto do miocárdio, mas em contraste com a trombose venosa profunda nenhum efeito do tipo de progestogênio foi observado (Lidegaard et al, 2012). Esse mesmo estudo, demonstrou que o risco foi ligeiramente mais elevado em mulheres que tomam pílulas com 30 ou 40 ug de etinilestradiol em comparação com aquelas que tomam pílulas com 20 ug. O tabagismo, hipertensão e a idade são fatores de risco. independentes e deve ser levado em conta ao estimar o risco individual de trombose arterial quando for usado o anticoncepcional oral. Uma entrevista no site do Dr. DrauzioVarella(2012), um comitê da Inglaterra comprovou que a alta dosagem de estrogênio estava associada ao tromboembolismo. O médico entrevistado, o Dr. José Mendes Aldrighi, ainda alerta para as dores de cabeça, um dos sintomas primários de algumas complicações. [...] Se a jovem apresentar dor de cabeça intensa sem nenhuma outra causa aparente, suspende-se a pílula anticoncepcional e acompanha-se a evolução do quadro. A mesma conduta é adotada quando aparecem alterações visuais, como a diplopia (visão dupla), ou a perda da visão lateral, para afastar a hipótese de estarmos diante de um problema vascular causado pela pílula [...]. Ou seja, não são hipóteses, são fatos que demonstram os problemas dos contraceptivos orais. [...] Os anticoncepcionais não aparecem como substâncias totalmente inócuas e os profissionais da medicina sempre salientam a importância do médico para indicar a pílula ideal para cada mulher [...] (MENEZES, 2010, p. 5). Por outro lado, os malefícios dos anticoncepcionais hormonais podem ser desde efeitos simples como náuseas e distensão abdominal provocados pelo estrogênio, ou alteração de humor e pequenas hemorragias causadas pela progesterona, como problemas mais sérios de acidente vascular, infarto do miocárdio e câncer que podem levar a morte (FINOTTI, 2015).

27 26 A figura 3, mostra uma imagem que indica como o anticoncepcional funciona, sua ação, efeito, e complicações, e também faz um breve comentário sobre os tipos de pílulas. FIGURA 3- Congestionamento nas veias Fonte: Carolina Ambrogini e Claudio Bonduki, ginecologistas da UNIFESP.

28 27 Essa figura, faz um fechamento de tudo o que foi relatado nesse trabalho, pois fala dos tipos de pílulas e seus efeitos, como um medicamento que aparenta ser tão inofensivo e que comprado muitas das vezes sem nenhuma prescrição, pode ser tão perigoso e causar tantas complicações para a saúde das usuárias deste medicamento e que não sabem ou desconhecem que possuem algum dos fatores de risco já citados nesse trabalho.

29 28 CONSIDERAÇÕES FINAIS Os anticoncepcionais orais foram inicialmente produzidos e lançados no mercado com altas dosagens hormonais de estrogênio e progesterona, e tinha o intuito de tratar de distúrbios hormonais em seguida que foi utilizado para inibição da ovulação, no entanto, estas altas dosagens submetiam a mulher a uma série de efeitos colaterais. Este trabalho teve como objetivo analisar os efeitos colaterais e os riscos trombóticos advindos do uso de anticoncepcional oral. Por mais, que este medicamento traga inúmeras vantagens deve-se ter cuidados primordiais ao inicia seu uso. Há que se levar em conta os fatores de risco associados, o que torna assim os COs contraindicados no caso de mulheres que possuem fatores de risco como a idade, uso de tabaco, diabetes mellitus, enxaqueca, hipertensão, dislipidemia, lúpus eritematosos sistemáticos ou em caso de gravidez e lactação.uma anamnese cuidadosa prévia por parte do prescrito, buscando identificar fatores que diagnostiquem os riscos, é muito importante e deve sempre ser feito. Em suma, os anticoncepcionais orais possuem risco para o desencadeamento da trombose, e outras doenças principalmente naquelas mulheres que tem alguma predisposição genética facilitando a ocorrência do trombo, pois o anticoncepcional associado com outro fator de risco tem maior possibilidade de gerar trombose. Portanto é importante utilizar os contraceptivos orais combinados de forma adequada e com acompanhamento médico, pois muitas mulheres fazem uso indiscriminado desse medicamento, e é nessa situação que se encontra o perigo, portanto, é fundamental a paciente ter conhecimento prévio sobre os riscos e benefícios dos COCS, de acordo com seu histórico clínico o médico prescreverá o melhor método contraceptivo a ser utilizado. Ressaltando a importância do profissional farmacêutico, uma vez que, muitas mulheres procuram este para obterem esclarecimento e indicação de métodos anticoncepcionais, e este sendo o portador do conhecimento deve saber orientar corretamente sua paciente, e não lhe dispensando um anticoncepcional como se fosse mais um medicamento para febre. Deve orientar essa mulher a procurar um ginecologista para que lhe prescreva o anticoncepcional correto.

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