Quando utilizar terapia empírica em doenças fúngicas invasivas?

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1 ARTÍCULO DE REVISIÓN/ARTIGO DE REVISÃO Quando utilizar terapia empírica em doenças fúngicas invasivas? When using empirical therapy in invasive fungal diseases? Marcio Nucci 1 Arnaldo Lopes Colombo 2 1 Professor Associado, Faculdade de Medicina, Hospital Universitário Clementino Fraga Filho, Universidade Federal do Rio de Janeiro. Pesquisador Nível IA do CNPq, Rio de Janeiro, RJ, Brasil. 2 Professor Titular, Disciplina de Infectologia, Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de São Paulo. Pesquisador Nível IA do CNPq, São Paulo, SP, Brasil. Rev Panam Infectol 2012;14(1): Conflicto de intereses: ninguno Recibido en 28/3/2012. Aceptado para publicación en 30/3/2012. Resumo Terapia empírica refere-se à prática de iniciar o tratamento antimicrobiano antes da confirmação do agente etiológico envolvido, tendo como base para direcionamento da terapêutica apenas evidências clínicas e epidemiológicas supostamente relacionadas ao patógeno em questão. A terapia antifúngica empírica justifica-se em um cenário clínico de grande risco para doença fúngica invasiva, onde haja dificuldade para confirmação do diagnóstico microbiológico, e mediante suspeita de infecção associada a alta mortalidade. Terapia antifúngica empírica é considerada prática consagrada no manejo de neutropenia febril em pacientes com câncer, embora um grande esforço venha sendo feito no sentido de mudar o critério que desencadeia o início do antifúngico, deixando de ser apenas febre persistente e incorporando variáveis preditoras de DFI que sejam mais específicas. Além de pacientes com doenças malignas hematológicas, a terapia antifúngica empírica tem apelo em outros grupos de pacientes, como em quadros sépticos de etiologia obscura em pacientes admitidos em unidades de terapia intensiva, embora haja muita polêmica em torno dos critérios utilizados para subsidiar esta prática médica. Palavras-chave: Terapia antifúngica empírica, diagnóstico, candidíase, aspergilose. Abstract Empirical therapy refers to a practice of starting antimicrobial therapy before the diagnosis of infection is established. Empirical antifungal therapy is justified by the high incidence, difficult diagnosis and poor prognosis of invasive fungal diseases in high-risk patients. This strategy is well-established as standard of care in persistently febrile neutropenic cancer patients, although efforts have been made to change the non-specific fever as trigger for starting antifungal therapy to a diagnostic-driven approach. Outside the scenario of febrile neutropenia, empirical antifungal therapy has been used in managing critically ill patients with sepsis of unknown etiology, although the strategy and the criteria for selecting high-risk patients have not been established. Keywords: Empiric antifungal therapy, diagnosis, candidiasis, aspergillosis. 32

2 Nucci M, Colombo AL Quando utilizar terapia empírica em doenças... Introdução Terapia empírica refere-se à prática de iniciar o tratamento antimicrobiano antes da confirmação do agente etiológico envolvido, tendo como base para direcionamento da terapêutica apenas evidências clínicas e epidemiológicas supostamente relacionadas ao patógeno em questão. Um exemplo de terapia empírica amplamente consagrada é a instituição de um esquema antibiótico empírico, de amplo espectro, ao primeiro sinal de febre em pacientes com neutropenia secundária à quimioterapia para o câncer. Essa prática justifica-se nesse caso pela alta mortalidade (até 20% nas primeiras 12 horas após a febre) caso o paciente tenha uma infecção na corrente sanguínea por uma bactéria Gram-negativa. Nesse caso, embora a frequência de bacteremias por Gram-negativos seja baixa (< 20%), e mesmo de infecção documentada (no máximo 50% dos episódios de neutropenia febril), a alta mortalidade associada a essa infecção justifica o início empírico do esquema antibiótico. (1) Uma outra razão para iniciar a terapia empírica é quando estamos diante de um paciente de risco para infecção por agentes de difícil diagnóstico. Esse é o caso da maioria das doenças fúngicas invasivas (DFI). De fato, terapia antifúngica empírica em pacientes neutropênicos febris é prática que se consagrou ao longo da década de 80, tendo como base exatamente os dois fatores: dificuldade diagnóstica e alta mortalidade. Um outro cenário onde a terapia antifúngica empírica pode ser justificada é diante de pacientes gravemente enfermos, internados em unidades de terapia intensiva (UTI), e expostos a múltiplos fatores de risco para o desenvolvimento de candidemia. Nesses pacientes DFI, particularmente candidíase invasiva apresenta dificuldade diagnóstica e alta mortalidade. Na verdade, a mortalidade nesta micose é influenciada pelo momento em que o antifúngico é iniciado, sendo tanto menor quanto mais precoce for iniciado o antifúngico. (2) Neste artigo serão revistos os conceitos e indicações de terapia antifúngica empírica em dois cenários: o paciente com câncer e o paciente internado em UTI. Terapia antifúngica empírica em pacientes com câncer As bases da terapia empírica A terapia antifúngica empírica consiste no início empírico de um agente antifúngico sistêmico em pacientes com neutropenia profunda que apresentam febre persistente (tipicamente depois de 4 a 6 dias) ou recorrente, a despeito de estarem recebendo um esquema antibacteriano de amplo espectro, e que não têm uma etiologia definida para a febre. Embora essa prática nunca tenha sido validada por evidências científicas sólidas, o uso empírico de antifúngicos tornou-se tratamento padrão na maioria dos centros de hematologia, sendo endossado por guias de práticas médicas em todo o mundo. (1,3) A terapia antifúngica empírica teve suas bases lançadas num estudo randomizado publicado em 1982, em que se observou um ligeiro benefício da terapia empírica em um número pequeno de pacientes. (4) Na época pouco se conhecia sobre a epidemiologia de DFI em pacientes com câncer e neutropenia secundária à quimioterapia. O que se sabia, entretanto, era que, com o desenvolvimento de esquemas de quimioterapia eficientes, sobretudo para tratar leucemias agudas, e com o lançamento de antibióticos com boa ação contra bactérias Gram-negativas, os pacientes neutropênicos ficavam vivos por mais tempo, e acabavam por desenvolver infecção invasiva por Candida spp e, em menor frequência, Aspergillus spp, resultando em alta taxa de mortalidade. Naquela época, as ferramentas diagnósticas eram rudimentares, e pouco se sabia sobre a história natural e manifestações clínicas precoces dessas infecções. Nesse cenário, a estratégia de iniciar um antifúngico desencadeado por febre persistente era bastante lógica. Apesar de constituir prática médica acolhida por vários documentos de diretrizes, as bases científicas que subsidiam a terapia antifúngica empírica não são muito sólidas: evidência moderada de eficácia, tamanho de amostra pequeno, e questionável metodologia. (4,5) A despeito disso, três ensaios randomizados envolvendo mais de 2 mil episódios de febre e neutropenia foram conduzidos na década de 90, (6-8) mas pouco de prático se pode extrair desses estudos. O principal problema é que febre persistente tem baixo valor preditivo positivo para o diagnóstico de DFI, resultando em tratamento excessivo, maior toxicidade e custo. Por outro lado, essa estratégia desencadeada por febre resulta que nenhum antifúngico é iniciado em pacientes que não apresentem febre, mas algumas DFI se apresentam sem febre, especialmente em pacientes recebendo doses altas de corticosteroides ou outros agentes imunossupressores. Entretanto, a despeito dessas limitações, terapia antifúngica empírica é considerada terapia padrão em neutropenia febril. (1,3) Alternativas à terapia empírica O panorama das DFI em pacientes neutropênicos com câncer mudou substancialmente ao longo dos últimos 30 anos, assim como surgiram novas ferramentas diagnósticas. Com a introdução do fluconazol na profilaxia de infecções por Candida spp houve uma mudança na epidemiologia de candidíase invasiva, com uma dramática redução na sua frequência, e uma mudança nos agentes (menos infecção por Candida albicans e Candida tropicalis, e mais infecção por Candida glabrata e Candida krusei). (9) Além disso, aprendemos sobre a importância da lesão gastrointestinal (mucosite) causada pelos regimes de quimioterapia como fator predisponente à ocorrência de candidíase invasiva. (10) Por outro lado, a frequência de aspergilose invasiva aumentou, tornando-se a DFI mais frequente, tanto em pacientes com neutropenia profunda e prolongada (tipicamente pacientes recebendo quimioterapia para leucemia mieloide aguda [LMA] e na fase inicial após transplante de células-tronco 33

3 hematopoéticas [TCTH] alogênico) (11) como em pacientes recebendo doses altas de corticosteroides, (12) ou outros imunossupressores como análogos da purina e anticorpos monoclonais. (13) No que diz respeito às ferramentas diagnósticas, não só aprendemos a grande utilidade da tomografia computadorizada (TC) de tórax, caracterizando os sinais precoces de pneumonia por Aspergillus sp e outros fungos filamentosos (especialmente Fusarium sp e os agentes da mucormicose), (14) mas também foram validados testes sorológicos, particularmente a galactomanana(gmi). (15) Neste contexto, aprimoramos nossa capacidade de identificar pacientes com maior risco para desenvolver DFI, sendo mais precisos na suspeição diagnóstica dos agentes etiológicos mais prevalentes, surpreendendo suas manifestações clínicas precoces, e manuseando novas ferramentas de maior sensibilidade e especificidade para confirmação diagnóstica. Sobre essa plataforma, várias estratégias de uso precoce de antifúngicos em pacientes neutropênicos têm sido desenvolvidas, utilizando parâmetros diferentes de febre persistente para desencadear o início do antifúngico, em geral mesclando parâmetros clínicos (imagens em TC de tórax, sinais clínicos sugestivos de doença fúngica invasiva) e laboratoriais (PCR, GMI e 1,3-beta-D-glucana [BDG] no sangue) (16-24) (tabela 1). Temos hoje disponíveis na literatura cinco estudos publicados, dos quais três randomizados, comparando a estratégia empírica clássica (terapêutica antifúngica desencadeada por febre persistente ou recorrente) com estratégias de início do tratamento desencadeado por outros parâmetros. Em um dos estudos comparativos mencionados, o antifúngico era iniciado caso o paciente (receptor de TCTH alogênico) apresentasse PCR para fungos positivo no sangue versus terapia empírica clássica. (17) No braço do estudo com PCR, o uso de antifúngico foi mais frequente que no grupo de tratamento empírico clássico, mostrando que o PCR é ainda mais sensível (e pouco específico) que a febre. Por outro lado, houve redução na mortalidade em 30 dias, ilustrando o ganho do diagnóstico precoce pelo PCR. Outro estudo randomizado usou como desencadeador do início de antifúngico GMI (2 testes consecutivos positivos), ou GMI (1 teste positivo) com imagem em TC de tórax. (18) Antifúngico foi usado mais frequentemente no grupo empírico, mostrando que a estratégia de monitorizar pacientes de risco com imagem e testes sorológicos pode ser útil em limitar o uso de antifúngicos. Entretanto, o estudo teve como grande limitação o pequeno tamanho da amostra, somente 52 episódios, não permitindo que se chegasse a uma conclusão. No terceiro estudo randomizado, 293 episódios de febre persistente (após 3 dias de antibioticoterapia de amplo espectro) ou recorrente foram randomizados a receber antifúngico empírico, ou desencadeado apenas na presença de uma série de alterações clínicas e/ou laboratoriais: imagem em TC de tórax, seios da face ou abdome, assim como sinais clínicos sugestivos de DFI, tais como lesões de pele, sinais inespecíficos, como diarreia e mucosite e, finalmente, GMI positiva (16). O uso de profilaxia antifúngica antes da randomização era a critério do investigador, e acabou que mais pacientes no grupo empírico clássico receberam fluconazol em profilaxia. Não houve diferenças no desfecho primário (vivo ao final do estudo), mas a frequência de DFI foi menor no grupo de tratamento empírico. Entretanto, essa diferença deveu-se a uma maior frequência de candidíase invasiva no outro grupo, que tinha recebido menos profilaxia para prevenção de infecções por Candida. Outra limitação desse estudo é o fato de que o antifúngico poderia ser desencadeado por sinais muito inespecíficos, como diarreia e mucosite. Uma questão fundamental quando se analisam os resultados desses estudos é avaliar qual é o objetivo da estratégia, se excluir o diagnóstico de DFI e não iniciar desnecessariamente um antifúngico ( rule out ), ou identificar pacientes de alto risco para DFI e administrar um antifúngico para esse grupo ( rule in ). Numa análise geral, a maioria desses estudos mostrou que a estratégia não empírica funciona bem para excluir casos com baixa probabilidade de DFI, mas ainda estamos longe de identificar bons parâmetros para identificar pacientes que irão desenvolver DFI. Em parte, isso ocorre porque fatores genéticos relacionados aos genes que regulam a expressão de componentes da imunidade inata, tais como dectina-1, mannose-binding lectin e toll-like receptors, fundamentais para determinação da suscetibilidade individual a infecções, (25-27) assim como determinantes ambientais de risco para infecções acabam não sendo incorporados nos algoritmos de decisão terapêutica. Quando utilizar terapia empírica em pacientes neutropênicos? Embora a estratégia de iniciar um antifúngico desencadeado por ferramentas diagnósticas (preemptiva) seja uma tendência em vários centros no mundo, é inegável que a terapia antifúngica guiada por diagnóstico tem suas limitações. A primeira é que essa estratégia ainda não foi validada prospectivamente em um grande estudo randomizado em que os dois grupos (empírico e preemptivo) tenham riscos semelhantes de desenvolver DFI, que sejam manejados da mesma forma, com os mesmos regimes de profilaxia, mesmas ferramentas diagnósticas, que o antifúngico escolhido para ser iniciado (empírico ou preemptivo) seja de amplo espectro, ativo contra as principais DFI, e pouco tóxico, e que os desfechos analisados sejam adequados e clinicamente relevantes (por exemplo, morte por DFI, toxicidade e custo). Outro fator limitante é que para que essa estratégia funcione, é necessário que se disponha das ferramentas diagnósticas (GMI e TC, por exemplo) a qualquer momento, e que esses testes sejam repetidos com frequência (por exemplo, três testes de GMI por semana, e TC repetida na mesma semana caso seja negativa no primeiro teste e 34

4 Nucci M, Colombo AL Quando utilizar terapia empírica em doenças... Tabela 1. Estudos avaliando estratégias de uso precoce de antifúngicos em pacientes neutropênicos Autor, ano População Profilaxia antifúngica Critério para iniciar antifúngico Resultado, comentários Estudos prospectivos randomizados Cordonnier (16) N+F persistente (> 3 d de ATB) ou recorrente, pós-qt (n=293) Fluco ou itra em < 30% Febre persistente - terapia empírica (n=150) ou imagem em TC de tórax, seios da face ou abdome, mucosite, choque, lesões de pele, diarreia, GMI positivo preemptivo (n=143) DFI: 9% grupo preemptivo x 3% grupo empírico (p<0,02), a maioria candidíase invasiva. Problema: mais profilaxia com fluco no grupo empírico Hebart (17) TCTH alogênico (n=403 Fluco F+N > 5 d de ATB terapia empírica (n=207) ou PCR positivo AF: 31% grupo empírico x 45% grupo preemptivo; DFI: para Candida e Aspergillus terapia preemptiva (n=196) Tan (18) N+F pós-qt (n=52) Itra Febre persistente - terapia empírica (n=25) ou 2 GMI positivos ou 1 GMI + imagem em TC de tórax preemptivo (n=27) Estudos prospectivos não randomizados Pagano (19) N+F persistente (> 3-6d Fluco, itra, posa em Febre persistente - terapia empírica (n=190) ou testes de ATB), pós-qt (n=397) ~50% laboratoriais (incluindo GMI e colonização por Candida em múltiplos sítios) ou imagem em TC sugestivo de DFI terapia preemptiva (n=207) Aguilar-Guisado (20) Girmenia (21) N+F persistente (> 4 d de ATB) pós-qt ou TCTH (n=85) N+F persistente (> 3 d de ATB) (n=62), recorrente (n=31), ou sem F mas com sinais de DFI (n=4), pós-qt ou TCTH autólogo Maertens (22) Episódios de neutropenia Fluco (n=117), 41 com F+N > 5 d de ATB, pós-qt ou TCTH alogênico Estudos retrospectivos Oshima (23) F+N persistente (> 7 d de Fluco ATB) ou recorrente, pós- TCTH alogênico (n=73) Dignan (24) F+N persistente (> 2 d de ATB), pós-tcth alogênico (n=53) Fluco apenas em TCTH Sepse grave ou choque séptico, GMI positivo (2x/semana), imagem em TC de tórax, seios da face, abdome 8% grupo empírico x 8% grupo preemptivo AF: 44% grupo empírico x 33% grupo preemptivo (p=0,57) DFI: 7% grupo empírico x 24% grupo preemptivo (p<0,001), mortalidade por DFI: 7% grupo empírico x 22% grupo preemptivo (p<0,001) Problemas: manejo e F+N não padronizada entre os centros, mais profilaxia no grupo empírico AF em 61% dos episódios 100% VPN para selecionar pacientes que não necessitam de AF Vori se DFI prévia GMI (2x/semana), imagem em TC de tórax, hemocultura AF em 48/97 (70%); 84/93 (90%) se iniciasse terapia empírica GMI positivo ( 2 amostras) ou imagem em TC de tórax com cultura ou histopatologia positiva para fungo F+N >7 d de ATB terapia empírica, administrada por decisão do médico assistente (n=13) ou imagem em radiografia ou TC de tórax, GMI ou BDG positivo (1x/semana) (n=60) AF em 22% dos episódios de F+N persistentes e 13% dos episódios sem F+N persistente (GMI positiva) AF em 7% no grupo preemptivo 2 AI no grupo preemptivo x 0 no grupo empírico Itra ou vori, se DFI prévia Imagem em TC de tórax AF em 32%, nenhum dos 36 pacientes com N+F persistentes teve DFI N+F = neutropenia + febre; ATB = antibiótico; Fluco = fluconazol; itra = itraconazol; TC = tomografia computadorizada; GMI = galactomanana sérica; DFI = doença fúngica invasiva; TCTH = transplante de células-tronco hematopoéticas; PCR = reação de cadeia da polimerase; AF = antifúngico; QT = quimioterapia; posa = posaconazol; VPN = valor preditivo negativo; Vori = voriconazol; F = febre; BDG = 1,3-beta-D-glucana; AI = aspergilose invasiva o paciente continue com febre). Além disso, é necessário que outros profissionais estejam engajados nesse processo, tais como radiologistas e pneumologistas (para realizar lavado broncoalveolar, caso haja indicação clínica). Um outro elemento que se deve considerar é que o tipo de profilaxia antifúngica escolhida pode influenciar negativamente na eficiência das ferramentas diagnósticas que são usadas na estratégia antifúngica preemptiva. Isso ocorre tipicamente quando se inicia um azólico de ação contra fungos filamentosos, como voriconazol e posaconazol. O uso desses agentes reduz a sensibilidade do teste da GMI, sendo esperado nesse contexto um aumento na frequência de testes falso-negativos. (28) Assim, se o paciente está recebendo profiaxia antifúngica com voriconazol ou posaconazol e apresenta febre persistente a despeito de antibioticoterapia de amplo espectro, não é prudente se aplicar a estratégia preemptiva usando GMI como parâmetro de monitorização do paciente, e provavelmente a estratégia empírica seja mais adequada. Uma terceira situação onde podemos considerar fortemente o uso empírico de antifúngico é em pacientes com fatores de risco para DFI que apresentam nítida piora do estado geral junto com a febre persistente. Enquanto apenas febre persistente em um paciente em bom estado geral pode não demandar medidas terapêuticas, febre acompanhada de queda do estado geral, mesmo sem sinais específicos de DFI, acaba demandando mudanças no esquema empírico frequentemente ampliação do espectro da cobertura antibiótica, com acréscimo empírico de um antifúngico. Selecionando a droga antifúngica para terapia empírica ou guiada por ferramentas diagnósticas Tendo em vista o grande arsenal terapêutico disponível, é importante refletirmos sobre qual droga antifúngica usar, seja na estratégia empírica ou aquela guiada por testes diagnósticos. Para a terapia antifúngica empírica, fluconazol, anfotericina B desoxicolato e as três preparações lipídicas (em lipossoma, em dispersão coloidal e em complexo lipídico), caspofungina, itraconazol intravenoso e voriconazol foram testados em ensaios randomizados. (6-8,29-34) As seguintes considerações são pertinentes na escolha do antifúngico: a) Itraconazol intravenoso não está disponível no Brasil, não sendo, portanto, uma opção na terapia empírica ou desencadeada por testes diagnósticos. b) Fluconazol não tem ação contra fungos filamentosos, e se usado em pacientes neutropênicos só atuaria em infecções por Candida spp. Nesse contexto, fluconazol 35

5 pode ser um antifúngico adequado se o paciente não está recebendo profilaxia antifúngica e apresenta febre persistente, e podemos excluir razoavelmente a possibilidade de tratar-se de uma infecção por fungo filamentoso (por exemplo, logo no início do episódio de neutropenia febril, com neutropenia durando menos de 7 dias em paciente sem defeito grave na imunidade mediada por linfócitos T, GMI persistentemente negativa, TC de tórax e seios da face normal). Considerando que a exclusão de uma infecção por fungo filamentoso é uma tarefa cheia de imprecisão, o fluconazol tem pouco papel na terapia antifúngica empírica, ou guiada por testes diagnósticos. c) Embora o voriconazol não tenha indicação de bula para a terapia antifúngica empírica (não atingiu critérios de não inferioridade no estudo randomizado contra anfotericina B em lipossoma), (7) ele é uma boa opção tanto para terapia empírica quanto para terapia guiada por testes diagnósticos, já que tem excelente atividade contra Candida spp, Aspergillus spp e alguns fungos filamentosos diferentes de Aspergillus. Entretanto, caso o paciente esteja recebendo fluconazol em profilaxia, deve-se estar atento para a ocorrência de falha da terapia por DFI causada por uma espécie de Candida menos susceptível, como Candida glabrata. (35) Da mesma forma, caso o paciente esteja recebendo como profilaxia um azólico ativo contra fungos filamentosos (voriconazol ou posaconazol) é prudente que, ao se iniciar terapia antifúngica empírica ou preemptiva, se opte por uma droga de outra classe. Nesse contexto, embora as equinocandinas pertençam a outra classe terapêutica, seu espectro antifúngico se restringe a Candida spp e Aspergillus spp. Assim, uma preparação lipídica de anfotericina B é a opção mais adequada. d) A caspofungina tem indicação na terapia antifúngica empírica em pacientes neutropênicos, e tem uma grande vantagem de ser muito bem tolerada, com poucos efeitos colaterais. Sua limitação na terapia antifúngica empírica ou preemptiva é o espectro limitado a Candida spp e Aspergillus spp, como salientado anteriormente. Infelizmente não há escores para avaliar um grupo de pacientes em que DFI causada por fungos filamentosos diferentes de Aspergillus (como Fusarium e os agentes da mucormicose) é muito baixa e que, portanto, seja totalmente seguro o uso de caspofungina na terapia empírica. Uma outra questão é que para a terapia guiada por testes diagnósticos, a caspofungina pode não ser a primeira opção. Na situação do antifúngico ser iniciado a partir de um teste sugestivo de aspergilose invasiva (por exemplo, GMI positivo), voriconazol ou anfotericina B em lipossoma (as primeiras opções para tratamento de aspergilose invasiva) podem ser as escolhas preferidas. e) A anfotericina B em desoxicolato não deve ser usada em pacientes neutropênicos devido à alta probabilidade de que seu uso resulte em toxicidade renal clinicamente significativa. (36,37) Dentre as preparações lipídicas de anfotericina B, a preparação em lipossoma é a menos tóxica e a única testada em ensaios randomizados no tratamento de candidemia (38) e de aspergilose invasiva, (39) sendo portanto a preparação lipídica de melhor potencial para uso em pacientes neutropênicos. Seu uso está particularmente favorecido quando o paciente está recebendo profilaxia com um azólico ativo contra fungos filamentosos (voriconazol ou posaconazol) ou em um cenário onde infecções por fungos filamentosos diferentes de Aspergillus (mucormicose, fusariose e outros) são frequentes. Em resumo, embora terapia antifúngica guiada por diagnóstico seja uma estratégia mais atraente e racional, ainda há situações em que a terapia antifúngica empírica é usada. As situações mais frequentes são: ausência de estrutura para monitorização ativa de DFI com ferramentas diagnósticas (GMI, TC seriado, outros), profilaxia antifúngica com voriconazol ou posaconazol (agentes ativos contra fungos filamentosos), e piora clínica do paciente de risco. A escolha do antifúngico apropriado deve levar em consideração uma ampla gama de variáveis clínicas, conforme abordado acima. Infecções fúngicas em pacientes de unidade de terapia intensiva As bases da terapia empírica Pacientes críticos admitidos em UTI constituem população de risco para DFI, em particular aquelas causadas pelo gênero Candida. Tendo em vista que a grande maioria dos indivíduos apresenta colonização por Candida spp, condições clínicas ou procedimentos médicos que levem a alterações do sistema imunológico do hospedeiro, aumento da microbiota fúngica, e ruptura de barreiras anatômicas, são todos fatores que aumentam o risco de o paciente desenvolver candidíase hematogênica. A tabela 2 resume os principais fatores de risco para o desenvolvimento de candidemia em paciente admitidos em UTI. (40-41) A alta frequência de DFI em pacientes de UTI tem sido documentada por diversos autores, mas merecem destaque os dados colhidos ao longo do estudo EPIC, conduzido por Vincent e cols. Estes autores analisaram as taxas de infecções por fungos e bactérias, documentadas em diferentes sítios anatômicos em pacientes admitidos em UTIs localizadas em 75 diferentes países. O estudo foi realizado ao longo de 1 dia, onde todos os pesquisadores notificaram aos coordenadores da pesquisa as infecções documentadas em seus pacientes. A partir da análise do prontuário de adultos foi observado que 50% dos pacientes admitidos em UTI apresentaram algum tipo de infecção em diferentes sítios. Fungos responderam por 19% de todos os agentes microbianos envolvidos nas infecções diagnosticadas, demonstrando mais uma vez que DFIs são muito prevalentes nesta população. (42) Sabemos hoje que 40 a 50% dos casos de candidemia diagnosticados em hospitais terciários são documentados em 36

6 Nucci M, Colombo AL Quando utilizar terapia empírica em doenças... Tabela 2. Principais fatores de risco para candidemia em pacientes internados em unidades de terapia intensiva Fatores relacionados ao hospedeiro Alterações de barreiras anatômicas Efeito inóculo do agente etiológico Adaptado de Cruciani e Serpelloni (41) Imunodepressão Neutropenia Uso de corticosteroides Desnutrição Gravidade da doença de base Falência de múltiplos órgãos Pancreatite aguda Cateter venoso central Diálise Cirurgia Queimadura extensa Fístula no trato gastrointestinal Nutrição parenteral total Uso de antibióticos de amplo espectro Colonização por Candida Densidade e intensidade de colonização por Candida pacientes admitidos em UTI. (43,44) De forma geral, 1 a 2% dos pacientes admitidos em unidades de terapia intensiva evoluem com alguma forma de candidíase invasiva, sendo encontradas taxas de 1,3 a 10 casos por admissões ou 0,23 vs. 1,97 casos por pacientes-dias. (45,46) Além das DFIs por Candida, vários autores têm mostrado a emergência de aspergilose invasiva entre pacientes internados em UTIs, especialmente portadores de doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC). Nestes pacientes, a presença de alterações anatômicas pulmonares secundárias à DPOC, o uso contínuo de corticosteroides e a grande exposição a antibióticos são todos fatores de risco para a ocorrência de aspergilose invasiva. (47-49) Na Europa, alguns centros médicos têm identificado DPOC como a principal condição de risco associada à ocorrência de aspergilose invasiva. (50) Diante desta realidade, podemos afirmar que DFI na UTI representam um grande desafio para os clínicos não apenas pela alta prevalência com que acometem pacientes críticos, mas também pelas dificuldades diagnósticas e terapêuticas a elas relacionadas. Infelizmente, ainda nos dias atuais taxas de mortalidade da ordem de 40% são observadas em pacientes críticos que evoluem com candidíase hematogênica. Em relação à aspergilose invasiva, várias séries documentam mortalidade geral superior a 90% quando esta micose ocorre em pacientes com DPOC que necessitam de cuidados intensivos. (51) Entretanto, não está claro se a alta mortalidade se deve à condição de base, e em quanto a aspergilose contribui. Entretanto, considerando a alta mortalidade destas DFI em pacientes de UTI, assim como a limitada performance de diferentes métodos laboratoriais no diagnóstico precoce de candidíase hematogênica e aspergilose invasiva em pacientes sob cuidados intensivos, práticas de terapêutica antifúngica empírica são muito utilizadas em centros médicos do mundo todo. (41,52) Neste contexto, vamos apresentar uma revisão crítica da literatura em seus aspectos relacionados à terapia antifúngica precoce em dois cenários: pacientes de UTI com suspeita de candidíase hematogênica e pacientes com DPOC que apresentam isolamento de Aspergillus no trato respiratório. Pacientes de UTI com suspeita de candidíase hematogênica Infecções hematogênicas por Candida constituem uma das principais causas de sepse tardia em pacientes de UTI, em especial naqueles submetidos a procedimentos cirúrgicos que demandam anestesia geral. Estudos realizados no Brasil mostram taxas de candidemia superiores àquelas de hospitais dos EUA e Europa, sendo sua ocorrência entre 1,5 a 3 casos/1.000 admissões hospitalares. (53,54) Além de constituir complicação infecciosa bastante frequente no nosso meio, infecções hematogênicas por Candida são de difícil diagnóstico, uma vez que não apresentam sinais e sintomas específicos que possam auxiliar o clínico na suspeita diagnóstica. Por outro lado, hemoculturas mesmo que processadas pelos melhores sistemas automatizados apresentam sensibilidade limitada (cerca de 50%). (55) Neste contexto, uma parcela substancial de casos acaba sendo diagnosticada tardiamente e muitos pacientes não recebem qualquer terapêutica antifúngica antes do óbito. (52) Importante mencionar que a demora na instituição de medidas terapêuticas em pacientes com sepse acarreta aumento de mortalidade. Especificamente em relação à candidemia, atraso de 12 horas na instituição de tratamento dobra o risco de óbito em pacientes de UTI. (2,56) Complementando este conceito, um estudo recente mostrou um grande impacto negativo do atraso no início do tratamento em pacientes com choque séptico associado a candidemia. (57) Escolhendo pacientes de risco para terapêutica antifúngica empírica Tendo em vista que a instituição precoce de medidas terapêuticas reduz mortalidade em candidemia, e que esta complicação infecciosa apresenta alta frequência e inúmeras dificuldades diagnósticas em pacientes de UTI, a prática de terapêutica antifúngica empírica tornou-se frequente em centros médicos no mundo todo. (2,44,56) De forma geral, os documentos de diretrizes para a terapêutica de candidemia contemplam a indicação de terapêutica empírica antifúngica para pacientes de risco admitidos em UTI, mas não apontam regras práticas, claras e objetivas para a seleção dos casos a serem tratados. Na verdade, este fenômeno é secundário à fragilidade dos 37

7 Tabela 3. Estudos avaliando variáveis ou escores de risco preditores de candidemia Autor, Ano Pitet, 1994 (63) Leon, 2006 (65) Ostrosky-Zeichner, 2007 (64) Tipo de estudo Coorte prospectiva Derivação em coorte retrospectiva e validação Retrospectivo com coorte de derivação e validação em coorte prospectiva Critério de inclusão Colonização por Candida em 3 amostras isoladas de sítios iguais ou diferentes e documentadas em 2 dias consecutivos Internação em UTI 7 dias Internação na UTI por > 4 dias e SEM antifúngicos de dia -7 a 3 N o de pacientes 650 avaliados e 29 incluídos Regra preditora CI: número de sítios colonizados por Candida/número sítios pesquisados CI corrigido: CI x número se sitos com colonização intensa/número sítios colonizados 1 ponto para NPT, cirurgia, colonização multifocal por Candida 2 pontos para sepse grave Cutoff: 3 % candidemias identificadas NA NA 78-83% pelo modelo Sensibilidade CI: 100% 84% (categoria C no estudo) NA CI corrigido: 100% Especificidade CI: 69% 50% (categoria C no estudo) NA CI corrigido: 100% VPP e VPN CI: 66% e 100% CI corrigido: 100% e 100% 67% e 72% NA Uso antibiótico (dias 1-3) ou CVC (dias 1-3) E AO MENOS 2 outros: Cirurgia (dias -7* a 0), uso de imunossupressor (-7 a 0), pancreatite (-7 a 0), NPT (1 a 3), diálise (1-3), uso de esteroide (-7 a 3) UTI = unidade de terapia intensiva; VPP = valor preditivo positivo; VPN = valor preditivo negativo; CI = índice de colonização; NA = não avaliado; NPT = nutrição parenteral total; CVC = cateter venoso central; * -7 refere-se a até 7 dias antes da admissão na UTI. estudos clínicos disponíveis com validação de escores de risco para subsidiar o médico na seleção de pacientes apropriados para a terapêutica antifúngica empírica. O único estudo clínico que avaliou a segurança e eficácia de uma estratégia de seleção de pacientes de risco (baseada apenas em dados clínicos) para iniciar terapêutica antifúngica empírica com fluconazol em pacientes de risco de UTI, comparando esta estratégia ao uso de placebo, foi um estudo cujo resultado foi negativo. A maior crítica que se fez ao estudo foi que a ocorrência de infecções invasivas por Candida na população selecionada foi muito baixa, não sendo possível demonstrar qualquer benefício clínico do uso de fluconazol no braço terapêutico. Em outras palavras, se os autores tivessem selecionado melhor os pacientes para terapêutica empírica, certamente os resultados seriam melhores. Contudo, segue na literatura a discussão sobre como selecionar uma população homogênea com alto risco para desenvolvimento de candidemia entre aqueles pacientes admitidos em UTI. (58-61) A tabela 3 resume os três principais estudos realizados na tentativa de identificar variáveis de risco preditoras de candidemia que possam auxiliar o clínico na seleção de pacientes para esquemas de terapêutica antifúngica empírica, terapêutica esta a ser instituída apenas aos pacientes considerados de alto risco e antes que o diagnóstico microbiológico de candidemia seja estabelecido. Esta prática seria teoricamente justificável uma vez obtido sucesso na caracterização de uma população realmente de alto risco (cerca de 10%) para o desenvolvimento de candidemia, visto que a sensibilidade de hemoculturas é da ordem de 50%, que resultados positivos de hemocultura são obtidos geralmente após 48 horas da coleta de sangue para cultura, e que há dados consistentes mostrando que a terapêutica precoce reduz mortalidade. (57,58,62) Na tentativa de identificar precocemente pacientes de UTI com alto risco para o desenvolvimento de candidemia, há três estratégias mais consolidadas e que têm sido mais utilizadas em centros médicos de diferentes partes do globo: 1) estudos de vigilância de colonização, tendo por base achados de Pittet e cols.; (63) 2) escore de risco de Ostrosky- Zeichner, que tem por base a identificação de exposição a uma combinação de várias condições de risco supostamente preditoras de candidemia; (64) e 3) escore de risco de León, que se baseia na somatória de evidências geradas pela vigilância de colonização por Candida e exposição a condições epidemiológicas de risco para candidíase invasiva. (65,66) Em estudo pioneiro, Pitet e cols. analisaram as taxas de colonização por Candida em diferentes sítios em 29 pacientes cirúrgicos admitidos em UTI. Através de coorte prospectivo, os autores realizaram vigilância de colonização por Candida em diferentes sítios anatômicos de pacientes de risco, e estabeleceram um indicador chamado IC (índice de colonização), que representava a relação entre número de sítios colonizados e o número total de sítios cultivados para Candida. Avaliaram ainda o índice de colonização corrigido (ICC), onde fizeram um cálculo da proporção de sítios com intenso crescimento por Candida entre o total de sítios colonizados por este agente. Ao final do estudo, observou que os 11 episódios de candidemia foram documentados entre os pacientes que exibiram maiores taxas de IC e ICC, com substancial diferença com os 18 pacientes que apresentaram apenas colonização persistente, sem nunca desenvolverem candidemia. Os valores de IC e ICC por Candida de 0,5 e 0,4, respectivamente, identificaram todos os casos de candidemia, com valor preditivo positivo de 66% para IC e 100% para ICC. Baseados nestes dados, vários centros médicos realizam vigilância de colonização 38

8 Nucci M, Colombo AL Quando utilizar terapia empírica em doenças... de pacientes de risco e iniciam terapêutica empírica quando há intensa colonização por este agente, tendo por base valores de IC ou ICC. (63) Tendo em vista as dificuldades de custo e logística para fazer vigilância de colonização por Candida, Ostrosky-Zeichner e cols. propuseram uma estratégia de seleção de casos, que identifica pacientes de risco apenas com base em dados clínicos e epidemiológicos. Em estudo retrospectivo multicêntrico, os autores avaliaram pacientes admitidos em UTI por quatro dias na tentativa de identificar uma combinação de variáveis clínicas e epidemiológicas que tivesse excelente poder preditivo para identificar pacientes com risco de desenvolver candidemia. Como resultado desta análise, os autores identificaram um escore de risco para candidemia que leva em conta a seguinte combinação de fatores de risco: ao menos 4 dias de internação em UTI E uso sistêmico de antibióticos (dias 1 a 3 da UTI) ou cateter em posição central (dias 1 a 3) MAIS ao menos a presença de DUAS entre as seguintes condições de risco: nutrição parenteral total (dias 1 a 3), diálise em qualquer modalidade (dias 1 a 3) ou qualquer cirurgia de grande porte, pancreatite, uso de esteroides, ou uso de algum imunodepressor (todos os 4 ocorrendo até 7 dias antes da admissão na UTI). Apesar de este modelo ter apresentado alto poder preditivo negativo para candidemia (97%), sua sensibilidade foi muito baixa (34%). (64) Finalizando, Léon e cols. avaliaram prospectivamente um total de pacientes admitidos por ao menos sete dias na UTI entre o período de maio de 1998 a janeiro de A taxa de colonização por Candida nestes pacientes foi avaliada uma vez por semana, em diferentes sítios: secreção traqueal ou faríngea, aspirado gástrico, urina, fezes e drenos cirúrgicos. A exposição a diferentes fatores de risco associados a candidemia foi registrada em ficha clínica padrão, juntamente a todas as infecções por Candida. Usando modelo de regressão logística e comparando pacientes que desenvolveram candidemia com grupo controle (ausência de candidemia), os seguintes fatores foram identificados como preditores de candidemia: colonização por Candida em múltiplos sítios (razão de chance de 3,04; p < 0,001), cirurgia antes da admissão na UTI razão de chance 2,71; p < 0,001), sepse grave (razão de chance 7,68; p < 0,001) e nutrição parenteral total (razão de chance 2,48; p < 0,001). Os autores recomendam a utilização do Candida Score ou Escore de Candida (CS), cujo valor final é obtido com base na somatória de pontos atribuídos à exposição potencial aos seguintes fatores de risco para candidemia: peso 1 para nutrição parenteral, colonização por Candida e cirurgia de grande porte, sendo peso 2 atribuído para presença de sepse grave. Qualquer paciente que apresente o CS > 2,5 deveria receber terapêutica antifúngica empírica, visto que ele apresenta 7,75 vezes mais chance de desenvolver esta complicação infecciosa. Neste modelo, o valor de cutoff de 2,5 foi capaz de predizer a ocorrência de candidemia entre pacientes hospitalizados em UTI com sensibilidade de 81% e especificidade de 74%. (65) Em análise posterior, o mesmo escore de risco de Léon foi aplicado em estudo multicêntrico envolvendo pacientes admitidos em UTIs da Espanha, França e Argentina, entre 2006 e Neste estudo de coorte envolvendo pacientes com 7 dias de admissão na UTI foi confirmada a relação linear existente entre os valores de CS e incidência de candidemia na população, sendo que valores de CS > 3 foram os que tiveram melhor acurácia para discriminar pacientes colonizados daqueles com infecção invasiva. Finalmente, entre pacientes com CS > 3, cirurgia abdominal foi mais preditora de candidemia que outras modalidades de cirurgia (30,3% x 11,5%; p = 0,003). (66) Afora as estratégias de terapêutica empírica já mencionadas, onde os pacientes são selecionados exclusivamente com base em variáveis clínicas e ou presença de colonização por Candida, com o advento de novos biomarcadores de candidemia passamos a ter como a perspectiva futura a inclusão de uma ferramenta diagnóstica na identificação precoce de pacientes candidatos à terapêutica antifúngica. Neste contexto, estaríamos realizando a pesquisa de biomarcadores (antígeno específico ou DNA de Candida) para o reconhecimento precoce de candidemia entre pacientes de risco, configurando a estratégia preemptiva, ou desencadeada por diagnóstico. O biomarcador com maior potencial para ser utilizado à beira do leito e já disponível comercialmente em diferentes países do mundo (inclusive o Brasil) é a BDG, componente da parede celular de fungos, cuja detecção em pacientes com candidemia apresenta sensibilidade e especificidade entre 70 a 90%. Vale lembrar que BDG pode estar presente no soro de pacientes com outras DFIs, como histoplasmose, pneumocistose e aspergilose. Da mesma forma, pode haver resultados falso-positivos com pacientes que recebem infusão venosa de albumina ou imunoglobulinas, exposição a gaze contendo glucana (como ocorre em cirurgias), hemodiálise usando filtros de celulose, bacteremia por bactérias Gram-positivas, e o uso de alguns antibióticos como amoxacilina-clavulanato. (67,68) A terapia antifúngica precoce baseada na positivação de biomarcadores em pacientes de risco para candidemia, para a qual é necessária a dosagem sequencial de PCR para Candida e/ou BDG, é estratégia que apenas agora começa a ser estudada em pacientes não neutropênicos, internados em UTIs. Consequentemente, não há dados disponíveis de estudos clínicos multicêntricos validando a estratégia de uso combinado de dosagem sequencial de biomarcadores de Candida com preditores epidemiológicos na tentativa de selecionar pacientes para a terapêutica precoce de candidemia. Tendo por base as informações geradas nos estudos clínicos discutidos anteriormente, não é possível estabelecer uma regra universal para terapêutica antifúngica empírica que tenha validade para toda diversidade de pacientes internados em UTI. Na tentativa de auxiliar o clínico na tarefa de seleção de pacientes para tratamento 39

9 antifúngico empírico, nossa opinião como especialistas é que esta estratégia terapêutica tem maior chance de sucesso quando utilizada em pacientes de UTI com sepse não responsiva a antibióticos (excluídas outras causas de FOI) e que tenham sido expostos a três ou mais fatores de risco para candidemia, por ao menos 4 a 7 dias de cuidados intensivos, em particular aqueles que apresentem colonização por Candida em sítios não estéreis e antecedente de cirurgia de grande porte nas últimas 2 semanas. (69) Escolhendo a droga antifúngica para esquemas de terapia empírica de candidemia Em linhas gerais, a escolha de drogas para serem utilizadas na terapia empírica de candidemia deve levar em conta as mesmas variáveis consideradas na definição do regime terapêutico a ser instituído em pacientes com infecção invasiva microbiologicamente documentada. Neste sentido, em conformidade com os documentos de diretrizes de diferentes sociedades médicas, equinocandinas ocupam um papel de destaque na terapia inicial dos pacientes com candidíase hematogênica. Esta indicação é justificada pelo amplo espectro de ação das equinocandinas contra Candida spp, sua atividade fungicida contra a maioria das espécies deste gênero, assim como a alta taxa de sucesso obtida com drogas desta classe em ensaios clínicos de candidemia, sempre associado a baixa ocorrência de efeitos adversos. (60,69,70) A melhor alternativa às equinocandinas no tratamento da candidemia em pacientes em UTI é a anfotericina B em formulação lipídica, opção esta que tem lugar diante de pacientes com suspeita de infecções de escape a equinocandinas, ou mesmo em pacientes intolerantes ou que apresentem má resposta à terapêutica inicial com equinocandinas. (60) Apesar da eficácia da formulação de anfotericina B em desoxicolato na terapêutica de DFI, sua utilização em pacientes de UTI está associada a elevada taxa de toxicidade renal, com impacto na mortalidade. (36,60) Havendo indicação de uso empírico de uma formulação de anfotericina B, a anfotericina lipossomal é a única formulação lipídica cujo regime terapêutico (3 mg/kg/dia) foi validado em estudo clínico multicêntrico e randomizado, comparativo com equinocandina, onde anfotericina B lipossomal apresentou mesma eficácia que o comparador (micafungina), mas com maior toxicidade. (38) Anfotericina B em complexo lipídico (ABLC) pode ser utilizada, mas este composto apresenta maior toxicidade que anfotericina B lipossomal e doses maiores deste antifúngico são geralmente necessárias, visto que a maioria dos dados disponíveis no tratamento de IFD foi obtida com doses de 3 a 5 mg/kg/dia de ABLC. Apesar de ser droga de baixo custo e muito segura, fluconazol deve ser evitado na terapêutica empírica de pacientes graves, seja pelo seu limitado espectro de ação (possibilidade de resistência com espécies não albicans) e menor eficácia na terapêutica de candidíase hematogênica quando comparado a equinocandinas. (60,69) Antes de concluirmos a discussão de terapêutica precoce de candidemia, é necessário um comentário sobre profilaxia com fluconazol em pacientes de UTI. Há quatro ensaios clínicos randomizados ilustrando o benefício do uso de fluconazol em reduzir a ocorrência de infecção invasiva por Candida em UTI, em particular para pacientes cirúrgicos. Apesar da eficácia da profilaxia com fluconazol, não há condições de estabelecermos um critério universalmente aplicável para a seleção de pacientes candidatos a receber profilaxia com fluconazol. Este fato deve-se à grande heterogeneidade de características clínicas de pacientes admitidos em UTIs de diferentes centros médicos, assim como as variações encontradas nas taxas de incidência de candidemia nos hospitais. Considerando que a maioria dos centros médicos tem taxas de incidência de candidemia da ordem de 1% entre os pacientes de UTI, teríamos que expor de 100 a 200 pacientes críticos à profilaxia com fluconazol para prevenir um único episódio de candidemia. Neste contexto, até que novos critérios de seleção de pacientes de alto risco (chance > 10% para evento) para candidemia sejam validados, esta prática tem benefícios duvidosos, associa-se a maior risco de ocorrência de efeitos adversos, contribui para o desenvolvimento de resistência a triazólicos e pode levar a aumento do custo na assistência à saúde. (58,61,71) Pacientes com DPOC com insuficiência respiratória e isolamento de Aspergillus em secreção pulmonar Aspergilose invasiva tem sido reconhecida por diferentes autores como uma DFI emergente entre pacientes portadores de DPOC. A frequência de aspergilose invasiva em pacientes com DPOC é subestimada na maioria dos estudos, tendo em vista a grande dificuldade no diagnóstico em vida desta micose. Na verdade, os critérios diagnósticos de aspergilose invasiva padronizados pelo EORTC/MSG são apropriados para pacientes portadores de doenças hematológicas malignas, mas têm limitada aplicação em pacientes DPOC. Métodos não dependentes de cultivo, a exemplo da determinação de GMI, têm menor sensibilidade em pacientes não hematológicos, em particular naqueles não neutropênicos. Apesar destas limitações, aplicando critérios bem estabelecidos e definidores de doença invasiva, Patterson e cols. analisaram a casuística de 565 pacientes com aspergilose, 10% dos quais eram representados por DPOC. (72) Mais recentemente, Guinea e cols. avaliaram a ocorrência de aspergilose invasiva em DPOC em estudo retrospectivo realizado em hospital terciário de Madri, onde 429 resultados de culturas positivas para Aspergillus, isoladas de pacien- 40

10 Nucci M, Colombo AL Quando utilizar terapia empírica em doenças... tes com DPOC foram investigados. Ao final do estudo, aplicando-se critérios propostos por Bulpa e cols., (47) os autores identificaram sete casos de aspergilose invasiva por admissões de DPOC em UTI, sendo que em 2007 esta incidência aumentou para 13 casos por admissões. (73) No Brasil, Aquino e cols. conduziram o primeiro estudo epidemiológico realizado para avaliar a prevalência de aspergilose invasiva em pacientes com DPOC admitidos em UTI. Os autores avaliaram um total de 47 pacientes que apresentavam DPOC grau III ou IV, com infiltrado pulmonar recente, expostos a terapêutica com corticosteroides e que necessitaram de ventilação mecânica. Foi feita avaliação diagnóstica através de GMI em secreção traqueal (1 dosagem/paciente) e PCR em amostra de sangue (Mycognostica). Os autores encontraram 2 casos de aspergilose invasiva entre os 47 casos avaliados, sendo que ambos apresentaram cultura positiva para Aspergillus e ao menos um resultado positivo de PCR, e um deles também teve uma GMI de 1,2 em amostra respiratória. (74) Tendo em vista o aumento dos casos de aspergilose invasiva documentados em pacientes com DPOC que fazem uso de corticosteroides, é fundamental que os médicos intensivistas estabeleçam uma rotina de busca e reconhecimento precoce destes casos, permitindo a instituição de medidas terapêuticas em tempo requerido para reduzir as taxas de mortalidade associadas a esta micose, hoje em torno de 90% na grande maioria dos hospitais. (75) Selecionado pacientes de risco para aspergilose invasiva em UTI São duas as principais condições que levam a maior risco de aspergilose invasiva: uso de corticosteroides por tempo prolongado e neutropenia intensa. Neste sentido, quadros de pneumonia e infiltrados focais documentados em pacientes portadores de doenças hematológicas malignas que cursam com neutropenia prolongada chamam a atenção do clínico para a suspeita de aspergilose pulmonar. Da mesma forma, pacientes submetidos a transplante de órgãos e submetidos a corticoterapia por tempo prolongado, em especial aqueles submetidos a TCTH que desenvolvem doença do enxerto contra o hospedeiro ou receptores de transplante de pulmão, constituem populações de risco que usualmente são reconhecidas e consideradas pelos clínicos em seus algoritmos decisórios de tratamento de pneumonias nesta população. (75) A novidade que temos no cenário de UTI é a emergência de aspergilose invasiva entre pacientes não portadores de neoplasia hematológica, nem submetidos a transplante de órgãos. Neste contexto é que os pacientes com DPOC emergem como representantes da principal condição de risco associada à ocorrência de aspergilose invasiva entre aqueles que fazem uso de corticosteroides no cenário de UTI. (50) Bulpa e cols. estabeleceram critérios para o diagnóstico de aspergilose invasiva estudando pacientes com DPOC admitidos em UTI, confrontando informações clínicas e radiológicas obtidas ao longo do seguimento destes pacientes, com resultados de necropsia de pacientes que vieram a falecer com aspergilose invasiva. Segundo os autores, aspergilose invasiva é diagnosticada em todo paciente DPOC com algum infiltrado pulmonar que tenha surgido há < 3 meses, acompanhado pelo isolamento de Aspergillus em secreção do trato respiratório e biópsia ou aspirado de lesão confirmando invasão tecidual pelo exame citológico e/ou histopatológico. São aceitos ainda como diagnóstico de invasão tecidual a presença no hospedeiro de antígenos (GMI) e/ou anticorpos específicos (precipitinas, imunodifusão em gel) para Aspergillus spp. (47) A grande dificuldade nestes pacientes é a definição de aspergilose provável, tendo em vista que a presença de sinal do halo em tomografia de tórax, ou mesmo cavitações, são pouco vistas em pacientes DPOC não neutropênicos. Segundo revisão de literatura realizada por Samarakoon e Soubani, apenas 20% dos pacientes com DPOC e aspergilose desenvolvem lesões cavitárias pulmonares e a sensibilidade da GMI nestes pacientes é baixa, geralmente inferior a 30%. (76) Neste cenário, as variáveis que segundo Bulpa e cols. permitem definir um caso de aspergilose invasiva provável entre pacientes de UTI com DPOC incluem a combinação das seguintes variáveis: (47) Presença de infiltrado pulmonar novo (últimos três meses), em DPOC estágios III ou IV, com piora da dispneia em presença de uso crônico de esteroides E ao menos uma das seguintes condições: 1. Cultura positiva e/ou exame direto com hifas sugestivas de Aspergillus spp em amostra do trato respiratório OU 2. Anticorpo específico anti-aspergillus spp (precipitinas) em amostra de sangue OU 3. Dois resultados consecutivos positivos de GMI no soro. Pacientes com aspergilose invasiva provável seriam aqueles pacientes com DPOC que apresentam piora funcional, com exacerbação da dispneia apesar do uso de corticosteroides, com alguma imagem radiológica pulmonar compatível com aspergilose, independente de qualquer achado microbiológico ou sorológico. (47) Apesar da limitação destes critérios, seja em termos da falta de objetividade de algumas das variáveis (ex.: infiltrado pulmonar sugestivo ou imagem pulmonar recente ) ou mesmo pela fragilidade dos estudos clínicos que validaram estas definições, eles têm sido extensamente utilizados na literatura e são empregados no reconhecimento precoce de pacientes com asper- 41

11 gilose invasiva. Neste sentido, tendo em vista a alta mortalidade de aspergilose invasiva que vem sendo documentada em pacientes com DPOC admitidos em UTI para assistência ventilatória, parece adequada a instituição de terapêutica antifúngica em pacientes que apresentem os critérios diagnósticos para aspergilose invasiva (possível, provável ou provada), sempre tendo em vista as peculiaridades de cada caso, e diante do melhor julgamento possível frente aos dados clínicos e laboratoriais disponíveis. Drogas disponíveis para o tratamento de aspergilose invasiva em pacientes de UTI As drogas consideradas como de primeira linha para tratamento de aspergilose invasiva são voriconazol e anfotericina B lipossomal. Estas duas drogas tiveram sua performance avaliada em estudos multicêntricos comparativos onde sua eficácia e segurança foi demonstrada em pacientes cuja maioria era constituída por portadores de doenças hematológicas malignas e receptores de TCTH. (39,77) Os documentos de diretrizes de sociedades médicas colocam voriconazol como primeira escolha no tratamento de aspergilose invasiva, sendo anfotericina B lipossomal considerada alternativa em pacientes que apresentam má evolução ou intolerância a voriconazol, bem como nos casos de contraindicação do uso de voriconazol por problemas de interação medicamentosa. É importante lembrar que há uma recomendação de bula para se ter cautela em usar a formulação intravenosa de voriconazol em pacientes com clearance menor que 50 ml/min. Neste caso, a formulação oral de voriconazol pode ser usada sem qualquer limitação. Entretanto, em pacientes com insuficiência renal que desenvolvem aspergilose invasiva e não são elegíveis para tratamento com medicação oral, a anfotericina B lipossomal deve ser considerada a melhor alternativa terapêutica. (78) Finalmente, caspofungina pode ser lembrada como droga alternativa do tratamento de formas refratárias de aspergilose invasiva. Tendo em vista a menor eficácia e maior toxicidade da anfotericina B desoxicolato, esta formulação tem sido evitada na terapêutica de primeira linha de aspergilose em todas as diretrizes de sociedades médicas. (78) Considerando o tratamento de aspergilose invasiva especificamente no cenário de pacientes com DPOC admitidos em UTI, apesar de voriconazol ainda constituir a primeira opção, fatores como a presença de insuficiência renal e problemas com interação medicamentosa podem levar o clínico a prescrever mais vezes a anfotericina B lipossomal. (46,51) Conclusões Apesar dos avanços na área diagnóstica de micoses e na validação clínica de estratégias de terapêutica antifúngica precoce dirigida por avaliação clínica e laboratorial de pacientes de risco, é inegável que ainda há espaço para a terapêutica antifúngica empírica em alguns cenários. O uso empírico de antifúngicos ainda se justifica em cenários de grande dificuldade em se fazer o diagnóstico de IFD, tendo em vista a alta mortalidade associada a essas infecções. Pesquisadores têm devotado grande energia para definir o papel de novas estratégias diagnósticas, bem como identificar grupos de maior risco para IFD, na tentativa de racionalizar cada vez mais a utilização de antifúngicos. Referências 1. Freifeld AG, Bow EJ, Sepkowitz KA, Boeckh MJ, Ito JI, Mullen CA et al. Clinical practice guideline for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer: 2010 Update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2011 Feb 15;52(4): Garey KW, Rege M, Pai MP, Mingo DE, Suda KJ, Turpin RS et al. Time to initiation of fluconazole therapy impacts mortality in patients with candidemia: a multi-institutional study. Clin Infect Dis 2006 Jul 1;43(1): Maertens J, Marchetti O, Herbrecht R, Cornely OA, Fluckiger U, Frere P et al. 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12 Nucci M, Colombo AL Quando utilizar terapia empírica em doenças... patients treated with monoclonal antibodies. Rev Iberoam Micol 2009 Sep 30;26(3): Caillot D, Casasnovas O, Bernard A, Couaillier JF, Durand C, Cuisenier B et al. Improved management of invasive pulmonary aspergillosis in neutropenic patients using early thoracic computed tomographic scan and surgery. J Clin Oncol 1997 Jan;15(1): Maertens J, Van EJ, Verhaegen J, Verbeken E, Verschakelen J, Boogaerts M. Use of circulating galactomannan screening for early diagnosis of invasive aspergillosis in allogeneic stem cell transplant recipients. J Infect Dis 2002 Nov 1;186(9): Cordonnier C, Pautas C, Maury S, Vekhoff A, Farhat H, Suarez F et al. Empirical versus preemptive antifungal therapy for high-risk, febrile, neutropenic patients: a randomized, controlled trial. Clin Infect Dis 2009 Apr 15;48(8): Hebart H, Klingspor L, Klingebiel T, Loeffler J, Tollemar J, Ljungman P et al. 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