Conferência MISSING INNOVATION Solutions for Unmet Therapeutic Needs

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1 Conferência MISSING INNOVATION Solutions for Unmet Therapeutic Needs Conference MISSING INNOVATION Solutions for Unmet Therapeutic Needs Resumo A Conferência MISSING INNOVATION-Solutions for unmet therapeutic needs, organizada pela Revista Portuguesa de Farmacoterapia, com o apoio de diversas companhias farmacêuticas, reuniu no dia 13 de dezembro de 2016, no Auditório do INFARMED, I.P., peritos que debateram acerca de novas tecnologias na área da oncologia que podem vir a representar um avanço no preenchimento de necessidades identificadas neste sector. A Conferência incluiu o debate sobre os vários aspetos da inovação, desde a perspetiva técnico-científica, financiamento, até ao desenvolvimento de colaboração a nível Europeu. 38 Abstract The Conference MISSING INNOVATION-Solutions for unmet therapeutic needs was held by the Revista Portuguesa de Farmacoterapia on December 13 th 2016 at the INFARMED, I.P. Auditorium, sponsored by several pharmaceutical companies. This meeting gathered national and international experts, who presented new technologies on the oncology field. These technologies are expected to represent a significant step forward in fulfilling the unmet needs identified. Furthermore, several levels of innovation were discussed, from the technical-scientific perspective, financing, to the development of collaboration in Europe. Num formato original em Portugal, a conferência MISSING INNOVATION - Solutions for unmet therapeutic needs teve o intuito de privilegiar uma discussão eminentemente científica. No final de cada palestra, apresentadas por reconhecidos investigadores, decorreu uma sessão de comentários por parte de figuras de elevado destaque nacional pela sua credibilidade e conhecimentos científicos, nas áreas clínica, académica e regulamentar. A sessão de abertura esteve a cargo do diretor da Revista Portuguesa de Farmacoterapia, Doutor José Aranda da Silva e do Doutor Rui Ivo, vice-presidente do Conselho Diretivo do INFARMED, I.P.. O Doutor Rui Ivo, destacou a importância dos assuntos a ser debatidos, nomeadamente no que diz respeito à inovação, o seu acesso e avaliação. Também referiu a importância de todo o enquadramento do SiNATS e o desejo de cumprir com os seus objetivos, assim como a necessidade da cooperação e articulação europeia. Ipilimumab e Nivolumab Potencial dos Regimes Terapêuticos de Associação em Imuno-oncologia A Doutora Eva Munõz, médica oncologista no hospital Vall d Hebron em Barcelona e especialista em cancro da mama e melanoma, apresentou o tema referente ao potencial dos regimes terapêuticos em imuno-oncologia, onde expôs os mais recentes resultados obtidos com a associação nivolumab e ipilimumab (NIVO+IPI) no tratamento do melanoma avançado. O ipilimumab atua bloqueando o recetor do antigénio 4 do linfócito T citotóxico - CTLA-4 (anti-ctla-4), enquanto o nivolumab e o pembrolizumab bloqueiam o recetor da proteína de morte celular programada-1 - PD-1 (anti-pd-1). São anticorpos monoclonais que potenciam a capacidade do sistema imunitário de matar as células cancerígenas. Os fármacos anti-pd-1 demonstraram ser superiores em todos os aspetos,

2 sendo por isso o tratamento de escolha como monoterapia de primeira linha no melanoma avançado. No entanto, existe um forte racional de que a associação de anti-ctla-4 e anti-pd-1 permite uma maior resposta terapêutica, visto que atuam em diferentes checkpoints imunitários de diferenciação e função nas células T, possuem um efeito sinérgico anti-tumoral demonstrado em vários modelos murinos, e são ambos ativos no melanoma metastático. A palestrante mencionou três estudos referentes à terapêutica com NIVO 1 mg/kg + IPI 3 mg/kg, que demonstram os benefícios da associação em doentes com melanoma avançado. O estudo CA de fase I, realizado em doentes, com e sem tratamento prévio, no qual se verificou uma taxa de sobrevivência global (SG) a 2 anos de 79% e a 3 anos de 68%; o estudo CheckMate 069, de fase II, realizado em doentes sem tratamento prévio, onde a associação demonstrou uma maior taxa de SG a 2 anos em relação ao ipilimumab (64% versus 54%); e o estudo CheckMate 067, de fase III, em doentes sem tratamento prévio, cujos dados disponibilizados são referentes a 18 meses, pelo que ainda não existe informação suficientemente madura sobre a SG no regime da associação. No entanto, neste estudo, a monoterapia com nivolumab e a associação NIVO+IPI melhoraram significativamente a sobrevivência livre de progressão (SLP) e a taxa de resposta objetiva (TRO) comparativamente ao tratamento com ipilimumab. A associação NIVO+IPI tem demonstrado uma maior taxa de resposta, respostas mais rápidas e consistentes, assim como o dobro da SLP comparativamente à monoterapia anti-pd-1. Esta associação parece apresentar maiores benefícios do que qualquer um dos fármacos administrados em monoterapia, independente da expressão de PD-L1, da mutação BRAF e/ou níveis elevados de LDH. Para além disto, em estudos de fase I e II, este regime demonstrou ter benefício comparativamente ao tratamento com nivolumab e segurança em doentes com melanoma com metástases cerebrais. A oradora também referiu o estudo de fase I KEYNOTE-029, no qual doentes com melanoma avançado foram tratados com a associação pembrolizumab 2 mg/kg e ipilimumab 1 mg/kg (dose baixa), estudo este que parece indicar que ao diminuir a dose de ipilimumab há uma pequena redução na eficácia, mas a toxicidade também diminui. No que diz respeito à toxicidade do tratamento com a associação, o estudo CheckMate 067 demonstrou que o tratamento com NIVO+IPI está associado a uma maior ocorrência de eventos adversos em comparação com a monoterapia. Com efeito, cerca de 95,8% dos doentes tratados com a associação apresentaram eventos adversos relacionados com o tratamento, dos quais 56,5% foram graves. Dos indivíduos incluídos no estudo, 38,7% apresentaram eventos adversos relacionados com o tratamento que levaram à descontinuação do tratamento, tendo, no entanto, 68,8% destes doentes alcançado resposta terapêutica. Os eventos adversos mais frequentes manifestaram-se a nível cutâneo, gastrointestinal, endócrino e hepático, que foram no geral controláveis. 39

3 40 A palestrante mencionou a existência de dados adicionais que indicam que doentes que descontinuaram o tratamento NIVO+IPI devido a toxicidade apresentavam uma SLP e TRO superior aos outros doentes. Para lá disso verificou-se que em doentes tratados com associação NIVO+IPI, e mesmo naqueles que sofreram toxicidade severa, a qualidade de vida não foi significativamente afetada pelo tratamento. A Doutora Eva Munõz defende que são necessários novos métodos para avaliar a relação benefício-risco dos fármacos e que devemos considerar aceitar um risco mais elevado de toxicidade em prol da obtenção de melhores resultados, desde que não existam opções terapêuticas mais eficazes e que a toxicidade não implique riscos graves para o doente. Destacou ainda a importância de educar os doentes sobre os efeitos adversos, por forma a capacitá-los para o controlo dos efeitos emergentes do tratamento, e para a sua monitorização por uma equipa multidisciplinar. Por fim, realçou a necessidade de ter em atenção os algoritmos de efeitos adversos de modo a melhorar a gestão da toxicidade do tratamento. Este painel teve como comentadores o Professor Doutor Carlos Fontes Ribeiro, Professor Catedrático na Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra, o Doutor José Dinis, Diretor do Centro de Investigação do IPO do Porto e membro da Direção da Sociedade Portuguesa de Oncologia e o Doutor Fernando Barata do Centro Hospitalar da Universidade de Coimbra e Presidente do Grupo de Estudos do Cancro do Pulmão. Pembrolizumab Posicionamento atual e futuro no tratamento de CPNPC avançado A intervenção da Doutora Rosario Garcia Campelo, médica oncologista no Hospital Universitário de Coruña incidiu no tratamento do cancro do pulmão de não-pequenas células (CPNPC) avançado, abordando as terapêuticas imuno-oncológicas, mais precisamente a utilização do pembrolizumab. O cancro do pulmão é o tumor mais frequentemente diagnosticado a nível mundial, e a maior causa de mortalidade por cancro. A oradora defende três principais mecanismos para revolucionar a terapêutica do cancro do pulmão: o conceito de medicina personalizada, a disponibilidade iminente da imuno-oncologia, e a revolução no diagnóstico. A introdução da imunoterapia alterou o cenário do tratamento de segunda linha do CPNPC. A oradora referiu o estudo KEYNOTE-001 de fase I, realizado em doentes com CPNPC avançado, dos quais mais de 65% já tinham recebido duas ou mais terapêuticas sistémicas, o que significa que teriam poucas ou nenhumas alternativas terapêuticas disponíveis. Um dos objetivos deste estudo consistia na validação de um potencial biomarcador, e por isso todos os doentes foram avaliados de acordo com a expressão de PD-L1, definido pelo valor de TPS (tumour proportion score). Os dados demonstraram que os doentes com maior expressão de PD-L1 ( 50%) apresentam respostas superiores ao pembrolizumab.

4 O estudo aleatorizado de fase 2/3, KEYNOTE-010, foi importante para consolidar estes resultados. Neste estudo o tratamento com pembrolizumab, 2 mg/kg e 10 mg/kg é comparado com o tratamento padrão de docetaxel, em doentes com CPNPC avançado previamente tratados e com expressão positiva de PD-L1 (TPS 50% e TPS 1%). Constatou-se que o pembrolizumab aumentou significativamente a SG dos doentes. Dados atualizados demonstram a taxa de SG a dois anos na população total com pembrolizumab (2 mg/kg ou 10 mg/kg) é o dobro da de docetaxel (30,1% e 37,5% versus 14,5%, respetivamente), tendo apenas 4% dos doentes apresentado progressão da doença após final do estudo. A TRO também foi expressivamente maior com pembrolizumab (2 mg/kg e 10 mg/kg) versus docetaxel, tanto nos doentes com TPS 50% (30% e 29% versus 8%, respetivamente) como na população TPS 1% (18% e 18% versus 9%, respetivamente). Em relação à toxicidade, o pembrolizumab apresenta um perfil benefício-risco favorável. Este estudo estabelece o pembrozilumab como nova opção de tratamento para doentes com as condições referidas, tendo adicionalmente demonstrado que a dose de 2 mg/kg é igualmente eficaz à de 10 mg/kg. Importa salientar que estes foram os primeiros dados de um ensaio clínico controlado e aleatorizado em doentes com CPNPC que mostrou, prospectivamente, a utilidade do PD-L1 como biomarcador. A palestrante crê que a expressão de PD-L1 pode ajudar a selecionar os doentes que beneficiam da imunoterapia, e que, embora não seja o biomarcador perfeito, tudo indica que quanto maior a sua expressão maior é a probabilidade e magnitude do benefício. Conclui ainda que, atualmente, como terapêutica de segunda linha, a imunoterapia é uma hipótese segura em doentes com expressão elevada de PD-L1 e uma boa opção para doentes com expressão intermédia de PD-L1, no entanto apresenta dúvidas em relação a doentes PD-L1 negativos. Por fim, a Doutora Rosario Campelo apresentou ainda o estudo KEYNOTE-024, aleatorizado de fase III, que comparou o pembrolizumab com a quimioterapia como tratamento de primeira linha, em doentes com CPNPC avançado e com TPS 50%. O tratamento com pembrolizumab demonstrou um aumento significativo da SG, da TRO (45% versus 28%), da SLP (10,3 meses versus 6 meses) e um melhor perfil de tolerabilidade. Estes dados foram consistentes com os resultados de sobrevivência do KEYNOTE-001 em doentes naive e com TPS 50%, e portanto será de se considerar o PD-L1 como um biomarcador capaz de identificar os doentes que poderão beneficiar do tratamento. O pembrolizumab foi assim o primeiro inibidor de checkpoints imunitários a demonstrar benefícios significativos como tratamento de primeira linha em doentes PD-L1 50% no CPNPC avançado, uma importante conquista na área do cancro do pulmão, preenchendo uma necessidade identificada neste sector. O Professor Doutor Carlos Fontes Ribeiro, o Doutor José Dinis, e o Doutor Fernando Barata promoveram, uma vez mais, o debate sobre esta temática. Inibidores da BCL-2 Uma nova terapêutica-alvo para a Leucemia Linfocítica Crónica A intervenção do Doutor João Raposo, Diretor do Serviço de Hematologia no Centro Hospitalar Lisboa Norte (Hospital de Santa Maria), incidiu sobre o novo tratamento para a leucemia linfocítica crónica (LLC) com fármacos inibidores da BCL-2, em particular com o venetoclax. O orador iniciou a palestra contextualizando a LLC, afirmando que esta é uma doença de evolução variável e até hoje não curável, sendo mais frequente nas etnias ocidentais e em idades mais avançadas (por volta dos 70 anos), estando diretamente relacionada com o envelhecimento imune. De seguida enfatiza duas vias de sinalização importantes para a apoptose e para a problemática do tratamento da LLC, a via intrínseca e a via de sinalização mediada pelos recetores de células B (BCR). É através da via intrínseca que a radioterapia e a quimioterapia convencionais atuam, provocando uma lesão a nível do ADN celular que pode conduzir à morte celular. Na LLC, os doentes com a deleção 17p ou mutação TP53 são particularmente resistentes a estes tratamentos. A via de sinalização mediada pelo BCR surge como alternativa de tratamento, na qual atuam o ibrutinib e o idelalisib ao inibir o BTK e o PI3K, respetivamente. Contudo, constatou-se que, em monoterapia, estes fármacos não demonstram respostas completas. Na apoptose, as mitocôndrias desempenham um papel fundamental, tendo à sua superfície dois tipos de proteínas, as proteínas anti-apoptóticas (por exemplo, BCL-2), e as proteínas pró-apoptóticas (BAX, BAK). A proteína BH3 é um fragmento ativador do complexo pró-apoptótico, esta ligação vai ativar os mecanismos do citocromo c, caspases e do apoptossoma, induzindo a morte da célula. Na LLC, em cerca de 95% dos casos verifica-se uma elevada expressão das BCL-2, sendo que nestes casos as células tumorais são capazes de se evadir à apoptose. O orador referiu que uma hipótese para tal 41

5 42 acontecer deve-se ao facto de as BCL-2 sequestrarem o fragmento BH3 das proteínas pró-apoptóticas. É neste âmbito que surge o venetoclax, inibidor das BCL-2, que ao ligar-se às proteínas BCL-2 permite a libertação do BH3 e induz a apoptose celular. O Doutor João Raposo apresentou um estudo de fase I, publicado no New England Journal of Medicine no final de 2015, que permitiu a candidatura deste fármaco a uma aprovação antecipada. Este estudo incluiu doentes anteriormente tratados e com características de mau prognóstico. No que diz respeito aos resultados de eficácia, a TRO foi de 79%, com 20% dos doentes a obter uma resposta completa, e a doença residual mínima foi negativa em cerca de 5% dos casos. Em relação aos doentes com deleção 17p, a TRO foi de 71%, com 16% a obter uma resposta completa. No que concerne aos resultados de segurança, os eventos adversos de grau 4 foram na sua maioria hematológicos, sendo de salientar a neutropenia. O orador realçou a ocorrência do síndrome de lise tumoral, que causou a morte a um doente e levou ao término do estudo na coorte para escalada de dose. Contudo, na coorte de expansão procedeu-se a uma escalada de dose semanal até um máximo de 400 mg. Após este ajustamento, os casos de síndrome de lise tumoral praticamente desapareceram, deixando de ter significado no tratamento de LLC com venetoclax. Foram também emitidas recomendações de profilaxia e de monitorização baseadas no risco de síndrome de lise tumoral. Também foram apresentados outros estudos que reportam os benefícios de venetoclax e a tendência para a associação de fármacos de modo a aumentar a eficácia, sem aumentar muito a toxicidade. O palestrante destacou o recente estudo da associação de venetoclax com bendamustina/rituximab e com bendamustina/obinutuzumab, em doentes em recaída e refratários ou como primeira linha de tratamento. Os resultados indicam a ocorrência de respostas completas, uma doença residual mínima negativa, não havendo um aumento acentuado da toxicidade, e sendo esta perfeitamente manejável. O orador termina com a apresentação do primeiro doente com LLC de ultra- alto risco tratado em Portugal com venetoclax. Este painel contou com os comentários do Professor Doutor Carlos Fontes Ribeiro, e ainda do Professor Doutor António Parreira, Diretor Clínico da Fundação Champalimaud, e da Professora Doutora Maria Gomes da Silva, Diretora do Serviço de Hematologia Clínica do Instituto Português de Oncologia de Lisboa. Inovação e Ganhos em Saúde O Professor Doutor Hélder Mota-Filipe, membro do Conselho Diretivo do INFARMED, I.P., abordou o tema respeitante à inovação e ganhos em saúde. Iniciou a sua intervenção mencionando dois importantes aspetos que condicionam a área de aprovação e de acesso a medicamentos. Por um lado, o facto de a esperança média de vida da população estar a

6 aumentar e, por isso, a necessidade de novos tratamentos e meios de diagnóstico faz com que atualmente exista uma maior pressão da inovação a entrar no mercado, e por outro lado a necessidade de perceber qual a melhor forma de abordar a inovação, mantendo a sustentabilidade dos sistemas de saúde. Nos últimos anos tem-se verificado o desenvolvimento de medicamentos inovadores na área da oncologia, nomeadamente imuno-oncológicos, tendência que vai continuar a acentuar-se nos próximos anos. O palestrante enfatizou que, só em 2015, a Agência Europeia do Medicamento (EMA) emitiu 93 opiniões positivas abrangendo 39 substâncias ativas novas, um ritmo célere de entrada de novas moléculas com tendência a continuar, sendo que a maioria correspondia efetivamente a medicamentos para tratamento oncológico. No mesmo ano foi atribuído o estatuto de medicamento órfão a 18 novas substâncias, e foram aprovadas 54 extensões de indicações terapêuticas, verificando-se uma tendência para orfanizar os medicamentos, isto é, aprová-los em indicações com um número relativamente pequeno de doentes e depois ir estendendo as indicações. Esta estratégia permite uma entrada no mercado mais rápida e em condições mais facilitadas, constatando-se que tem vindo a constituir uma estratégia adotada para a aprovação de vários medicamentos, especialmente os oncológicos, e deverá ser alvo de análise e ponderação a nível europeu. A política europeia do medicamento tem vindo a permitir o acesso mais precoce a novos medicamentos, nomeadamente em situações de necessidades terapêuticas não preenchidas, existindo, por isso, um conjunto de iniciativas que, por diferentes vias, permitem este célere acesso, nomeadamente o PRIME, Adaptive Pathways e autorizações condicionais. Em termos de financiamento, a oncologia é a área com maior peso na despesa, e com previsões de crescimento. É importante identificar a utilização mais eficiente dos recursos disponíveis no sentido de maximizar o valor do investimento. O palestrante reforçou ainda que é fundamental avaliar o valor do medicamento no sentido de se alicerçar as decisões de financiamento, tendo em consideração o impacto clínico, económico e na sociedade, em linha com a avaliação das tecnologias da saúde. Cada país tem as suas decisões relativas ao financiamento dos medicamentos, e particularmente no que diz respeito a mecanismos de adoção de inovação. Esta temática tem sido alvo de preocupação e discussão a nível europeu, tendo-se chegado à conclusão de que é possível desenvolver esforços no sentido de homogeneizar as regras de avaliação de tecnologias da saúde, de modo a ter uma metodologia europeia que permita, com base nos resultados da avaliação, que cada país tome uma decisão tendo em conta os sistemas nacionais. Em Portugal, o SiNATS possibilita uma melhor avaliação de tecnologias da saúde e condições que permitem uma melhor negociação entre o estado pagador e a indústria farmacêutica. Para lá de medicamentos, 43

7 44 abrange outras tecnologias de saúde, nomeadamente os dispositivos médicos, e permite avaliar outras dimensões do valor das tecnologias, incluindo dados do mundo real. Esta dimensão adquire especial relevância, principalmente no que diz respeito à capacidade de pagar determinada tecnologia, isto é, por mais aceitável que seja o custo-efetividade de determinada tecnologia, pode acontecer que não tenhamos condições para a pagar. Com base nos resultados da avaliação das tecnologias, criam-se novas condições para fundamentar as decisões, nomeadamente ao nível da partilha de risco e monitorização adicional, sendo essencial a criação de ferramentas que permitam, do ponto de vista processual e legal, a reavaliação das tecnologias no mercado. O Professor Hélder Mota-Filipe enfatizou que 2016 foi o ano com maior número de medicamentos a entrar no mercado nacional desde 2011, sendo na sua maioria medicamentos inovadores. Referiu ainda três desafios para promover a inovação: a mudança de paradigma em termos de investigação; trabalhar para uma estratégia comum de desenvolvimento da inovação, baseada nas prioridades nacionais e internacionais; e a colaboração e cooperação a nível europeu e internacional para que possamos ter estratégias comuns para dar continuidade de acesso à inovação mantendo a sustentabilidade dos sistemas. No seguimento desta apresentação ocorreu um debate com os contributos e comentários críticos da Doutora Gabriela Sousa, Presidente da Sociedade Portuguesa de Oncologia, do Professor Doutor Francisco Batel Marques, docente na Faculdade de Farmácia da Universidade de Coimbra e Diretor do Centre for Health Technology Assessment and Drug Research do AIBILI, do Professor Doutor Rui Tato Marinho, membro eleito da Assembleia Geral da United European Gastroenterology e do Professor Doutor Carlos Gouveia Pinto, coordenador de investigação e Presidente do Centro de Investigação Sobre Economia Portuguesa. Deste debate destacaram- -se vários aspetos: as falhas regulatórias existentes no que concerne ao modo de apresentação do preço pela indústria farmacêutica; o valor social do medicamento e das tecnologias da saúde, que muitas vezes não é enquadrado devidamente; a necessidade de realizar as avaliações com base em dados do mundo real, visto que os dados dos ensaios clínicos são limitados; e a forma como podemos ter acesso a estes dados a nível europeu, assim como quais os instrumentos necessários para avaliar a efetividade dos medicamentos. A sessão de encerramento ficou a cargo do Doutor Manuel Delgado, Secretário de Estado da Saúde, que enalteceu a importância da promoção de eventos de discussão científica como os que a Revista Portuguesa de Farmacoterapia tem vindo periodicamente a promover.