INSULINO-RESISTÊNCIA

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1 Manual sobre INSULINO-RESISTÊNCIA 2.ª Edição Realizado pelo: GEIR Grupo de Estudo da Insulino-Resistência da Sociedade Portuguesa de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo

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3 Manual sobre INSULINO-RESISTÊNCIA 2.ª Edição Realizado pelo: GEIR Grupo de Estudo da Insulino-Resistência da Sociedade Portuguesa de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo

4 Ficha Técnica Título MANUAL SOBRE INSULINO-RESISTÊNCIA 1.ª Edição: Março ª Edição: Janeiro 2006 Editora Helena Cardoso Autores da 2.ª Edição Ana Paula Santos, Claudia Freitas, Elisabete Rodrigues, Helena Cardoso, Helena Fonseca, Isabel Palma, Isabel Silva, João Luís Pereira, José Silva Nunes, Luís Raposo, Manuela Carvalheiro, M.ª Helena Ramos, M.ª João Oliveira, Mariana Monteiro, Martim Martins, Paula Freitas, Rute Cerqueira, Sandra Paiva, Sequeira Duarte, Sónia Cunha Cruz, Themudo Barata. Coordenador do Grupo de Estudos da Insulino-Resistência (GEIR) da Sociedade Portuguesa de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo Luís Raposo Patrocínio Merck, s.a. Design e Paginação Isabel Monteiro Impressão Multitema Soluções de Impressão, S.A. Tiragem Exemplares

5 Índice 5 Prefácio Luís Medina 7 Introdução Manuela Carvalheiro 9 Insulino-resistência: o que é? Manuela Carvalheiro 11 Sensibilidade à insulina: como medir Luís Raposo 15 Síndrome de insulino-resistência, s. metabólica: definições Sandra Paiva Etiopatogenia 23 Etiopatogenia da insulino-resistência / hiperinsulinismo Martim Martins 29 Insulino-resistência e inflamação subclínica José Silva Nunes 33 Insulino-resistência e estilo de vida Helena Cardoso 39 Causas genéticas Mariana Pereira Monteiro 44 Síndrome metabólica e adolescência Helena Fonseca 51 Insulino-resistência e iatrogenia Claudia Freitas 55 Insulino-resistência e infecção por VIH Paula Freitas Insulino-resistência e co-morbilidades 63 Insulino-resistência e obesidade Helena Cardoso 67 Insulino-resistência e alterações do metabolismo glicídico J. Sequeira Duarte 71 Insulino-resistência e hipertensão arterial José Silva Nunes 77 Insulino-resistência e dislipidemia Isabel Palma 81 Doença do fígado gordo não alcoólico (NAFLD) Rute Cerqueira e Luís Raposo 85 Insulino-resistência e síndrome do ovário poliquistico Elisabete Rodrigues 91 Insulino-resistência e neoplasias Ana Paula Santos 93 Insulino-resistência e apneia do sono Helena Cardoso Prevenção e tratamento 101 Insulino-resistência e actividade física J. L. Themudo Barata 109 Insulino-resistência e alimentação M.ª João Oliveira 112 Síndrome metabólica: estratégias de prevenção Elisabete Rodrigues 115 Síndrome metabólica: terapêutica farmacológica M.ª Helena Ramos 121 Síndrome metabólica numa consulta de medicina geral e familiar Sónia Cunha Cruz e João Luís Pereira 126 Empoderamento do doente Isabel Silva 133 Conclusões Helena Cardoso 141 Índice bibliográfico 156 Anexos

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7 Prefácio 5 PREFÁCIO O Grupo de Estudos de Insulino-resistência (GEIR) da SPEDM decidiu, e bem, proceder a uma revisão do seu Manual. O tema da insulino-resistência, de todos conhecido como um dos mais importantes nos últimos anos, merece que se lhe dedique a maior atenção e que se faça a mais vasta e completa difusão de conhecimento. Pela falta de tempo que todos temos no nosso dia a dia de trabalho é sempre oportuna a concentração de informação num pequeno manual de bolso que permita a consulta em qualquer lugar e a qualquer hora. Felicito o GEIR pela obra executada, pelo empenho com que trabalham e pela dedicação aos princípios que devem nortear a nossa Sociedade. Estamos conscientes de que o GEIR é um dos grupos de estudo mais dinâmicos da SPEDM, o que é digno de relevo. José Luis Medina Presidente da Sociedade Portuguesa de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo

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9 Introdução 7 INTRODUÇÃO Manuela Carvalheiro Serviço de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo; Hospital da Universidade de Coimbra No momento actual, o conceito de insulino-resistência ou diminuição da sensibilidade à insulina a nível dos tecidos alvo (músculo, fígado, tecido adiposo e rim) é da maior importância para a compreensão de um conjunto de entidades clínicas, que partilham entre si idêntica base etiopatogénica. De entre elas, teremos de referir as epidemias de doenças não transmissíveis que ensombram o nosso século como a obesidade, a síndroma metabólica, a prédiabetes e a diabetes tipo 2, com o corolário de dismetabolismos que originam e cuja história natural termina na doença cardio-vascular, causa primeira de morte nos países ditos desenvolvidos. Dois aspectos destas epidemias são de grande preocupação na actualidade. Por um lado o envolvimento das crianças e adolescentes e por outro o seu crescimento exponencial nos países do continente asiático densamente povoados, devido à ocidentalização rápida com perda dos estilos de vida tradicionais. A possibilidade de se poder quantificar o grau de resistência à insulina, pelo uso de técnicas específicas, o conhecimento mais aprofundado dos seus mecanismos indutores quer a nível molecular quer bioquímico, e consequentemente à cascata de eventos patológicos a que pode dar origem, veio aguçar a curiosidade científica, na perspectiva do diagnóstico, da prevenção e do tratamento. É imperioso ter presente a relação directa entre o estilo de vida ocidental (sedentarismo e alimentação hipercalórica e rica em alimentos de alta densidade) e o aumento da resistência à insulina o que desde logo implica o reforço da vertente dita comportamental, não farmacológica, na sua prevenção e tratamento. A indústria farmacêutica não tem ficado alheia a esta modernidade e hoje temos ao alcance um armamentário terapêutico num crescente contínuo que é preciso saber quando e como utilizar. Todos estes e outros aspectos relacionados com a resistência à insulina, e os avanços científicos dos últimos anos, leva a que o Grupo de Estudo da Insulinoresistência (GEIR), da SPEDM, considere premente escrever de novo, uma pequena monografia actualizada de carácter educativo e informativo. Os textos nela reunidos foram da responsabilidade dos diversos membros do grupo, entusiasticamente coordenados pela Prof. Doutora Helena Cardoso.

10 8 Manual sobre Insulino-resistência Insulino-resistência: o que é? Insulino-resistência é um estado patológico comum, no qual as células alvo têm uma resposta insuficiente aos níveis normais de insulina circulante O conceito engloba toda a acção biológica da insulina: crescimento e desenvolvimento, metabolismo glicídico, lipídico e proteico, função endotelial e expressão genética. Mecanismos moleculares indutores de insulino-resistência: 1. mutações ou modificações de post-translação do receptor à insulina (RI), ou das suas moléculas efectoras. 2. defeitos na ligação da insulina a nível do IR ou a nível do pós-receptor. 3. da actividade da cinase a nível do RI, com eventuais mutações do gene do RI. 4. da expressão do TNF-α, translocação dos GLUT4, e eventuais mutações das moléculas PPARγ. Na base destes processos celulares alterados há sempre uma componente genética e ambiental, nomeadamente através da acção dos ácidos gordos livres. A resistência à insulina, com carácter transitório ou definitivo é uma alteração fisiopatológica de base nas seguintes situações: Fisiológicas: puberdade, gravidez, menopausa Patológicas: obesidade, DM tipo 2, dislipidemia, HTA, s. metabólica, PCOS

11 Insulino-resistência: o que é? 9 INSULINO-RESISTÊNCIA: O QUE É? Manuela Carvalheiro Serviço de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo; Hospital da Universidade de Coimbra O conceito de insulino-resistência ou mais exactamente diminuição da sensibilidade à insulina (sinónimo de insulino-resistência), foi introduzido por Himsworth e Kerr em 1939, para definir a relação entre uma deficiente resposta glicémica à insulina exógena, encontrada num grupo de pessoas obesas com diabetes. O avanço tecnológico (destaca-se a capacidade de medir a insulina pelas técnicas RIA na década de 60) permitiu rapidamente esclarecer deste conceito. Primeiro, foi demonstrado que a obesidade induzia um aumento da resistência à insulina, que por sua vez aumentava o stresse secretor da célula β pancreática, conducente à sua insuficiência e posterior exaustão. Posteriormente tornou-se evidente que o hiperinsulinismo, estimado em valor absoluto, poderia estar presente independentemente do habitus corporal e ser um marcador de um estádio pré-diabético. O desenvolvimento científico permitiu um grande avanço em termos conceptuais, ao demonstrar que a resistência à insulina, definida como uma resposta biológica diminuída à insulina, quer endógena quer exógena, não se confinava ao metabolismo dos hidratos de carbono. De facto estende-se a toda e qualquer acção biológica da insulina, o que deve incluir o crescimento e desenvolvimento, o metabolismo glicídico, lipídico e proteico, a função vascular endotelial e a expressão genética. O avanço nos conhecimentos da biologia molecular e celular, revelou-se extremamente proveitoso na compreensão dos mecanismos indutores de insulinoresistência. A insulina circulante atinge rapidamente os tecidos alvos onde interage com o seu receptor, (uma tirosina cinase (Tyr) transmembranária), largamente expresso a nível tecidular. A redução da acção da insulina parece resultar de mutações ou modificações de post-translação do receptor à insulina (IR) em si mesmo, ou das suas moléculas efectoras. A insulino-resistência pode ser devida a defeitos na ligação da insulina a nível do IR ou a nível do pós-receptor. Foram ainda encon-

12 10 Manual sobre Insulino-resistência trados outros tipos de defeitos relacionados com a redução da actividade da cinase a nível do IR, com ocorrência ou não de mutações do gene do IR. Outras alterações a nível celular têm vindo a ser demonstradas, embora os seus efeitos interajam directamente na cascata metabólica desencadeada pela ligação da insulina ao IR. Referimo-nos ao aumento da expressão do TNF-α, à translocação dos GLUT4 de que resulta redução da actividade destes transportadores de glicose e a polimorfismos das moléculas PPARγ. Na base de todos estes processos celulares alterados há sempre uma componente genética e ambiental, mediada através da acção dos ácidos gordos livres. Tendo em conta estes conhecimentos, podemos redefinir insulino-resistência como um estado patológico comum, no qual as células alvo (por diminuição do insulin signaling isto é da passagem do sinal), têm uma resposta insuficiente aos níveis normais de insulina circulante. A noção de que a insulino-resistência é um estado patológico comum capaz de induzir aumento de morbilidade e mortalidade, é da maior relevância. São hoje conhecidas diversas situações fisiológicas, (puberdade, gravidez, menopausa etc.) e patológicas em crianças e adultos (obesidade, pré-diabetes, diabetes tipo 2, dislipidemia, hipertensão arterial, síndroma metabólica, doença cardio-vascular, síndroma do ovário poliquístico (PCOS), esteatohepatite não alcoólica (NASH), oncogénese (mama e colo-rectal) e infecções crónicas etc.), em que a resistência à insulina, com carácter transitório ou definitivo é a alteração fisiopatológica de base. Acresce ainda, que o estado de insulino-resistência, pode preceder por vezes em anos o eclodir das situações de morbilidade. Concluindo, poderemos afirmar, que o conhecimento quanto à natureza da insulino-resistência, nomeadamente o seu impacto na saúde e na doença, as suas bases bioquímicas e as formas da sua avaliação, permitem compreender e implementar um conjunto de medidas de ordem preventiva (onde se destaca o aumento da actividade física e uma alimentação equilibrada) e terapêutica, que privilegie e combata esta alteração fisiopatológica.

13 Sensibilidade à insulina: como medir 11 SENSIBILIDADE À INSULINA: COMO MEDIR Luís Raposo Serviço de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo; Hospital Egas Moniz A resistência à insulina é um fenómeno de reconhecida importância na patogénese da diabetes mellitus tipo 2, estando ainda associada a diversas entidades patológicas de que se destaca a obesidade, a hipertensão arterial e outros factores de risco vascular. A avaliação da sensibilidade à insulina reveste-se assim, de grande interesse na prática clínica. De um ponto de vista genérico, podemos considerar duas metodologias para a medição da sensibilidade à insulina: na sequência de uma intervenção dinâmica (por exemplo a injecção ou perfusão de glicose e/ou insulina) ou em condições basais. As técnicas de maior rigor utilizadas para a determinação da sensibilidade à insulina recorrem a uma intervenção dinâmica e são de execução complexa e não apropriadas à prática e investigação clínicas; destacam-se o clamp euglicémico hiperinsulinémico 1 e o teste de tolerância à glicose iv (TTGIV) com a análise do modelo mínimo minimal model analysis 2. O clamp euglicémico hiperinsulinémico é a técnica de referência na avaliação da sensibilidade à insulina (S I ). Consiste na infusão contínua de insulina com o objectivo de induzir uma hiperinsulinémia; durante o exame a glicémia é fixada ( clampada ) dentro de valores normais, à custa de uma infusão variável de glicose, que acaba por atingir uma fase estacionária ( steady-state ). O cálculo de S I é feito com base nas necessidades de glicose e nos níveis de insulinémia em condições de steady-state. O teste de tolerância à glicose iv com colheitas frequentes (para doseamentos de glicose e insulina) apresenta uma grande correlação com a técnica anterior. O cálculo de SI é efectuado de acordo com a análise do modelo mínimo, que utiliza os resultados dos vários doseamentos de glicémia e insulinémia efectuados no decurso do teste.

14 12 Manual sobre Insulino-resistência Em condições basais fisiológicas (após um jejum nocturno) os níveis sanguíneos da insulina (I 0 ) e da glicose (G 0 ) podem ser correlacionados e permitem o cálculo de um índice da sensibilidade (ou resistência) à insulina. Destacam-se a razão glicose / insulina 3, o índice de resistência à insulina do HOMA (homeostasis model assessment) 4-5, o índice de resistência à insulina FIRI (fasting insulin resistance index) 6, o índice de sensibilidade à insulina QUICKI (quantitative insulin sensitivity check index) 7-8. Estes índices são de simples determinação, têm uma boa correlação com as técnicas mais fiáveis de medição da sensibilidade à insulina e são reprodutíveis; poderão ser por isso adequados para uma utilização alargada em estudos de investigação clínica. Os índices referidos têm porém algumas limitações: não podem ser aplicados em indivíduos com defeitos da secreção de insulina (como é o caso da diabetes mellitus); fornecem alguma informação indirecta sobre a retroalimentação entre o fígado e as células beta mas muito pouca sobre o efeito da insulina nos tecidos periféricos (nomeadamente no tecido adiposo e músculo); de referir ainda, que nestas equações é apenas considerado um valor de insulinémia, pelo que os resultados dependem da precisão da sua medição. Tendo em atenção as limitações dos índices de sensibilidade à insulina, o valor da insulinémia em jejum poderá ser usado, em sua substituição como mero indicador da sensibilidade à insulina, desde que exista um estudo populacional que suporte especificamente a população em que é aplicado.

15 Sensibilidade à insulina: como medir 13 Sensibilidade à insulina: como medir De um ponto de vista genérico podemos considerar 2 metodologias para a medição da sensibilidade à insulina: na sequência de uma intervenção dinâmica ou em condições basais. As técnicas de maior rigor utilizadas para a determinação da sensibilidade à insulina recorrem a uma intervenção dinâmica e são de execução complexa e não apropriadas à prática e investigação clínicas; destacam-se o clamp euglicémico hiperinsulinémico e o teste de tolerância à glicose IV (TTGIV) com a análise do modelo mínimo. Em condições basais (após um jejum nocturno) os níveis sanguíneos da insulina (I 0 ) e da glicose (G 0 ) podem ser correlacionados e permitem o cálculo de um índice da sensibilidade (ou resistência) à insulina; destacam-se a razão glicose / insulina, os índices de resistência à insulina do HOMA ( homeostasis model assessment ) e FIRI ( fasting insulin resistance index ) e o índice de sensibilidade à insulina QUICKI ( quantitative insulin sensitivity check index ). O valor da insulinémia em jejum poderá também ser usado como um mero indicador da sensibilidade à insulina desde que exista um estudo populacional que suporte especificamente a população em que é avaliado. Razão G/I = G 0 (mg/dl) / I 0 (µu/ml) razão <6 sugere RI HOMA-RI = [I 0 (µu/ml) x G 0 (mmol/l)] / 22.5 valores médios: 2.06±0.14 FIRI = [I 0 (µu/ml) x G 0 (mmol/l)] / 25.0 QUICKI = 1 / [log I 0 (µu/ml) + log G 0 (mg/dl)] valores médios: 0.382±0.007

16 14 Manual sobre Insulino-resistência Cálculo dos diversos índices de sensibilidade (resistência) à insulina: A razão glicose / insulina é dada por: Razão G / I = G 0 (mg/dl) / I 0 (µu/ml) (uma razão < 6 sugere resistência à insulina) 3 O índice de resistência à insulina determinado por HOMA é definido pela equação: HOMA-RI = I 0 (µui/ml) / [ 22.5 e Ln Go (mmol/l) ] ou HOMA-RI = [ I 0 (µui/ml) G 0 (mmol/l) ] / 22.5 (valores médios: 2.06 ± 0.14) 5 O índice de resistência à insulina FIRI é definido por: FIRI = [ I 0 (µui/ml) G 0 (mmol/l) ] / 25.0 (valor médio teórico de 1) 6 O índice de sensibilidade à insulina denominado por QUICKI é definido por: QUICKI = 1 / [ log I 0 (µu/ml) + log G 0 (mg/dl) ] (valores médios: ± 0.007) 7

17 Síndrome de insulino-resistência, síndrome metabólica: definições 15 SÍNDROME DE INSULINO-RESISTÊNCIA, SÍNDROME METABÓLICA: DEFINIÇÕES Sandra Paiva Serviço de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo; Hospital da Universidade de Coimbra A constatação da coexistência frequente de hipertensão arterial, alterações da homeostase da glicose, obesidade e dislipidemia em determinados grupos populacionais ou no indivíduo, levou à descrição de uma síndrome clínica que as associa e agrupa. Assim, em 1988, G. Reaven propõe a designação de síndrome X, que engloba alterações da tolerância à glicose, aumento das VLDL, diminuição das HDL e hipertensão arterial. Propõe também serem a insulino-resistência e o consequente hiperinsulinismo os responsáveis fisiopatológicos desta associação, que determina um risco cardiovascular acrescido. No entanto, a descrição inicial não incluiu a obesidade, posteriormente referida com base na evidência de que a acumulação de tecido adiposo intra-abdominal é fundamental para o aparecimento das alterações metabólicas descritas. Em 1995, em artigo de revisão, Reaven propõe integrarem a síndrome X a elevação do PAI-1 (inibidor do activador do plasminogénio) bem como a hiperuricémia. A importância desta síndrome torna-se cada vez mais conhecida, tomando designações múltiplas na literatura: síndrome de insulino-resistência, síndrome plurimetabólica e quarteto mortal. As componentes que a definem variam também nas diversas publicações, o que acentua a confusão terminológica. Alguns autores sugerem que as alterações hemorreológicas (alterações da homeostase e da reactividade vascular) e elevação dos níveis séricos de leptina estão frequentemente presentes nesta entidade. O relatório da Organização Mundial de Saúde de 1999 propõe a designação de síndrome metabólica (argumentando não estar a obesidade central incluída na definição original de Reaven), definida como: intolerância à glicose (diminuição da tolerância ou diabetes mellitus) e/ou insulino-resistência (definida como captação da glicose inferior ao quartil mais

18 16 Manual sobre Insulino-resistência baixo para a população estudada em clamp euglicémico) associadas a dois ou mais das seguintes componentes: hipertensão arterial 140/90 mmhg) hipertrigliceridemia ( 150 mg/dl) e/ou diminuição do colesterol-hdl (< 35 mg/dl nos homens e < 39 mg/dl nas mulheres) obesidade central (relação cintura / anca > 0,9 nos homens e > 0,85 nas mulheres) e/ou IMC > 30 Kg m 2 microalbuminúria 20 µg/min ou relação albumina / creatinina 30 mg/g componentes da síndrome foram descritas mas não são necessárias para o diagnóstico Esta definição impõe a realização de clamp euglicémico hiperinsulinémico, só realizado em centros especializados, facto que lhe fez merecer algumas críticas. Neste contexto, o EGIR (European Group for the Study of Insulin Resistance) defende a utilização de uma definição com critérios mais simples e aplicáveis na prática clínica, sugerindo a seguinte definição (aplicável apenas a indivíduos não diabéticos dada a dificuldade em determinar a resistência à insulina nos últimos): insulino-resistência ou hiperinsulinémia de jejum e dois dos seguintes critérios: hiperglicemia (>110 mg/dl mas < 126 mg/dl) hipertensão arterial 140/90 mmhg dislipidémia (triglicéridos > 180 mg/dl ou colesterol-hdl < 40 mg/dl) obesidade central (cintura 94 cm nos homens e 80 cm nas mulheres). Em 2001 o Adult Treatment Panel III do National Cholesterol Education Program (ATP III) define a síndrome metabólica como o conjunto de três ou mais dos seguintes factores de risco, não sendo necessária a demonstração de insulinoresistência per se: cintura >102 cm no homem e > 88 cm na mulher

19 Síndrome de insulino-resistência, síndrome metabólica: definições 17 TG 150 mg/dl C-HDL < 40 mg/dl no homem e < 50 mg/d na mulher tensão arterial 130/85 mm Hg glicémia em jejum 110 mg/dl. Em 2003 a ACE / AACE publica um consenso em que defende o termo de síndrome de insulino-resistência em detrimento de síndrome metabólica, dado esta ser pouco precisa. Salientam que a insulino-resistência não é uma doença per se, mas antes uma alteração que predispõe ao aparecimento de várias anomalias, que tendem a agrupar-se e que identificam indivíduos com risco aumentado de diabetes tipo 2 e doença cardiovascular. E consideram serem factores de risco: diagnóstico de doença cardiovascular (DCV), hipertensão, síndroma do ovário poliquístico, acantose nigricante ou NAFLD história familiar de diabetes tipo 2, hipertensão arterial ou DCV diabetes gestacional prévia ou anomalia da tolerância da glicose etnia não caucasiana sedentarismo IMC > 25 Kg m 2 (ou cintura > 102 cm nos homens, > 88 cm nas mulheres) idade > 40 anos. Se num indivíduo de risco, ou seja com qualquer das alterações supracitadas, 2 dos seguintes parâmetros forem atingidos, poder-se-á afirmar que tem a síndrome de insulino-resistência: TG > 150 mg/dl C-HDL < 40 mg/dl nos homens e < 50 mg/dl nas mulheres tensão arterial > 130/85 mmh glicémia de jejum mg/dl ou ás 2 h na PTGO mg/dl.

20 18 Manual sobre Insulino-resistência Em 2005 a International Diabetes Federation (IDF) elabora um consenso com vista a uma definição universal, de simples diagnóstico. Este consenso define a síndrome metabólica centrada na obesidade do segmento superior: Obesidade central (definida como cintura 94 cm no homem e 80 cm na mulher, nos de origem europeia, sendo os valores diferentes para as várias etnias) e dois dos seguintes parâmetros: TG > 150 mg/dl (ou terapêutica para hipertrigliceridémia) C-HDL < 40 mg/dl nos homens e < 50 mg/dl nas mulheres (ou terapêutica para esta anomalia) tensão arterial sistólica 130 ou diastólica 85 mmh ou terapêutica para HTA previamente diagnosticada. glicémia de jejum 100 mg/dl ou DM previamente diagnosticada. Posteriormente o Adult Treatment Panel III do National Cholesterol Education Program (ATP III) revê a sua definição, actualizando-a, e propondo os seguintes critérios: Diagnóstico quando 3 ou mais dos seguintes elementos estão presentes: perímetro da cintura: sexo masculino 102 cm (90/80 em asio-americanos) sexo feminino 88 cm TG 150 mg/dl ou em tratamento HDL sexo masculino < 40 mg/dl ou em tratamento sexo feminino < 50 mg/dl ou em tratamento tensão arterial sistólica 130 ou diastólica 85 mmhg ou em tratamento

21 Síndrome de insulino-resistência, síndrome metabólica: definições 19 glicemia plasmática jejum 100 mg/dl ou em tratamento A síndrome metabólica é uma entidade cuja definição está longe de ser consensual. Este facto reflecte o incompleto conhecimento da sua fisiopatologia, apesar da intensa investigação nesta área. Para o clínico, a escolha de qualquer definição pode ser válida, desde que seja reconhecida e devidamente tratados os seus componentes. No entanto, as duas últimas são de simples aplicabilidade e mais actuais, pelo que as destacamos para a prática clínica corrente, pese embora a polémica que neste momento envolve estas definições.

22 20 Manual sobre Insulino-resistência Síndrome de IR, síndrome metabólica: definições Definição da IDF 2005 Obesidade central (definida como cintura 94 cm no homem e 80 cm na mulher, de origem europeia, sendo os valores diferentes para as várias etnias) e dois dos seguintes parâmetros: TG > 150 mg/dl (ou terapêutica para hipertrigliceridémia) C-HDL < 40 mg/dl nos homens e < 50 mg/dl nas mulheres (ou terapêutica para esta alteração) tensão arterial sistólica 130 ou diastólica 85 mmh ou terapêutica para HTA diagnosticada previamente glicémia de jejum 100 mg/dl ou DM previamente diagnosticada. Definição do ATP-III 2005 Diagnóstico quando 3 ou mais estão presentes: perímetro da cintura: sexo masculino 102 cm (90/80 em asio-americanos) sexo feminino 88 cm TG 150 mg/dl ou em tratamento HDL sexo masculino < 40 mg/dl ou em tratamento sexo feminino < 50 mg/dl ou em tratamento tensão arterial sistólica 130 ou diastólica 85 mmhg ou em tratamento glicemia plasmática jejum 100 mg/dl ou em tratamento

23 Etiopatogenia

24 22 Manual sobre Insulino-resistência Insulino-resistência etiopatogenia FACTORES GENÉTICOS e.g. património genético FACTORES AMBIENCIAIS e.g. factores intra-uterinos, sedentarismo, dieta inadequada, obesidade central, hipertensão arterial HIPERINSULINISMO INSULINO-RESISTÊNCIA Efeito biológico Insulina α α β TK TK β IRS-1 IRS-2 IRS-3 IRS-4 MAK IP3K Músculo, Tecido Adiposo, Fígado Receptor e Pós-receptor Hiperglicemia e Hiperlipidemia em jejum e pós-prandial SÍNDROME X Diabetes, Hiperlipidemia, Hiperuricemia, Hipertensão arterial, Doença aterosclerótica

25 Etiopatogenia da insulino-resistência / hiperinsulinismo 23 ETIOPATOGENIA DA INSULINO-RESISTÊNCIA / HIPERINSULINISMO Martim Martins Serviço de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo; Hospital Curry Cabral A insulino-resistência define-se como uma situação com uma resposta biológica insuficiente à insulina endógena ou exógena. Para manter a homeostase da glicemia é então necessário o desenvolvimento de um hiperinsulinismo mantido, o que requer a capacidade adaptativa e de reserva da célula β; quando esta falha, em geral ao fim de algumas décadas, surge então a hiperglicémia e a Diabetes Mellitus 1-3. Idealmente a resistência à insulina deveria ser avaliada pelas técnicas de clampagem euglicemica, descritas por Fronzo, em que se mede a infusão de glicose necessária para manter a euglicemia perante uma infusão constante de insulina; naturalmente que a quantidade de glicose administrada nestas condições (M) traduz a quantidade de glicose que foi utilizada pelo organismo em condições de estimulação pela insulina 4. Mais recentemente foi proposto um outro método, o modelo mínimo de Bergman, em que a sensibilidade à insulina (Si) é estimada pela análise matemática dos níveis da glicemia e insulinemia durante uma prova de tolerância à glicose oral modificada pela administração de insulina ou tolbutamida 5. Nenhuma destas técnicas é acessível na prática clínica diária, em que a insulino-resistência pode ser avaliada simplesmente pela relação glicose e insulina em jejum ou em condições pósprandiais, ou ainda pela simples determinação da insulinemia em jejum excluídos os doentes diabéticos a cumprirem terapêutica com insulina 6. Embora com diferentes sensibilidades, todos estes métodos têm excelente correlações entre si, mas na prática não existe um índice e um limite consensual de definição da insulino-resistência, até pela variabilidade técnica subjacente e pela continuidade da distribuição da sensibilidade à insulina na população, que não permite a discriminação absoluta entre o normal e o patológico. Sob o ponto de vista metabólico, a insulino-resistência evidencia-se nas células hepáticas, musculares e adiposas. O músculo e o tecido adiposo são os principais órgãos responsáveis pela utilização periférica da glicose em condições pósprandiais; assim a diminuição da produção dos transportadores de glicose

26 24 Manual sobre Insulino-resistência GLUT-4, responsáveis pela captação de glicose e defeitos de actividade da glicogénio sintetase muscular, contribuem para hiperglicemia pós-prandial. O fígado é o principal responsável pela produção de glicose em condições de jejum; assim a insuficiente inibição da glicogenólise e gliconeogénse hepática, aparentemente em relação com alterações da glicocinase hepática, contribuem para a hiperglicemia de jejum 1,2. Desta forma no modelo patogénico da diabetes mellitus tipo 2 actualmente aceite podem considerar-se várias fases sucessivas: factores genéticos obesidade central insulino-resistência e hiperinsulinismo tolerância diminuída à glicose oral com hiperglicemia pós-prandial hipereglicemia em jejum e finalmente diabetes mellitus tipo 2 7,8. No entanto é claro que os efeitos da insulina se verificam a múltiplos níveis efeitos no metabolismo dos hidratos de carbono, dos lípidos, das proteínas, no endotélio vascular, na hemostase, no crescimento e diferenciação, além de efeitos centrais e que essa insulino-resistência está igualmente presente a estes níveis, embora não necessariamente com igual gravidade. Assim verifica-se também resistência aos efeitos de insulina no tecido adiposo diminuição da captação dos ácidos gordos livres e diminuição da inibição da lipólise, sendo que o aumento dos níveis circulantes dos ácidos gordos que ocorre nessas circunstâncias, inibe a utilização periférica da glicose e aumenta a gliconeogénese hepática contribuindo para a hiperglicémia e para a insulino-resistência; além disso os ácidos gordos livres em circulação e não apenas a glicose em circulação inibem a secreção de insulina pela célula β, dificultando a compensação pancreática (lipo- e glicotroxicidade). Este defeito a nível do tecido adiposo, pode de facto ser primordial até porque se verifica para concentrações de insulina, muito inferiores às que são necessárias para estimular a utilização periférica da glicose 1-2. O receptor de insulina é constituído por quatro subunidades; 2 subunidades α, extracelulares e duas subunidades β, transmembrana, formando dois pares αβ. A insulina liga-se à subunidade α, e estimula a auto-fosforilação de três resíduos de tirosina da subunidade β adjacente, o que resulta numa estimulação marcada da actividade da ATP-ase incluída nessa subunidade β. Pelo contrário a fosforilação dos resíduos de serina e treonina da subunidade β, que ocorre noutras circunstâncias, resulta numa inibição da actividade da referida ATP-ase. A esti-

27 Etiopatogenia da insulino-resistência / hiperinsulinismo 25 mulação da actividade desta ATP-ase resulta na activação de diversos mensageiros intracelulares de natureza proteica, genericamente designados de substratos do receptor de insulina (IRS) que incluem o IRS-1, IRS-2, IRS-3, a Gab-1 e o PP62 dok ; de facto essa activação ocorre em virtude da fosforilação dos resíduos de tirosina destas proteínas. Estas proteínas activadas, activam por sua vez múltiplas outras proteínas intracelulares, nomeadamente as fosfatidilinositol-3-cinases (PI3Ks) numa cascata amplificadora que afecta o metabolismo intracelular das proteínas, hidratos de carbono e lípidos, além de resultar em importantes efeitos sobre o crescimento celular 9. Os mecanismos da insulino-resistência não são completamente conhecidos. Na maior parte dos casos não parece haver alterações relevantes na ligação da insulina à subunidade α, pelo que os defeitos, devem ocorrer nos fenómenos subsequentes da acção da insulina, ou seja na autofosforilação dos resíduos de tirosina da subunidade β, resultantes da ligação da insulina à subunidade α, ou nos fenómenos celulares pós-receptor. Por outro lado esses eventuais defeitos deverão explicar a associação conhecida da insulino-resistência com outras situações como a agregação familiar, diabetes gestacional, baixo peso ao nascer, inactividade física, tipo de dieta nomeadamente quanto ao valor calórico e teor relativo de gorduras saturadas e obesidade central. Embora os mecanismos exactos da insulino-resistência não sejam conhecidos e possam até ser variáveis, tem sido possível isolar vários factores. A sua importância pode ser aditiva se considerarmos que a sensibilidade à insulina representa um contínuo em que a insulino-resistência, é apenas porção extrema da curva definida de forma convencional. Assim o hiperinsulinismo de qualquer causa determina insulino-resistência desde logo por fenómenos de regulação homóloga negativa dos receptores de insulina ( receptor down-regulation ) e também por fenómenos pós-receptor dessensibilização. A este respeito poderão ser relevantes os dados relativos à hiperactividade parassimpática pelo menos relativa, que ocorre na resistência à leptina que caracteriza a obesidade humana, na medida em que esse é um factor conhecido da secreção de insulina.

28 26 Manual sobre Insulino-resistência Por outro lado diversas alterações metabólicas poderão contribuir para a insulino-resistência. O simples aumento dos ácidos gordos livres em circulação como ocorre na obesidade tende a provocar insulino-resistência simplesmente por competição dos substractos ciclo de Randle e aumento da gliconeogénese ciclo de Cori. Também alterações enzimáticas eventualmente de base genética por exemplo ao nível da glicogénio sintetase são susceptíveis de contribuir para a insulino-resistência reduzindo a utilização metabólica de glicose em resposta à administração da insulina. Finalmente o defeito da insulino-resistência é em grande parte reversível, podendo depender de eventuais inibidores endógenos, nomeadamente a proteína cinase C que fosforila os resíduos de serina e treonina que inibem a ATP-ase do receptor, ou diversas hormonas e factores nalguns casos de identificação recente e com origem no tecido adiposo que podem ter os mesmos efeitos; factor de necrose tumoral α, resistina e leptina. De facto outras alterações do tecido adiposo, por exemplo ao nível dos PPARs, ou dos receptores adrenérgicos β3, poderão justificar a insulino-resistência a nível deste tecido. Convém ter presente que se os efeitos da insulina são em termos quantitativos mais importantes no músculo esquelético principal órgão responsável pela utilização de glicose a inibição da lipólise e a captação dos ácidos gordos são os primeiros efeitos da administração de doses progressivamente crescentes da insulina, e que o aumento dos ácidos gordos, resultante da insulino-resistência ao nível do tecido adiposo pode ser um acontecimento precoce, criando um ciclo vicioso que agrava o defeito 1-3. De uma forma mais geral insulino-resistência e/ou o hiperinsulinismo podem ocorrer em diversas fases do desenvolvimento e em diversas situações patológicas: 1) puberdade, gravidez e idade avançada; 2) sedentarismo; 3) plano alimentar inadequado; 3) obesidade, sobretudo a obesidade abdominal visceral; 4) Diabetes Mellitus tipo 2; 5) endocrinopatias com excesso de hormona de crescimento (acromegalia), glicocorticóides (síndrome de Cushing), catecolaminas (feocromocitoma), insulina (insulinoma), glicagina (glucagunoma), hormonas tiroideias (hipertiroidismo) ou androgéneos (síndrome dos ovários poliquísticos). 6) Insuficiência hepática e insuficiência renal; 7) Hipertensão Arterial; 8) Aterosclerose; 9) síndromes genéticas de insulino-resistência extrema como o Leprecaunismo ou a síndrome de Rabson-Mendenhall, em algumas situações de

29 Etiopatogenia da insulino-resistência / hiperinsulinismo 27 lipodistrofia, a ataxia de Friedreich, a distrofia miotónica e a síndrome de Alstrom; 10) autoanticorpos adquiridos contra o receptor de insulina muitas vezes no contexto de outras doenças autoimunes, incluindo as conectivites ou associado a uma forma de ataxia com telangiectasias; 11) autoanticorpos adquiridos contra a insulina associados ou não à administração de insulina; 12) alguns fármacos como os corticoesteróides, os progestagénios, agentes β-adrenérgicos, diuréticos do tipo das tiazidas, ciclosporina e alguns anti-virais do tipo dos inibidores das proteases 1-3. O problema é que ainda antes do aparecimento da diabetes com a sua fisiopatologia própria, esta situação de insulino-resistência e hiperinsulinismo é em si mesma patogénica constituindo a vulgarmente designada Síndrome X, vulgarizada por Reaven. As suas principais manifestações que se deduzem facilmente são: 1) hiperglicemia quando o hiperinsulinismo já não é capaz de compensar adequadamente a insulino-resistência; 2) aumento dos ácidos gordos livres em circulação provavelmente uma alteração mais precoce do que a anterior o que associado ao aumento dos níveis circulantes da insulina resulta num aumento da produção hepática dos triglicéridos e da secreção das VLDL com simultânea redução dos níveis das HDLc (por transferência do colesterol das HDL para as VLDL) e aumento das LDL pequenas e densas; 3) hiperuricemia porque a insulina diminui a excreção renal do ácido úrico; 4) hipertensão arterial por retenção renal de sódio e estimulação da actividade do sistema nervoso vegetativo simpático; 5) aumento das concentrações do inibidor do activador do plasminogénio tecidual (PAI-1) e eventualmente do fibrinogénio; 6) eventuais alterações da hemóstase e da reactividade vascular secundárias aos efeitos da insulina sobre o endotélio vascular e sobre os elementos figurados da corrente circulatória; 7) hiperhomocisteinémia 1-3. Outras manifestações comuns da insulino-resistência-hiperinsulinismo são: a) acantose nigricans; b) hiperandrogenismo com eventuais manifestações do tipo da oligoamenorreia, hirsutismo e acne chegando à síndrome dos ovários poliquísticos; c) características acromegalóides ou gigantismo; d) hipertensão arterial; e) dislipidémia; f) doença aterosclerótica e naturalmente g) diabetes mellitus; h) eventuais episódios só aparentemente paradoxais de hipoglicémia sobretudo no período pós-prandial 1-3.

30 28 Manual sobre Insulino-resistência Insulino-resistência e inflamação subclínica DADOS CONHECIDOS À aterogénese está subjacente um processo de inflamação subclínica crónica. Qualquer processo inflamatório crónico tende a reduzir a sensibilidade à insulina. A síndrome metabólica está associada a aumento dos marcadores inflamatórios subclínicos. Doentes não diabéticos que apresentam níveis elevados desses marcadores têm maior probabilidade de vir a desenvolver diabetes tipo 2 no futuro. ILAÇÕES A inflamação subclínica poderia ser interpretada como o vector de ligação entre a insulino-resistência e aumento do risco cardiovascular. O processo inflamatório associado à insulino-resistência poderá ter implicações directas na evolução para a diabetes tipo 2. IMPLICAÇÕES CLÍNICAS 1. Utilização dos marcadores de inflamação subclínica para avaliação do risco cardiovascular inerente à síndrome metabólica; 2. utilização dos marcadores inflamatórios como predictivos de evolução para a diabetes, em doentes com síndrome metabólica.

31 Insulino-resistência e inflamação subclínica 29 INSULINO-RESISTÊNCIA E INFLAMAÇÃO SUBCLÍNICA José Silva Nunes Serviço de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo; Hospital de Curry Cabral A insulino-resistência tem vindo a ser considerada como um factor independente de risco cardiovascular. A partir da hipótese do solo comum, considera-se que a inflamação subclínica seria o ponto de partida comum à etiopatogenia da insulino-resistência e diabetes tipo 2, por um lado, e ao desenrolar dos vários passos da aterogénese, por outro. Tal explicaria o risco cardiovascular aumentado presente nas situações que cursam com insulino-resistência; segundo aquela hipótese não seria a insulino-resistência, per se, o factor de risco cardiovascular, mas ambas as condições (insulino-resistência e doença cardiovascular) seriam as faces visíveis de um mesmo processo a inflamação subclínica. O tecido adiposo constitui um importante órgão endócrino, responsável pela secreção de inúmeras substâncias interagindo, entre outros, com o metabolismo glucídico e lipídico e condicionando a sensibilidade do indivíduo à acção da insulina. Dentro do conjunto de substâncias secretadas pelo adipócito (adipocinas), destacam-se algumas citocinas inflamatórias como a interleucina 6 (IL-6), a interleucina 1 beta (IL-1β) e o factor de necrose tumoral alfa (TNF-α). Estas citocinas têm uma acção pró-inflamatória e, actuando a nível hepático, induzem a libertação de proteínas de fase aguda, como a proteína C reactiva (PCR) e o fibrinogénio. Estes produtos, além de serem marcadores clínicos de um processo inflamatório em curso, têm um papel activo na perpetuação desse mesmo fenómeno. Além das citocinas inflamatórias, o adipócito também secreta produtos com acção anti-inflamatória como a adiponectina e algumas interleucinas (interleucina 10, interleucina 4, ). O adipócito tem assim um papel activo na regulação da inflamação subclínica, para além de intervir no grau de sensibilidade à insulina de cada indivíduo. O TNF-α e a IL-6 são consideradas as principais citocinas pró-inflamatórias. O TNF-α, produzido pelos adipócitos, macrófagos e linfócitos, possui várias acções:

32 30 Manual sobre Insulino-resistência anti-tumoral, pró-coagulante, anorexígeno e pirogénico. A IL-6, produzida pelos adipócitos, fibroblastos, células endoteliais e miócitos, estimula a produção de anticorpos pelos plasmócitos e a síntese de proteínas de fase aguda pelos hepatócitos. Estas citocinas têm uma acção autócrina, parácrina e endócrina, sendo que a sua acção autócrina e parácrina predomina sobre o seu efeito endócrino. Contudo, em caso de hipersecreção (como acontece na obesidade) este efeito endócrino é muito mais relevante. Verifica-se uma estreita correlação entre níveis de IL-6 e grau de insulino-resistência. Em parte, tal pode ser explicado pelo facto de cerca de 30% da IL-6 ser secretada pelo tecido adiposo. Quando em níveis elevados, a IL-6 induz hipersecreção hepática de proteínas de fase aguda. A inibição do TNF-α resulta em melhoria da sensibilidade à insulina e aumento da captação periférica da glicose. A insulino-resistência induzida pelo TNF-α pode ocorrer, directamente, através do bloqueio das vias de transmissão do sinal de insulina, inibindo a actividade tirosino-cinase do receptor de insulina. O TNF-α bloqueia, igualmente, a captação de glicose através da regulação negativa da expressão do gene do transportador de glicose GLUT-4. Relativamente à adiponectina, esta constitui uma hormona proteica codificada pelo gene APM1 que se localiza numa região próxima a locus de susceptibilidade associados à síndrome metabólica, à doença coronária e à diabetes tipo 2 (3q27). Recentemente, foram identificados alguns polimorfismos do gene da adiponectina que parecem condicionar o grau de sensibilidade à insulina de cada indivíduo. A adiponectina tem uma acção insulino-sensibilizadora através de, pelo menos, dois mecanismos: estimulação da oxidação dos ácidos gordos a nível muscular e hepático e facilitação directa da tirosino-fosforilação a nível do receptor de insulina. Contrariamente à maior parte das outras hormonas e substâncias secretadas pelo adipócito, estão relatados níveis circulantes de adiponectina em ordem inversamente proporcional à quantidade de massa gorda de cada indivíduo. Têm vindo a ser relatados níveis baixos de adiponectinemia em condições patológicas associadas a um aumento da insulino-resistência e a ser sugeridas pro-

33 Insulino-resistência e inflamação subclínica 31 priedades anti-aterogénicas para a adiponectina, com inibição de vários passos da aterogénese. A aterosclerose é cada vez mais, consensualmente, aceite como uma doença caracterizada por uma inflamação crónica de baixo grau, sendo a PCR de alta sensibilidade um bom marcador bioquímico dessa actividade inflamatória. Actualmente, os marcadores de inflamação subclínica têm vindo a ser encarados como bons índices de predição do risco cardiovascular. Tal valor predictivo parece, inclusive, ser igual (ou superior) aos factores de risco cardiovascular clássicos. Relativamente à síndrome metabólica, tem vindo a ser demonstrada a existência de uma maior actividade inflamatória subclínica nos doentes portadores da síndrome. Além dessa diferença, foi demonstrado que os níveis de PCR de alta sensibilidade, como marcador de inflamação subclínica por excelência, é tanto mais elevado quanto maior o número de parâmetros da síndrome metabólica que estão presentes. Tal como em relação ao valor predictivo da doença cardiovascular, tem vindo a ser demonstrado que os marcadores de inflamação subclínica têm valor predictivo em relação ao desenvolvimento futuro de diabetes tipo 2. O processo inflamatório associado à insulino-resistência poderia ter implicações directas na evolução para a diabetes. Vários estudos epidemiológicos têm vindo a apontar no sentido dos marcadores inflamatórios poderem constituir marcadores predictivos para o desenvolvimento de diabetes tipo 2. Embora, em alguns desses estudos, se pudesse argumentar que parte da associação com o risco de diabetes fosse secundário à obesidade, surgiram outros que confirmam a existência, de forma independente, dessa associação (particularmente entre risco de evolução para diabetes e níveis de PCR de alta sensibilidade). Assim, estariam presentes níveis elevados desses marcadores inflamatórios numa fase muito precoce da história natural da diabetes tipo 2. A sua determinação, particularmente da IL-6 e, sobretudo, da PCR de alta sensibilidade, nessa fase forneceria indicação quanto à probabilidade de vir, futuramente, a desenvolver diabetes.

34 32 Manual sobre Insulino-resistência Assim, no doente com síndrome metabólica, os marcadores de inflamação subclínica poderão ter duas principais aplicações: Avaliação do risco cardiovascular inerente à síndrome, Identificação de indivíduos (não diabéticos) com maior risco de evolução para a diabetes tipo 2. Partindo do princípio de que a inflamação subclínica pode estar implicada directamente na génese de insulino-resistência, quais as medidas comprovadamente capazes de levar a redução do processo inflamatório e, secundariamente, aumentar a sensibilidade à insulina? A perda de peso, à custa da redução da massa de adipócitos secretores de adipocinas pró-inflamatórias; O aumento da actividade física, independentemente da redução de peso; Uma dieta rica em alimentos com elevado poder anti-inflamatório poderá induzir uma redução da actividade inflamatória subclínica (pelo contrário, uma ingesta abundante favorece aumento dos níveis de algumas citocinas pró-inflamatórias, particularmente da IL-6); Vários grupos farmacológicos têm-se mostrado capazes de atenuar o processo inflamatório subclínico: os salicilatos, a metformina, as tiazolidinedionas, as estatinas, os inibidores da enzima de conversão da angiotensina e os antagonistas dos receptores da angiotensina II.

35 Insulino-resistência e estilo de vida 33 INSULINO-RESISTÊNCIA E ESTILO DE VIDA Helena Cardoso Serviço de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo; Hospital Geral de Santo António, Porto. Para além dos factores genéticos também os factores ambientais estão envolvidos na ocorrência da resistência à insulina, tolerância alterada à glicose, diabetes tipo 2 e restantes elementos da síndrome metabólica, como o demonstra a natureza epidémica da obesidade e da diabetes tipo 2 a nível mundial 1. A dimensão do problema em Portugal é igualmente preocupante. Segundo um estudo patrocinado pela Sociedade Portuguesa para o Estudo da Obesidade 49,6% da população portuguesa tem excesso de peso e 14,4% tem obesidade 2. A prevalência do excesso de peso e da obesidade em crianças é ainda mais preocupante uma vez que os números obtidos num estudo efectuado já neste século em crianças entre os 7 e 9 anos de idade revelam uma prevalência de excesso de peso de 20,3%, de obesidade de 11,3%, o que dá uma prevalência de excesso de peso e obesidade de 31,5% 3 e nos coloca em segundo lugar entre os países Europeus, logo a seguir à Itália onde a prevalência de excesso de peso e obesidade é de 36%, segundo os dados da IOTF 4. Estes resultados são concordantes com os de Lissau e colaboradores 5 publicados em 2004 sobre obesidade na adolescência, num estudo que incluiu Europa, Israel e Estados Unidos, tendo sido encontradas prevalências mais elevadas de excesso de peso nos USA, Irlanda, Grécia e Portugal. Também nas crianças o problema se tem vindo a agravar de de 1970 para 1992 e de 1992 para A nossa geração é provavelmente uma das mais sedentárias na história do mundo e seria de espantar que com estas alterações do estilo de vida não houvesse repercussões na prevalência das doenças a que nós chamamos doenças da civilização. É interessante a correlação encontrada entre a sensibilidade à insulina e o número de passos médios diários 6. De salientar que Portugal é o pais da União Europeia com mais alta percentagem de adultos com estilo de vida sedentário, 87,8%, segundo um estudo efectuado por Varo et al 7. O aumento da prevalência da obesidade, da resistência à insulina e da diabetes tipo 2 associado à mudança de uma alimentação rica em grãos, frutos e vege-

36 34 Manual sobre Insulino-resistência tais para uma alimentação de grande densidade energética rica em gorduras e hidratos de carbono e à alteração dos padrões de actividade física, com a mudança para um estilo de vida sedentário, fisicamente inactivo, tem sido observado em diferentes populações. Demonstrou-se em animais a rápida indução de resistência à leptina e à insulina provocadas pelo excesso de nutrientes, com colapso de todo o sistema da leptina e da sua capacidade de inibição do apetite, num processo sugestivo de facilitação do armazenamento de nutrientes sob a forma de reservas lipídicas 8. Estes mecanismos estarão particularmente bem desenvolvidos nos indivíduos e animais predispostos ao ganho de peso e à diabetes em consistência com a hipótese do genótipo poupador 9 e chamam a atenção para a importância da prevenção versus tratamento pela sua maior eficácia. Também a demonstração de um risco aumentado de diabetes tipo 2 associado ao tabagismo materno durante a gravidez e ao tabagismo em jovem vem reforçar a importância da mudança do estilo de vida em várias vertentes 10. A constatação em estudos epidemiológicos que a nutrição fetal pode afectar de modo permanente as características fisiológicas do novo individuo e influenciar o risco de diabetes, doença cardiovascular e cancro, o que é descrito com o nome de programação fetal, de que é exemplo a regulação epigénica, reforça a importância das alterações do estilo de vida para as gerações actuais e futuras, responsabilizando-nos pelas nossas atitudes 11. Na Europa de hoje, seis dos sete factores de risco mais importantes para a morte prematura (tensão arterial, colesterol, IMC, inadequada ingestão de frutos e vegetais, inactividade física e consumo excessivo de álcool) relacionam-se com o modo como comemos, bebemos e nos movemos. Uma dieta equilibrada e actividade física regular, assim como a abstenção tabágica, são importantes factores na promoção e manutenção de boa saúde 12. Assim, nós médicos devemos ter sempre presente a dualidade do nosso papel: a nível da micro e da macro-intervenção.