INSULINO-RESISTÊNCIA

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1 Manual sobre INSULINO-RESISTÊNCIA 3.ª Edição Realizado pelo: GEIR Grupo de Estudo da Insulino-Resistência da Sociedade Portuguesa de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo

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3 Manual sobre INSULINO-RESISTÊNCIA 3.ª Edição Realizado pelo: GEIR Grupo de Estudo da Insulino-Resistência da Sociedade Portuguesa de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo

4 Ficha Técnica Título MANUAL SOBRE INSULINO-RESISTÊNCIA 1.ª Edição: Março ª Edição: Janeiro ª Edição: Janeiro 2009 Editora Helena Cardoso Autores da 3.ª Edição Ana Paula Santos, Claudia Freitas, Elisabete Rodrigues, Helena Cardoso, Helena Fonseca, Isabel Palma, Isabel Silva, João Luís Pereira, José Silva Nunes, Luís Raposo, Manuela Carvalheiro, M.ª Helena Ramos, M.ª João Oliveira, Maria Paula Macedo, Mariana Monteiro, Martim Martins, Paula Freitas, Rute Cerqueira, Romeu Mendes, Sandra Paiva, Sequeira Duarte, Sónia Cunha Cruz, Themudo Barata. Coordenador do Grupo de Estudos da Insulino-Resistência (GEIR) da Sociedade Portuguesa de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo Luís Raposo Patrocínio Merck, s.a. Design e Paginação Isabel Monteiro Impressão Multitema Soluções de Impressão, S.A. Tiragem Exemplares

5 Índice 5 Prefácio Luís Medina 7 Introdução Manuela Carvalheiro 9 Insulino-resistência: o que é? Manuela Carvalheiro 11 Sensibilidade à insulina: como medir Luís Raposo 15 Síndrome de insulino-resistência, s. metabólica: definições Sandra Paiva Etiopatogenia 23 Etiopatogenia da insulino-resistência / hiperinsulinismo Martim Martins 29 Insulino-resistência pós-prandial e pré-diabetes Maria Paula Macedo 33 Insulino-resistência e inflamação subclínica José Silva Nunes 37 Insulino-resistência e estilo de vida Helena Cardoso 43 Causas genéticas Mariana Pereira Monteiro 48 Síndrome metabólica e adolescência Helena Fonseca 55 Insulino-resistência e iatrogenia Claudia Freitas 59 Insulino-resistência e infecção por VIH Paula Freitas Insulino-resistência e co-morbilidades 71 Insulino-resistência e obesidade Helena Cardoso 75 Insulino-resistência e alterações do metabolismo glicídico J. Sequeira Duarte 79 Insulino-resistência e hipertensão arterial José Silva Nunes 85 Insulino-resistência e dislipidemia Isabel Palma 89 Esteatose hepática, resistência à insulina e vírus de Hepatite C Rute Cerqueira 97 Insulino-resistência e síndrome do ovário poliquistico Elisabete Rodrigues 103 Insulino-resistência e neoplasias Ana Paula Santos 105 Insulino-resistência e apneia do sono Helena Cardoso Prevenção e tratamento 113 Insulino-resistência e actividade física J. L. Themudo Barata e Romeu Mendes 119 Insulino-resistência e alimentação M.ª João Oliveira 126 Síndrome metabólica: estratégias de prevenção Elisabete Rodrigues 129 Síndrome metabólica: terapêutica farmacológica M.ª Helena Ramos 135 Síndrome metabólica numa consulta de medicina geral e familiar Sónia Cunha Cruz e João Luís Pereira 140 Empoderamento do doente Isabel Silva 149 Estudo PORMETS Luís Raposo 155 Conclusões Helena Cardoso 163 Índice bibliográfico 182 Anexos

6 8 Manual sobre Insulino-resistência Insulino-resistência: o que é? Insulino-resistência é um estado patológico comum, no qual as células alvo têm uma resposta insuficiente aos níveis normais de insulina circulante O conceito engloba toda a acção biológica da insulina: crescimento e desenvolvimento, metabolismo glicídico, lipídico e proteico, função endotelial e expressão genética. Mecanismos moleculares indutores de insulino-resistência: 1. mutações ou modificações de post-translação do receptor à insulina (RI), ou das suas moléculas efectoras. 2. defeitos na ligação da insulina a nível do IR ou a nível do pós-receptor. 3. da actividade da cinase a nível do RI, com eventuais mutações do gene do RI. 4. da expressão do TNF-α, translocação dos GLUT4, e eventuais mutações das moléculas PPARγ. Na base destes processos celulares alterados há sempre uma componente genética e ambiental, nomeadamente através da acção dos ácidos gordos livres. A resistência à insulina, com carácter transitório ou definitivo é uma alteração fisiopatológica de base nas seguintes situações: Fisiológicas: puberdade, gravidez, menopausa Patológicas: obesidade, DM tipo 2, dislipidemia, HTA, s. metabólica, PCOS

7 Insulino-resistência: o que é? 9 INSULINO-RESISTÊNCIA: O QUE É? Manuela Carvalheiro Serviço de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo; Hospital da Universidade de Coimbra O conceito de insulino-resistência ou mais exactamente diminuição da sensibilidade à insulina (sinónimo de insulino-resistência), foi introduzido por Himsworth e Kerr em 1939, para definir a relação entre uma deficiente resposta glicémica à insulina exógena, encontrada num grupo de pessoas obesas com diabetes. O avanço tecnológico (destaca-se a capacidade de medir a insulina pelas técnicas RIA na década de 60) permitiu rapidamente esclarecer deste conceito. Primeiro, foi demonstrado que a obesidade induzia um aumento da resistência à insulina, que por sua vez aumentava o stresse secretor da célula β pancreática, conducente à sua insuficiência e posterior exaustão. Posteriormente tornou-se evidente que o hiperinsulinismo, estimado em valor absoluto, poderia estar presente independentemente do habitus corporal e ser um marcador de um estádio pré-diabético. O desenvolvimento científico permitiu um grande avanço em termos conceptuais, ao demonstrar que a resistência à insulina, definida como uma resposta biológica diminuída à insulina, quer endógena quer exógena, não se confinava ao metabolismo dos hidratos de carbono. De facto estende-se a toda e qualquer acção biológica da insulina, o que deve incluir o crescimento e desenvolvimento, o metabolismo glicídico, lipídico e proteico, a função vascular endotelial e a expressão genética. O avanço nos conhecimentos da biologia molecular e celular, revelou-se extremamente proveitoso na compreensão dos mecanismos indutores de insulinoresistência. A insulina circulante atinge rapidamente os tecidos alvos onde interage com o seu receptor, (uma tirosina cinase (Tyr) transmembranária), largamente expresso a nível tecidular. A redução da acção da insulina parece resultar de mutações ou modificações de post-translação do receptor à insulina (IR) em si mesmo, ou das suas moléculas efectoras. A insulino-resistência pode ser devida a defeitos na ligação da insulina a nível do IR ou a nível do pós-receptor. Foram ainda encon-

8 10 Manual sobre Insulino-resistência trados outros tipos de defeitos relacionados com a redução da actividade da cinase a nível do IR, com ocorrência ou não de mutações do gene do IR. Outras alterações a nível celular têm vindo a ser demonstradas, embora os seus efeitos interajam directamente na cascata metabólica desencadeada pela ligação da insulina ao IR. Referimo-nos ao aumento da expressão do TNF-α, à translocação dos GLUT4 de que resulta redução da actividade destes transportadores de glicose e a polimorfismos das moléculas PPARγ. Na base de todos estes processos celulares alterados há sempre uma componente genética e ambiental, mediada através da acção dos ácidos gordos livres. Tendo em conta estes conhecimentos, podemos redefinir insulino-resistência como um estado patológico comum, no qual as células alvo (por diminuição do insulin signaling isto é da passagem do sinal), têm uma resposta insuficiente aos níveis normais de insulina circulante. A noção de que a insulino-resistência é um estado patológico comum capaz de induzir aumento de morbilidade e mortalidade, é da maior relevância. São hoje conhecidas diversas situações fisiológicas, (puberdade, gravidez, menopausa etc.) e patológicas em crianças e adultos (obesidade, pré-diabetes, diabetes tipo 2, dislipidemia, hipertensão arterial, síndroma metabólica, doença cardio-vascular, síndroma do ovário poliquístico (PCOS), esteatohepatite não alcoólica (NASH), oncogénese (mama e colo-rectal) e infecções crónicas etc.), em que a resistência à insulina, com carácter transitório ou definitivo é a alteração fisiopatológica de base. Acresce ainda, que o estado de insulino-resistência, pode preceder por vezes em anos o eclodir das situações de morbilidade. Concluindo, poderemos afirmar, que o conhecimento quanto à natureza da insulino-resistência, nomeadamente o seu impacto na saúde e na doença, as suas bases bioquímicas e as formas da sua avaliação, permitem compreender e implementar um conjunto de medidas de ordem preventiva (onde se destaca o aumento da actividade física e uma alimentação equilibrada) e terapêutica, que privilegie e combata esta alteração fisiopatológica.

9 Sensibilidade à insulina: como medir 11 SENSIBILIDADE À INSULINA: COMO MEDIR Luís Raposo Serviço de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo; Hospital Egas Moniz A resistência à insulina é um fenómeno de reconhecida importância na patogénese da diabetes mellitus tipo 2, estando ainda associada a diversas entidades patológicas de que se destaca a obesidade, a hipertensão arterial e outros factores de risco vascular. A avaliação da sensibilidade à insulina reveste-se assim, de grande interesse na prática clínica. De um ponto de vista genérico, podemos considerar duas metodologias para a medição da sensibilidade à insulina: na sequência de uma intervenção dinâmica (por exemplo a injecção ou perfusão de glicose e/ou insulina) ou em condições basais. As técnicas de maior rigor utilizadas para a determinação da sensibilidade à insulina recorrem a uma intervenção dinâmica e são de execução complexa e não apropriadas à prática e investigação clínicas; destacam-se o clamp euglicémico hiperinsulinémico 1 e o teste de tolerância à glicose iv (TTGIV) com a análise do modelo mínimo minimal model analysis 2. O clamp euglicémico hiperinsulinémico é a técnica de referência na avaliação da sensibilidade à insulina (S I ). Consiste na infusão contínua de insulina com o objectivo de induzir uma hiperinsulinémia; durante o exame a glicémia é fixada ( clampada ) dentro de valores normais, à custa de uma infusão variável de glicose, que acaba por atingir uma fase estacionária ( steady-state ). O cálculo de S I é feito com base nas necessidades de glicose e nos níveis de insulinémia em condições de steady-state. O teste de tolerância à glicose iv com colheitas frequentes (para doseamentos de glicose e insulina) apresenta uma grande correlação com a técnica anterior. O cálculo de SI é efectuado de acordo com a análise do modelo mínimo, que utiliza os resultados dos vários doseamentos de glicémia e insulinémia efectuados no decurso do teste.

10 12 Manual sobre Insulino-resistência Em condições basais fisiológicas (após um jejum nocturno) os níveis sanguíneos da insulina (I 0 ) e da glicose (G 0 ) podem ser correlacionados e permitem o cálculo de um índice da sensibilidade (ou resistência) à insulina. Destacam-se a razão glicose / insulina 3, o índice de resistência à insulina do HOMA (homeostasis model assessment) 4-5, o índice de resistência à insulina FIRI (fasting insulin resistance index) 6, o índice de sensibilidade à insulina QUICKI (quantitative insulin sensitivity check index) 7-8. Estes índices são de simples determinação, têm uma boa correlação com as técnicas mais fiáveis de medição da sensibilidade à insulina e são reprodutíveis; poderão ser por isso adequados para uma utilização alargada em estudos de investigação clínica. Os índices referidos têm porém algumas limitações: não podem ser aplicados em indivíduos com defeitos da secreção de insulina (como é o caso da diabetes mellitus); fornecem alguma informação indirecta sobre a retroalimentação entre o fígado e as células beta mas muito pouca sobre o efeito da insulina nos tecidos periféricos (nomeadamente no tecido adiposo e músculo); de referir ainda, que nestas equações é apenas considerado um valor de insulinémia, pelo que os resultados dependem da precisão da sua medição. Tendo em atenção as limitações dos índices de sensibilidade à insulina, o valor da insulinémia em jejum poderá ser usado, em sua substituição como mero indicador da sensibilidade à insulina, desde que exista um estudo populacional que suporte especificamente a população em que é aplicado.

11 Sensibilidade à insulina: como medir 13 Sensibilidade à insulina: como medir De um ponto de vista genérico podemos considerar 2 metodologias para a medição da sensibilidade à insulina: na sequência de uma intervenção dinâmica ou em condições basais. As técnicas de maior rigor utilizadas para a determinação da sensibilidade à insulina recorrem a uma intervenção dinâmica e são de execução complexa e não apropriadas à prática e investigação clínicas; destacam-se o clamp euglicémico hiperinsulinémico e o teste de tolerância à glicose IV (TTGIV) com a análise do modelo mínimo. Em condições basais (após um jejum nocturno) os níveis sanguíneos da insulina (I 0 ) e da glicose (G 0 ) podem ser correlacionados e permitem o cálculo de um índice da sensibilidade (ou resistência) à insulina; destacam-se a razão glicose / insulina, os índices de resistência à insulina do HOMA ( homeostasis model assessment ) e FIRI ( fasting insulin resistance index ) e o índice de sensibilidade à insulina QUICKI ( quantitative insulin sensitivity check index ). O valor da insulinémia em jejum poderá também ser usado como um mero indicador da sensibilidade à insulina desde que exista um estudo populacional que suporte especificamente a população em que é avaliado. Razão G/I = G 0 (mg/dl) / I 0 (μu/ml) razão <6 sugere RI HOMA-RI = [I 0 (μu/ml) x G 0 (mmol/l)] / 22.5 valores médios: 2.06±0.14 FIRI = [I 0 (μu/ml) x G 0 (mmol/l)] / 25.0 QUICKI = 1 / [log I 0 (μu/ml) + log G 0 (mg/dl)] valores médios: 0.382±0.007

12 14 Manual sobre Insulino-resistência Cálculo dos diversos índices de sensibilidade (resistência) à insulina: A razão glicose / insulina é dada por: Razão G / I = G 0 (mg/dl) / I 0 (μu/ml) (uma razão < 6 sugere resistência à insulina) 3 O índice de resistência à insulina determinado por HOMA é definido pela equação: HOMA-RI = I 0 (μui/ml) / [ 22.5 e Ln Go (mmol/l) ] ou HOMA-RI = [ I 0 (μui/ml) G 0 (mmol/l) ] / 22.5 (valores médios: 2.06 ± 0.14) 5 O índice de resistência à insulina FIRI é definido por: FIRI = [ I 0 (μui/ml) G 0 (mmol/l) ] / 25.0 (valor médio teórico de 1) 6 O índice de sensibilidade à insulina denominado por QUICKI é definido por: QUICKI = 1 / [ log I 0 (μu/ml) + log G 0 (mg/dl) ] (valores médios: ± 0.007) 7

13 Síndrome de insulino-resistência, síndrome metabólica: definições 15 SÍNDROME DE INSULINO-RESISTÊNCIA, SÍNDROME METABÓLICA: DEFINIÇÕES Sandra Paiva Serviço de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo; Hospital da Universidade de Coimbra A constatação da coexistência frequente de hipertensão arterial, alterações da homeostase da glicose, obesidade e dislipidemia em determinados grupos populacionais ou no indivíduo, levou à descrição de uma síndrome clínica que as associa e agrupa. Assim, em 1988, G. Reaven propõe a designação de síndrome X, que engloba alterações da tolerância à glicose, aumento das VLDL, diminuição das HDL e hipertensão arterial. Propõe também serem a insulino-resistência e o consequente hiperinsulinismo os responsáveis fisiopatológicos desta associação, que determina um risco cardiovascular acrescido. No entanto, a descrição inicial não incluiu a obesidade, posteriormente referida com base na evidência de que a acumulação de tecido adiposo intra-abdominal é fundamental para o aparecimento das alterações metabólicas descritas. Em 1995, em artigo de revisão, Reaven propõe integrarem a síndrome X a elevação do PAI-1 (inibidor do activador do plasminogénio) bem como a hiperuricémia. A importância desta síndrome torna-se cada vez mais conhecida, tomando designações múltiplas na literatura: síndrome de insulino-resistência, síndrome plurimetabólica e quarteto mortal. As componentes que a definem variam também nas diversas publicações, o que acentua a confusão terminológica. Alguns autores sugerem que as alterações hemorreológicas (alterações da homeostase e da reactividade vascular) e elevação dos níveis séricos de leptina estão frequentemente presentes nesta entidade. O relatório da Organização Mundial de Saúde de 1999 propõe a designação de síndrome metabólica (argumentando não estar a obesidade central incluída na definição original de Reaven), definida como: intolerância à glicose (diminuição da tolerância ou diabetes mellitus) e/ou insulino-resistência (definida como captação da glicose inferior ao quartil mais

14 16 Manual sobre Insulino-resistência baixo para a população estudada em clamp euglicémico) associadas a dois ou mais das seguintes componentes: hipertensão arterial 140/90 mmhg) hipertrigliceridemia ( 150 mg/dl) e/ou diminuição do colesterol-hdl (< 35 mg/dl nos homens e < 39 mg/dl nas mulheres) obesidade central (relação cintura / anca > 0,9 nos homens e > 0,85 nas mulheres) e/ou IMC > 30 Kg m 2 microalbuminúria 20 μg/min ou relação albumina / creatinina 30 mg/g componentes da síndrome foram descritas mas não são necessárias para o diagnóstico Esta definição impõe a realização de clamp euglicémico hiperinsulinémico, só realizado em centros especializados, facto que lhe fez merecer algumas críticas. Neste contexto, o EGIR (European Group for the Study of Insulin Resistance) defende a utilização de uma definição com critérios mais simples e aplicáveis na prática clínica, sugerindo a seguinte definição (aplicável apenas a indivíduos não diabéticos dada a dificuldade em determinar a resistência à insulina nos últimos): insulino-resistência ou hiperinsulinémia de jejum e dois dos seguintes critérios: hiperglicemia (>110 mg/dl mas < 126 mg/dl) hipertensão arterial 140/90 mmhg dislipidémia (triglicéridos > 180 mg/dl ou colesterol-hdl < 40 mg/dl) obesidade central (cintura 94 cm nos homens e 80 cm nas mulheres). Em 2001 o Adult Treatment Panel III do National Cholesterol Education Program (ATP III) define a síndrome metabólica como o conjunto de três ou mais dos seguintes factores de risco, não sendo necessária a demonstração de insulinoresistência per se: cintura >102 cm no homem e > 88 cm na mulher

15 Síndrome de insulino-resistência, síndrome metabólica: definições 17 TG 150 mg/dl C-HDL < 40 mg/dl no homem e < 50 mg/d na mulher tensão arterial 130/85 mm Hg glicémia em jejum 110 mg/dl. Em 2003 a ACE / AACE publica um consenso em que defende o termo de síndrome de insulino-resistência em detrimento de síndrome metabólica, dado esta ser pouco precisa. Salientam que a insulino-resistência não é uma doença per se, mas antes uma alteração que predispõe ao aparecimento de várias anomalias, que tendem a agrupar-se e que identificam indivíduos com risco aumentado de diabetes tipo 2 e doença cardiovascular. E consideram serem factores de risco: diagnóstico de doença cardiovascular (DCV), hipertensão, síndroma do ovário poliquístico, acantose nigricante ou NAFLD história familiar de diabetes tipo 2, hipertensão arterial ou DCV diabetes gestacional prévia ou anomalia da tolerância da glicose etnia não caucasiana sedentarismo IMC > 25 Kg m 2 (ou cintura > 102 cm nos homens, > 88 cm nas mulheres) idade > 40 anos. Se num indivíduo de risco, ou seja com qualquer das alterações supracitadas, 2 dos seguintes parâmetros forem atingidos, poder-se-á afirmar que tem a síndrome de insulino-resistência: TG > 150 mg/dl C-HDL < 40 mg/dl nos homens e < 50 mg/dl nas mulheres tensão arterial > 130/85 mmh glicémia de jejum mg/dl ou ás 2 h na PTGO mg/dl.

16 18 Manual sobre Insulino-resistência Em 2005 a International Diabetes Federation (IDF) elabora um consenso com vista a uma definição universal, de simples diagnóstico. Este consenso define a síndrome metabólica centrada na obesidade do segmento superior: Obesidade central (definida como cintura 94 cm no homem e 80 cm na mulher, nos de origem europeia, sendo os valores diferentes para as várias etnias) e dois dos seguintes parâmetros: TG > 150 mg/dl (ou terapêutica para hipertrigliceridémia) C-HDL < 40 mg/dl nos homens e < 50 mg/dl nas mulheres (ou terapêutica para esta anomalia) tensão arterial sistólica 130 ou diastólica 85 mmh ou terapêutica para HTA previamente diagnosticada. glicémia de jejum 100 mg/dl ou DM previamente diagnosticada. Posteriormente o Adult Treatment Panel III do National Cholesterol Education Program (ATP III) revê a sua definição, actualizando-a, e propondo os seguintes critérios: Diagnóstico quando 3 ou mais dos seguintes elementos estão presentes: perímetro da cintura: sexo masculino 102 cm (90/80 em asio-americanos) sexo feminino 88 cm TG 150 mg/dl ou em tratamento HDL sexo masculino < 40 mg/dl ou em tratamento sexo feminino < 50 mg/dl ou em tratamento tensão arterial sistólica 130 ou diastólica 85 mmhg ou em tratamento

17 Síndrome de insulino-resistência, síndrome metabólica: definições 19 glicemia plasmática jejum 100 mg/dl ou em tratamento A síndrome metabólica é uma entidade cuja definição está longe de ser consensual. Este facto reflecte o incompleto conhecimento da sua fisiopatologia, apesar da intensa investigação nesta área. Para o clínico, a escolha de qualquer definição pode ser válida, desde que seja reconhecida e devidamente tratados os seus componentes. No entanto, as duas últimas são de simples aplicabilidade e mais actuais, pelo que as destacamos para a prática clínica corrente, pese embora a polémica que neste momento envolve estas definições.

18 20 Manual sobre Insulino-resistência Síndrome de IR, síndrome metabólica: definições Definição da IDF 2005 Obesidade central (definida como cintura 94 cm no homem e 80 cm na mulher, de origem europeia, sendo os valores diferentes para as várias etnias) e dois dos seguintes parâmetros: TG > 150 mg/dl (ou terapêutica para hipertrigliceridémia) C-HDL < 40 mg/dl nos homens e < 50 mg/dl nas mulheres (ou terapêutica para esta alteração) tensão arterial sistólica 130 ou diastólica 85 mmh ou terapêutica para HTA diagnosticada previamente glicémia de jejum 100 mg/dl ou DM previamente diagnosticada. Definição do ATP-III 2005 Diagnóstico quando 3 ou mais estão presentes: perímetro da cintura: sexo masculino 102 cm (90/80 em asio-americanos) sexo feminino 88 cm TG 150 mg/dl ou em tratamento HDL sexo masculino < 40 mg/dl ou em tratamento sexo feminino < 50 mg/dl ou em tratamento tensão arterial sistólica 130 ou diastólica 85 mmhg ou em tratamento glicemia plasmática jejum 100 mg/dl ou em tratamento

19 Etiopatogenia

20 22 Manual sobre Insulino-resistência Insulino-resistência etiopatogenia FACTORES GENÉTICOS e.g. património genético FACTORES AMBIENCIAIS e.g. factores intra-uterinos, sedentarismo, dieta inadequada, obesidade central, hipertensão arterial HIPERINSULINISMO INSULINO-RESISTÊNCIA Efeito biológico Insulina α α β TK TK β IRS-1 IRS-2 IRS-3 IRS-4 MAK IP3K Músculo, Tecido Adiposo, Fígado Receptor e Pós-receptor Hiperglicemia e Hiperlipidemia em jejum e pós-prandial SÍNDROME X Diabetes, Hiperlipidemia, Hiperuricemia, Hipertensão arterial, Doença aterosclerótica

21 Etiopatogenia da insulino-resistência / hiperinsulinismo 23 ETIOPATOGENIA DA INSULINO-RESISTÊNCIA / HIPERINSULINISMO Martim Martins Serviço de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo; Hospital Curry Cabral A insulino-resistência define-se como uma situação com uma resposta biológica insuficiente à insulina endógena ou exógena. Para manter a homeostase da glicemia é então necessário o desenvolvimento de um hiperinsulinismo mantido, o que requer a capacidade adaptativa e de reserva da célula β; quando esta falha, em geral ao fim de algumas décadas, surge então a hiperglicémia e a Diabetes Mellitus 1-3. Idealmente a resistência à insulina deveria ser avaliada pelas técnicas de clampagem euglicemica, descritas por Fronzo, em que se mede a infusão de glicose necessária para manter a euglicemia perante uma infusão constante de insulina; naturalmente que a quantidade de glicose administrada nestas condições (M) traduz a quantidade de glicose que foi utilizada pelo organismo em condições de estimulação pela insulina 4. Mais recentemente foi proposto um outro método, o modelo mínimo de Bergman, em que a sensibilidade à insulina (Si) é estimada pela análise matemática dos níveis da glicemia e insulinemia durante uma prova de tolerância à glicose oral modificada pela administração de insulina ou tolbutamida 5. Nenhuma destas técnicas é acessível na prática clínica diária, em que a insulino-resistência pode ser avaliada simplesmente pela relação glicose e insulina em jejum ou em condições pósprandiais, ou ainda pela simples determinação da insulinemia em jejum excluídos os doentes diabéticos a cumprirem terapêutica com insulina 6. Embora com diferentes sensibilidades, todos estes métodos têm excelente correlações entre si, mas na prática não existe um índice e um limite consensual de definição da insulino-resistência, até pela variabilidade técnica subjacente e pela continuidade da distribuição da sensibilidade à insulina na população, que não permite a discriminação absoluta entre o normal e o patológico. Sob o ponto de vista metabólico, a insulino-resistência evidencia-se nas células hepáticas, musculares e adiposas. O músculo e o tecido adiposo são os principais órgãos responsáveis pela utilização periférica da glicose em condições pósprandiais; assim a diminuição da produção dos transportadores de glicose

22 24 Manual sobre Insulino-resistência GLUT-4, responsáveis pela captação de glicose e defeitos de actividade da glicogénio sintetase muscular, contribuem para hiperglicemia pós-prandial. O fígado é o principal responsável pela produção de glicose em condições de jejum; assim a insuficiente inibição da glicogenólise e gliconeogénse hepática, aparentemente em relação com alterações da glicocinase hepática, contribuem para a hiperglicemia de jejum 1,2. Desta forma no modelo patogénico da diabetes mellitus tipo 2 actualmente aceite podem considerar-se várias fases sucessivas: factores genéticos obesidade central insulino-resistência e hiperinsulinismo tolerância diminuída à glicose oral com hiperglicemia pós-prandial hipereglicemia em jejum e finalmente diabetes mellitus tipo 2 7,8. No entanto é claro que os efeitos da insulina se verificam a múltiplos níveis efeitos no metabolismo dos hidratos de carbono, dos lípidos, das proteínas, no endotélio vascular, na hemostase, no crescimento e diferenciação, além de efeitos centrais e que essa insulino-resistência está igualmente presente a estes níveis, embora não necessariamente com igual gravidade. Assim verifica-se também resistência aos efeitos de insulina no tecido adiposo diminuição da captação dos ácidos gordos livres e diminuição da inibição da lipólise, sendo que o aumento dos níveis circulantes dos ácidos gordos que ocorre nessas circunstâncias, inibe a utilização periférica da glicose e aumenta a gliconeogénese hepática contribuindo para a hiperglicémia e para a insulino-resistência; além disso os ácidos gordos livres em circulação e não apenas a glicose em circulação inibem a secreção de insulina pela célula β, dificultando a compensação pancreática (lipo- e glicotroxicidade). Este defeito a nível do tecido adiposo, pode de facto ser primordial até porque se verifica para concentrações de insulina, muito inferiores às que são necessárias para estimular a utilização periférica da glicose 1-2. O receptor de insulina é constituído por quatro subunidades; 2 subunidades α, extracelulares e duas subunidades β, transmembrana, formando dois pares αβ. A insulina liga-se à subunidade α, e estimula a auto-fosforilação de três resíduos de tirosina da subunidade β adjacente, o que resulta numa estimulação marcada da actividade da ATP-ase incluída nessa subunidade β. Pelo contrário a fosforilação dos resíduos de serina e treonina da subunidade β, que ocorre noutras circunstâncias, resulta numa inibição da actividade da referida ATP-ase. A esti-

23 Etiopatogenia da insulino-resistência / hiperinsulinismo 25 mulação da actividade desta ATP-ase resulta na activação de diversos mensageiros intracelulares de natureza proteica, genericamente designados de substratos do receptor de insulina (IRS) que incluem o IRS-1, IRS-2, IRS-3, a Gab-1 e o PP62 dok ; de facto essa activação ocorre em virtude da fosforilação dos resíduos de tirosina destas proteínas. Estas proteínas activadas, activam por sua vez múltiplas outras proteínas intracelulares, nomeadamente as fosfatidilinositol-3-cinases (PI3Ks) numa cascata amplificadora que afecta o metabolismo intracelular das proteínas, hidratos de carbono e lípidos, além de resultar em importantes efeitos sobre o crescimento celular 9. Os mecanismos da insulino-resistência não são completamente conhecidos. Na maior parte dos casos não parece haver alterações relevantes na ligação da insulina à subunidade α, pelo que os defeitos, devem ocorrer nos fenómenos subsequentes da acção da insulina, ou seja na autofosforilação dos resíduos de tirosina da subunidade β, resultantes da ligação da insulina à subunidade α, ou nos fenómenos celulares pós-receptor. Por outro lado esses eventuais defeitos deverão explicar a associação conhecida da insulino-resistência com outras situações como a agregação familiar, diabetes gestacional, baixo peso ao nascer, inactividade física, tipo de dieta nomeadamente quanto ao valor calórico e teor relativo de gorduras saturadas e obesidade central. Embora os mecanismos exactos da insulino-resistência não sejam conhecidos e possam até ser variáveis, tem sido possível isolar vários factores. A sua importância pode ser aditiva se considerarmos que a sensibilidade à insulina representa um contínuo em que a insulino-resistência, é apenas porção extrema da curva definida de forma convencional. Assim o hiperinsulinismo de qualquer causa determina insulino-resistência desde logo por fenómenos de regulação homóloga negativa dos receptores de insulina ( receptor down-regulation ) e também por fenómenos pós-receptor dessensibilização. A este respeito poderão ser relevantes os dados relativos à hiperactividade parassimpática pelo menos relativa, que ocorre na resistência à leptina que caracteriza a obesidade humana, na medida em que esse é um factor conhecido da secreção de insulina.