Revista Paulista de Pediatria ISSN: Sociedade de Pediatria de São Paulo Brasil

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1 Revista Paulista de Pediatria ISSN: Sociedade de Pediatria de São Paulo Brasil Del Grossi Moura, Juliana; Holzhausen G. da Motta, Emiliana; Flauzino de Oliveira, Cláudio; Troster, Eduardo Juan; Vaz, Flávio Adolfo C. Enterorococo resistente à vancomicina em UTI pediátrica: descrição de um caso e revisão da literatura Revista Paulista de Pediatria, vol. 24, núm. 2, junio, 2006, pp Sociedade de Pediatria de São Paulo São Paulo, Brasil Disponível em: Como citar este artigo Número completo Mais artigos Home da revista no Redalyc Sistema de Informação Científica Rede de Revistas Científicas da América Latina, Caribe, Espanha e Portugal Projeto acadêmico sem fins lucrativos desenvolvido no âmbito da iniciativa Acesso Aberto

2 Relato de Caso Enterorococo resistente à vancomicina em UTI pediátrica: descrição de um caso e revisão da literatura Vancomycin-resistant enterococci in Pediatric Intensive Care Unit case report and literature review Juliana Del Grossi Moura 1, Emiliana Holzhausen G. da Motta 1, Cláudio Flauzino de Oliveira 2, Eduardo Juan Troster 3, Flávio Adolfo C. Vaz 4 Resumo Objetivo: Relatar caso pediátrico de infecção por enterococo resistente à vancomicina (VRE), discutir fatores de risco relacionados ao surgimento destes agentes, medidas profiláticas para prevenção e transmissão de cepas multirresistentes com a racionalização do uso de antimicrobianos e educação da equipe. Relato de caso: Criança de 10 anos com teratoma imaturo e antecedente de internações pregressas em unidade de terapia intensiva e quimioterapia. A biopsia demonstrou tratar-se de teratoma maduro. Paciente foi submetida à ressecção parcial do tumor, com abordagem intestinal e realização de ileostomia, havendo necessidade de nova internação em UTI. Necessitou de várias reabordagens cirúrgicas, evoluindo com infecção intra-abdominal e choque séptico. No período, utilizou antibioticoterapia de largo espectro. Na terceira cirurgia, isolou-se Enterococcus faecium em líquido ascítico. A criança faleceu um dia após esta intervenção. Comentários: A infecção por VRE pode ser atribuída à flora endógena do paciente, ao contato direto ou indireto, por meio das mãos dos profissionais de saúde, ou por ambiente contaminado. Uso indiscriminado de antimicrobianos de largo espectro, extremos etários, a doença de base e fatores relacionados ao tempo de internação, internação em UTI e contato com portadores de VRE são determinantes de risco para infecção por estes agentes. O tratamento da infecção ainda é desafiador. Tão importante quanto a escolha do antibiótico são as medidas de prevenção da transmissão bacteriana, que devem ser instituídas precocemente, reduzindo o aparecimento de cepas multirresistentes e minimizando a disseminação do agente; incluindo controle dos fatores de risco, uso criterioso de antibióticos e medidas preventivas de transmissão bacteriana. Palavras-chave: Enterococo resistente à vancomicina, crianças e tratamento. 1 Aluna de Complementação Especializada do Centro de Terapia Intensiva do Instituto da Criança da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP) 2 Aluno de pós-graduação do Departamento de Pediatria da FMUSP 3 Coordenador do Centro de Terapia Intensiva Pediátrico do Instituto da Criança da FMUSP 4 Professor titular do Departamento de Pediatria da FMUSP Abstract Objective: To report a case of a child with vancomycin-resistant enterococci (VRE) and to discuss the predisposing factors related to the emergence of these agents and prophylactic actions to avoid the transmission of multi-resistant agents through rational antimicrobial use and educational programs. Case report: A 10 years-old girl, with immature teratoma, who had been previously admitted to the intensive care unit and was currently on chemotherapy was admitted to the PICU. A second biopsy found a mature teratoma. During admission she had partial resection of the tumor, with abdominal surgery and ileostomy placement. Following the first surgical procedure, she underwent re-operations, developed intra-abdominal infections and septic shock. Throughout intensive care unit stay, she was on broad spectrum antibiotic therapy. At the 3 rd surgical procedure, Enterococcus faecium was isolated from ascitic fluid, and child died in the 1st post-operative day. Comments: Vancomycin-resistant enterococci can be part of patient s endogenous flora, or transmitted after contact between patients or between patient and health professionals. Indiscriminate broad spectrum antimicrobial use, especially vancomycin, extremes of age, severity of underlying disease, prolonged length of stay, intensive care unit admission and contact with patients with VRE are risk factors for VRE infection. Management of enterococci infection is still challenging. Prevention of enterococci transmission is as important as antibiotics choice, and must be early implemented. Adequate preventive actions and infection control may reduce the emergence of multi-resistant enterococci and minimize the dissemination of this agent. These actions should include risk factors control, judicious antibiotics choice and prevention of bacterial transmission. Key-words: Vancomycin-resistant enterococci, children and management. Endereço para correspondência: Juliana Del Grossi Moura Avenida Dr. Francisco Ranieri, 97, apto. 172 CEP São Paulo (SP) judelgrossi@terra.com.br Recebido em: 27/12/2005 Aceito em: 19/4/

3 Enterorococo resistente à vancomicina em UTI pediátrica descrição de um caso e revisão da literatura Introdução Embora o arsenal terapêutico antimicrobiano tenha se expandido de forma acelerada na última década, a vancomicina continua a ser uma droga indispensável no tratamento das infecções nosocomiais determinadas por patógenos gram-positivos. Atualmente, os enterococos têm se tornado um importante agente de infecção nosocomial. Desde os primeiros relatos sobre a emergência de patógenos resistentes (1,2), há mais de 15 anos, os enterococos resistentes à vancomicina (VRE) se constituem em problema mundial crescente. O Sistema Nacional de Vigilância para Infecções Nosocomiais do CDC (Centers for Disease Control and Prenvention) reportou 28,5% de VRE nas infecções nosocomiais em unidades de terapia intensiva americanas, em 2003 (3). Os dados acerca da prevalência do VRE em unidades de terapia intensiva pediátricas e neonatais são limitados (4,5), porém um estudo realizado pela Pediatric Prevention Network, em 2001, relatou valores menores que 3% naquele momento (6). No Brasil, os primeiros relatos datam de 1996, em Curitiba (PR), onde o VRE foi isolado em uma menina de 9 anos previamente submetida a um transplante de medula óssea em um hospital universitário do mesmo Estado (7). Em 1997, outro Enterococcus faecium resistente à vancomicina foi isolado no País, desta vez no Hospital Santa Marcelina, em São Paulo (SP), onde atualmente este tipo de infecção se tornou epidêmica, com mais de 100 casos detectados nos anos seguintes (8). Mais recentemente, estes agentes têm sido isolados em vários hospitais em São Paulo (9). Desde o primeiro relato nacional, há 10 anos, a incidência aumenta anualmente, observando-se, nos enterococos isolados em hemocultura, 18 a 20% de resistência à vancomicina. Dentre as cepas dos enterococos resistentes à vancomicina, o Enterococcus faecium com o gene VanA é mais prevalente no Brasil (10,11). O uso indiscriminado de antimicrobianos e outros fatores relacionados ao próprio paciente e à internação têm relação direta com o surgimento de agentes resistentes (12). Os objetivos deste estudo são relatar um caso de criança infectada por enterococo resistente à vancomicina e discutir os fatores de risco relacionados ao surgimento de VRE e medidas profiláticas para a prevenção e transmissão de agentes multirresistentes por meio da racionalização do uso de antimicrobianos, como a vancomicina, e de medidas fundamentais na educação da equipe multiprofissional. Até o presente momento, não existe publicação relacionada à infecção por VRE em crianças, no Brasil. Relato do caso Criança de 10 anos, sexo feminino, com diagnóstico de teratoma imaturo há seis meses da internação na unidade de terapia intensiva pediátrica, em março de Após o diagnóstico, realizou quatro ciclos de quimioterapia, apresentando como intercorrência uma pneumonia com necessidade de internação em UTI, além de um episódio de crise convulsiva de etiologia desconhecida. Na evolução, uma segunda biópsia revelou tratar-se de teratoma maduro, com indicação de ressecção. A neoplasia foi ressecada parcialmente, necessitando de abordagem intestinal e colocação de ileostomia, o que motivou a admissão da paciente na UTI pediátrica. No quarto dia de pós-operatório, a criança evoluiu com saída de secreção fecalóide pela incisão cirúrgica e choque séptico, sendo reoperada para revisão e limpeza da cavidade. Nesta ocasião, foi iniciado o tratamento da infecção com vancomicina, imipenem e metronidazol. Em um período de 10 dias após a primeira cirurgia, foi reoperada três vezes em decorrência da persistência da infecção e deiscência das suturas das anastomoses intestinais. As culturas do líquido ascítico coletadas nas duas primeiras reabordagens identificaram Pseudomonas aeruginosa (sensível à amicacina, ceftazidima, ciprofloxacina, aztreonam, gentamicina, imipenem e piperacilina) e Enterococcus faecalis (sensível à ampicilina, gentamicina, penicilina e vancomicina). O tratamento foi mantido com vancomicina e imipenem. Durante a terceira reoperação, foram identificadas no líquido ascítico as mesmas bactérias: Pseudomonas aeruginosa, com sensibilidade semelhante às anteriores, e Enterococcus faecium, agora resistente à ampicilina, gentamicina, penicilina e também à vancomicina; sendo sensível somente à estreptomicina e linezolida. A análise microbiológica a cepa resistente à vancomicina foi realizada de acordo com as normas da Sociedade Americana de Microbiologia e os métodos descritos nos guidelines de 2003/2005 do Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI/NCCLS). A vancomicina era utilizada há seis dias, quando foi feito o isolamento do agente multirresistente. A criança foi a óbito um dia após a terceira reoperação, por choque séptico refratário, ainda sem o resultado das últimas culturas. Discussão Para a revisão do tema, foi realizada pesquisa em banco de dados Medline e Lilacs com os seguintes termos: enterococo 186

4 Juliana Del Grossi Moura et al. resistente à vancomicina (vancomycin-resistant enterococci), crianças (children), tratamento (management). Foram selecionados os artigos de revisão e os artigos de controle de infecção encontrados nos últimos cinco anos. Os enterococos são agentes habitualmente encontrados na flora gastrintestinal de seres humanos e apresentam virulência relativamente baixa. As infecções nosocomiais ocorrem principalmente pelos Enterococcus faecium (85-90%) e Enteroccoccus faecalis (5-10%) (12). As infecções por enterococos resistentes à vancomicina podem ser atribuídas à própria flora endógena do paciente, por contato direto paciente-paciente ou por contato indireto com as mãos dos profissionais de saúde ou ambiente contaminado (12). No entanto, estes organismos possuem uma grande capacidade de adquirir resistência intrínseca, induzindo a expressão de genes ou selecionando cepas resistentes a vários agentes antimicrobianos, como os antibióticos beta-lactâmicos, os aminoglicosídeos e outros, incluindo a vancomicina (12-15). Assim, estes microoganismos podem expressar graus variados de resistência à vancomicina determinada por mecanismo de mutação genética (fenótipos VanA, VanB, VanC, VanD, VanE), sendo os principais, o gene VanA (teicoplanina e vancomicina resistentes) e o gene VanB (vancomicina resistente) (1,4,9). Esses genes resistentes, também podem ser transmitidos para outras bactérias gram-positivas, como o Staphylococcus aureus (12,14). Além do uso indiscriminado de antibióticos de largo espectro, em especial da vancomicina, outros fatores são determinantes de risco para infecção por estes agentes (12,13), como está mostrado no Quadro 1. No caso apresentado acima, podem-se identificar inúmeros fatores de risco determinantes do surgimento de agentes multirresistentes, entre eles, os VRE. Considerando os fatores relacionados isoladamente ao paciente, vale enfatizar a doença de base, ou seja, uma neoplasia que, devido a fatores intrínsecos ou decorrentes do tratamento (quimioterapia), cursa com imunossupressão, desnutrição e inúmeras complicações, que culminarão num número maior de internações e uso de antibioticoterapia, algumas vezes empírica. Outro ponto relevante associado a essa paciente é que a mesma foi submetida a cirurgias intra-abdominais, com três reabordagens no período. Além disso, vários fatores relacionados à internação poderiam colaborar para o surgimento desses agentes, como o local da internação (UTI), o tempo prolongado de permanência hospitalar, a utilização de dispositivos invasivos (sondas e cateteres venosos centrais) e o uso de determinadas medicações, como antiácidos e antibioticoterapia de largo espectro. A exposição pregressa à antibioticoterapia de largo espectro, principalmente cefalosporinas, metronidazol e fluoroquinolonas, tem sido identificada como um fator de risco reconhecido no desenvolvimento destas bactérias multirresistentes (15,16). Estudos recentes têm examinado o risco de colonização intestinal por VRE, como conseqüência de antibioticoterapia. Foi demonstrado que o uso de agentes com atividade contra bactérias anaeróbias é importante para a persistência da colonização por VRE, mesmo após o uso ter sido interrompido (17-19). O tratamento atual das infecções por estes agentes ainda é um grande desafio. As poucas evidências existentes são baseadas principalmente em séries de casos ou estudos não controlados. A vancomicina, inicialmente, era a opção terapêutica final nos casos de resistência a outros antibióticos. Seu uso indiscriminado, nos últimos 20 anos, tem relação direta com o surgimento de agentes resistentes. A vigilância na liberação deste antimicrobiano pode diminuir sua aplicação para menos de 50% do uso inicial, com redução concomitante da prevalência de VRE. Em locais onde o VRE é endêmico, a restrição simultânea de múltiplos antibióticos pode ser necessária para promover sua redução (13). As situações nas qual o uso de vancomicina deve ser desencorajado (11,20) estão demonstradas no Quadro 2. Recentemente, descreve-se o uso das estreptograninas semi-sintéticas (quinupristina / dalfopristina) e de oxazo- Quadro 1 Fatores de risco relacionados ao surgimento de enterococcus resistentes à vancomicina Uso indiscriminado de antibioticoterapia de largo espectro, principalmente vancomicina. Referentes ao paciente: extremos etários, gravidade da doença de base; condições de imunossupressão como Aids, neutropenia e leucose; diarréia, insuficiência renal, hemodiálise, cirurgias, principalmente intra-abdominais, cateteres venosos centrais; Referentes à internação: internação em UTI, duração da internação, contato com portadores de VRE, medicações (antiácidos e sulcralfato, cefalosporinas de terceira geração e agentes anti-anaeróbios). 187

5 Enterorococo resistente à vancomicina em UTI pediátrica descrição de um caso e revisão da literatura lidonas, como a linezolida, no tratamento da infecção pelo VRE, sendo a ação primariamente bacteriostática (11,13,21). Outros agentes experimentais ainda estão em desenvolvimento (ramoplanina, clinafloxacina, minocylina e novos derivados da tetraciclina) (13,15,21). A linezolida foi aprovada pela Food and Drugs Administration (EUA) para o tratamento de determinadas infecções causadas por agentes gram-positivos, em pacientes adultos e crianças. Este agente apresenta atividade bacteriostática para E. faecium e E. faecalis, com cura clínica de 73% e cura microbiológica de 82%. Além disso, é disponível por via endovenosa e oral, com poucos efeitos colaterais (18,22). Recomenda-se que o tratamento antimicrobiano seja guiado pela suscetibilidade microbiológica da cepa resistente, com uso preferencial de agentes bactericidas e que exibam efeito sinérgico (13). Porém, a atividade in vitro apresentada por um agente antimicrobiano, ou por combinação destes, pode alcançar uma atividade terapêutica efetiva inferior a 70% (23). Dessa forma, e a partir do que foi discutido até o momento, pode-se deduzir que, apesar dos avanços no desenvolvimento de drogas antimicrobianas, as opções terapêuticas para as infecções graves relacionadas ao VRE continuam limitadas. Devido à forte relação entre o uso de antibioticoterapia de largo espectro e a colonização/infecção por estes agentes, o uso racional da antibioticoterapia passa a ser uma das medidas mais importantes no controles destas cepas. Numerosos estudos têm demonstrado a importância do estabelecimento de medidas de controle relacionadas aos cuidados com pacientes portadores e doentes por VRE, nas quais a equipe multiprofissional envolvida atua como pedra fundamental na base da prevenção. Tais medidas de prevenção da transmissão bacteriana, que devem ser instituídas de forma precoce, incluem: isolamento de contato em quarto privativo (isolado ou com outros pacientes com VRE); uso de precauções de barreira (luvas e aventais), que devem incluir tanto o paciente infectado como aquele colonizado; emprego de clorexidine para lavagem das mãos por parte de toda a equipe; otimização da antibioticoterapia; notificação interna (equipe de enfermagem, farmácia, nutrição e corpo clínico) e promoção de educação da equipe e dos familiares a respeito da importância e magnitude da problemática (11,13,20,24,25). Finalmente, a vigilância ativa em unidades de alto risco pode ampliar a eficácia destas mediadas preventivas e deve fazer parte de qualquer programa de controle de infecção deste tipo de infecção, principalmente em locais onde o VRE tem altas taxas de prevalência (26). Pode-se concluir que as infecções hospitalares em unidades de terapia intensiva permanecem como fatores determinantes da morbimortalidade, pois o risco inerente às condições clínicas e a necessidade de procedimentos invasivos propicia o desenvolvimento de infecções graves e muitas vezes fatais. A utilização das medidas adequadas de prevenção e controle da infecção pode reduzir o aparecimento de cepas multirresistentes e minimizar a disseminação destes agentes. Tais medidas incluem controle dos fatores de risco e dos antibióticos com critérios claros e medidas de prevenção da transmissão bacteriana, além da vigilância ativa em locais de alto risco e prevalência. Quadro 2 Situações em que o uso da vancomicina deve ser desencorajado Profilaxia cirúrgica de rotina, exceto em paciente com alergia grave à beta-lactâmicos. Terapia antimicrobiana empírica para neutropênico febril, exceto se evidência inicial de infecção causada por agente gram-positivo ou se a prevalência de infecções causadas por Staphylococcus aureus multirresistente é significativa no hospital. Tratamento em resposta à hemocultura única positiva para estafilococo coagulase negativo, se outra hemocultura do mesmo período for negativa (risco de contaminação). Uso empírico continuado para infecção presumida, em pacientes com hemocultura negativa. Profilaxia sistêmica ou local para infecção ou colonização de cateteres. Descontaminação seletiva do trato gastrintestinal. Erradicação da colonização por Staphylococcus aureus multirresistente. Tratamento inicial de colite associada a antibióticos. 188

6 Juliana Del Grossi Moura et al. Referências bibliográficas 1. Uttley AH, Collins CH, Naidoo J, George RC. Vancomycin-resistant enterococci. Lancet 1988;1: Leclercq R, Derlot E, Duval J, Courvalin P. Plasmid-mediated resistance to vancomycin and teicoplanin in Enterococcus faecium. N Engl J Med 1988;319: National Nosocomial Infections Surveillance System. National Nosocomial Infections Surveillance (NNIS) System Report, data summary from January 1992 through June 2004, issued October Am J Infect Control 2004;32: Lee HK, Lee WG, Cho SR. Clinical and molecular biological analysis of a nosocomial outbreak of vancomycin-resistant enterococci in a neonatal intensive care unit. Acta Paediatr 1999;88: Malik RK, Montecalvo MA, Reale MR, Li K, Maw M, Munoz JL et al. Epidemiology and control of vancomycin-resistant enterococci in a regional neonatal intensive care unit. Pediatr Infect Dis J 1999;18: Sohn AH, Garrett DO, Sinkowitz-Cochran RL, Grohskopf LA, Levine GL, Stover BH et al. Prevalence of nosocomial infections in neonatal intensive care unit patients: result from the first national point-prevalence survey. J Pediatr 2001;139: Dalla Costa LM, Souza DC, Martins LT, Zanella RC, Brandilone MC, Bokermann S et al. Vancomycin-resistant Enterococcus faecium: first case in Brazil. Braz J Infect Dis 1998;2: Cereda RF, Gales AC, Silbert S, Jones RN, Sader HS. Molecular typing and antimicrobial susceptibility of vancomycin-resistant Enterococcus faecium in Brazil. Infect Control Hosp Epidemiol 2002; Sader HS, Jones RN, Ballow CH, Biedenbach DJ, Cered RF, GSMART Latin America Study Group. Antimicrobial susceptibility of quinupristin-dalfopristin tested against gram positive cocci from Latin America: results from the Global SMART (GSMART) surveillance study. Braz J Infect Dis 2001;5: Furtado GH, Martins ST, Coutinho AP, Soares GM, Wey SB, Medeiros EA. Incidence of vancomycin-resistant Enterococcus at a university hospital in Brazil. Rev Saúde Pública 2005;39: Caiaffa Filho HH, Almeida GD, Oliveira GA, Sarahyba L, Mamizuka EM, Burattini MN. Molecular Characterization of Van Genes Found in Vancomycinresistant Enterococcus ssp. isolated from Hospital das Clínicas, FMUSP, São Paulo, Brazil. Braz J Infect Dis 2003;7: Recommendations for preventing the spread of vancomycin resistance recommendations of the Hospital Infection Control Practices Advisory Committe (HICPAP). MMWR Recomm Rep 1995;44: DeLisle S, Trish PM. Vancomycin-resistant enterococci: a road map on how to prevent the emergence and transmission of antimicrobial resistance. Chest 2003;123:504S-18S. 14. Murray BE. Vancomycin-resistant enterococcal infections. N Engl J Med 2000;342: Torres-Viera C, Dembry LM. Approaches to vancomycin-resistant enterococci. Curr Opin Infect Dis 2004;17: Weber SG, Gold HS. Enterococcus: an emerging pathogen in hospitals. Semin Respir Crit Care Med 2003;24: Donskey CJ, Hanrahan JA, Hutton RA, Rice LB. Effect of parenteral antibiotic administration on persistence of vancomycin-resistant Enterococcus faecium in the mouse gastrointestinal tract. J Infect Dis 1999;180: Stiefel U, Pultz NJ, Helfand MS, Donskey CJ. Increased susceptibility to vancomycin-resistant Enterococcus intestinal colonization persists after completion of anti-anaerobic antibiotic treatment in mice. Infect Control Hosp Epidemiol 2004;25: Tenover FC, McDonald LC. Vancomycin-resistant staphylococci and enterococci: epidemiology and control. Curr Opin Infect Dis 2005;18: National Nosocomial Infections Surveillance (NNIS) System report, data summary from January 1990 May 1999, issued June Am J Infect Control 1999;27: Linden PK. Treatment options for vancomycin-resistant enterococcal infections. Drugs 2002;62: Tan TQ. Update on the use of linezolid: a pediatric perspective. Pediatr Infect Dis J 2004;23: Michel M, Gutmann L. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus and vancomycin-resistant enterococci: therapeutic realities and possibilities. Lancet 1997;349: Ostrowsky BE, Trick WE, Sohn AH, Quirk SB, Holt S, Carson LA et al. Control of vancomycin-resistant enterococcus in health care facilities in a region. N Engl J Med 2001;344: Singh N, Leger MM, Campbell J, Short B. Campos JM. Control of vancomycinresistant enterococci in the neonatal intensive care unit. Infect Control Hosp Epidemiol 2005;26: Price CS, Paule S, Noskin GA, Peterson LR. Active surveillance reduces the incidence of vancomycin-resistant enterococcal bacteremia. Clin Infect Dis 2003;37: