REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE (RHS) ASSOCIADAS AO ABACAVIR

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1 REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE (RHS) ASSOCIADAS AO ABACAVIR ABACAVIR + LAMIVUDINA MYLAN Material educacional para Profissionais de Saúde 1

2 Introdução (1 de 2) O medicamento Abacavir + Lamivudina Mylan está indicado na terapêutica antirretrovírica de associação para o tratamento da infeção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (VIH) em adultos, adolescentes e crianças com peso de pelo menos 25 kg. Antes do início da terapêutica com abacavir, deve ser realizado o teste para deteção da presença do alelo HLA B*5701 em qualquer doente infetado pelo VIH, independentemente da sua origem étnica. O abacavir não deve ser utilizado em doentes que se saiba possuírem o alelo HLA B*5701. O abacavir é um componente de Abacavir + Lamivudina Mylan. Nesta associação, as reações de hipersensibilidade devem se ao abacavir. Assim sendo, a informação que se segue utiliza frequentemente o termo Abacavir Reações de Hipersensibilidade (RHS). 2

3 Introdução (2 de 2) Este material educacional é disponibilizado como parte dos Planos de Gestão de Risco para os medicamentos contendo abacavir e tem como objetivo minimizar o risco de reações de hipersensibilidade. Por favor, consulte o RCM antes de prescrever Abacavir + Lamivudina Mylan. 3

4 Índice Secções N.º do Slide Pontos Chave de Minimização do Risco 5 7 Deteção Precoce de Doentes com Reações de Hipersensibilidade ao Abacavir 8 18 Fatores de risco farmacogenéticos 9 9 Importância do diagnóstico clínico na deteção precoce de doentes Recomendações para o teste de deteção da presença do alelo HLA B* O que significam os resultados do teste de HLA B* Relevância da vigilância clínica e da utilização adequada do teste de deteção Estudos clínicos da hipersensibilidade ao Abacavir Estudo PREDICT Estudo SHAPE Limitações do Teste Epicutâneo Estudo ARIES Diagnóstico e Controlo das Reação de Hipersensibilidade ao Abacavir Sintomas de Reação de Hipersensibilidade Sinais e sintomas de Reação de Hipersensibilidade Controlo Clínico da Reação de Hipersensibilidade Aconselhar os Doentes Estudo de Casos de Hipersensibilidade Estudo do Caso Estudo do Caso Estudo do Caso Notificação de Suspeitas de Reações Adversas

5 Secção 1 Pontos Chave de Minimização do Risco de Reações de Hipersensibilidade ao Abacavir 5

6 Pontos chave de minimização do risco de reações de hipersensibilidade ao abacavir (1 de 2) A Reação de Hipersensibilidade ao Abacavir é caracterizada por febre e/ou erupção cutânea com outros sintomas que indicam envolvimento multissistémico. Os sintomas aparecem normalmente nas primeiras 6 semanas (tempo médio para início de 11 dias), embora as reações de hipersensibilidade possam ocorrer em qualquer altura durante a terapêutica. O risco de Reação de Hipersensibilidade ao Abacavir é mais elevado em doentes que possuam o alelo HLA B*5701. Contudo, também foram notificadas Reações de Hipersensibilidade ao Abacavir numa frequência mais baixa, em doentes que não possuem este alelo. A presença do alelo HLA B*5701 no doente deve ser sempre documentada antes de se iniciar o tratamento com abacavir. O abacavir nunca deve ser iniciado nos seguintes doentes: Todos os doentes com resultado positivo para a presença do alelo HLA B*5701; Doentes com resultado negativo para a presença do alelo HLA B*5701 que tiveram uma suspeita de Reação de Hipersensibilidade ao Abacavir num tratamento anterior. 6

7 Pontos chave de minimização do risco de reações de hipersensibilidade ao abacavir (2 de 2) Se se suspeitar de uma Reação de Hipersensibilidade, o abacavir tem de ser interrompido imediatamente, mesmo na ausência do alelo HLA b*5701. Um atraso na interrupção do tratamento com abacavir após o início da reação de hipersensibilidade pode resultar numa reação imediata e potencialmente fatal. Nunca reiniciar qualquer medicamento contendo abacavir, após interrupção do tratamento devido a uma suspeita de Reação de Hipersensibilidade ao Abacavir. Reintroduzir Abacavir após uma Reação de Hipersensibilidade pode resultar num reaparecimento dos sintomas em algumas horas. Estes sintomas são normalmente mais graves do que a forma inicial e podem incluir hipotensão potencialmente fatal ou podem ser fatais. Os doentes que sofram uma suspeita de Reação de Hipersensibilidade devem ser instruídos para eliminarem ou devolverem os comprimidos remanescentes contendo abacavir de modo a evitar a toma acidental ou o reinício de abacavir por iniciativa própria. 7

8 Secção 2 Deteção Precoce de Doentes com Reações de Hipersensibilidade ao Abacavir 8

9 Fatores de risco farmacogenéticos para a Reação de Hipersensibilidade ao Abacavir Doentes que possuam o alelo HLA B*5701 estão em risco de desenvolver uma Reação de Hipersensibilidade ao Abacavir. O alelo HLA B*5701 é uma variação genética humana específica, que é associada com a suscetibilidade à hipersensibilidade ao Abacavir. É utilizado um teste farmacogenético prospetivo de deteção do HLA B*5701 para identificar doentes com risco elevado de desenvolverem Reação de Hipersensibilidade ao Abacavir, antes de iniciarem a terapêutica com abacavir. Não foram detetados outros marcadores farmacogenéticos, além do alelo HLA B*5701, que identifiquem doentes com maior risco de uma Reação de Hipersensibilidade ao Abacavir. 9

10 Importância do diagnóstico clínico na deteção precoce de doentes com Reações de Hipersensibilidade ao Abacavir O alelo HLA B*5701 nem sempre está presente em doentes com suspeita de Reação de Hipersensibilidade ao Abacavir. Doentes com HLA B*5701 negativo também podem sofrer uma reação de hipersensibilidade. Assim sendo, o teste para detetar a presença do alelo HLA B*5701 pode não prever quem irá desenvolver uma Reação de Hipersensibilidade ao Abacavir. Consequentemente, o diagnóstico clínico de suspeita de Reação de Hipersensibilidade ao Abacavir é de extrema importância e continua a ser a base para tomar uma decisão clínica relativamente à interrupção do tratamento com abacavir. O teste de deteção da presença do alelo HLA B*5701 para determinar o risco de hipersensibilidade ao Abacavir nunca deve ser substituído por uma vigilância clínica apropriada e controlo do doente a receber abacavir. 10

11 Recomendações para o teste de deteção da presença do alelo HLA B*5701 Antes de iniciar o tratamento com abacavir, o teste de deteção da presença do alelo HLA B*5701 deve ser realizado em TODOS os doentes: Todos os doentes que não tenham iniciado ainda o tratamento para o VIH e que vão iniciar um regime contendo Abacavir. Todos os doentes que já iniciaram o tratamento para o VIH mas que vão iniciar, pela primeira vez, um regime contendo Abacavir. Todos os doentes cuja presença de HLA B*5701 é desconhecida, que interromperam um regime contendo Abacavir e que o pretendem reiniciar, e que previamente tenham tolerado o abacavir. A presença do alelo HLA B*5701 deve ser sempre documentada antes de se iniciar a terapêutica com abacavir. Principal objetivo do teste de deteção de HLA B*5701: Reduzir a incidência de Reações de Hipersensibilidade ao Abacavir. 11

12 O que Significam os Resultados do Teste de HLA B*5701? Resultado Significado Nota Negativo Positivo O doente tem um risco mais baixo de sofrer uma reação alérgica ao Abacavir do que um portador de HLA B*5701. O doente pode ser considerado para tratamento que inclui Abacavir. O doente tem um risco mais elevado de sofrer uma reação alérgica a Abacavir do que uma pessoa que não possua o alelo HLA B*5701. O tratamento com Abacavir não é recomendado. O doente pode, ainda assim, sofrer uma Reação de Hipersensibilidade e deve consultar o seu médico se suspeitar da mesma. Apenas doentes sem o alelo HLA B*5701 devem iniciar tratamento com Abacavir. O abacavir não deve ser utilizado em doentes com: Resultado positivo para a presença do alelo HLA B*5701; Resultado negativo para a presença do alelo HLA B*5701 mas que tiveram uma suspeita de Reação de Hipersensibilidade ao Abacavir num regime anterior contendo abacavir. Doentes a quem foi anteriormente diagnosticada uma Reação de Hipersensibilidade ao Abacavir não devem tomar Abacavir. O teste de HLA B*5701 não é necessário nestes doentes. 12

13 Relevância da vigilância clínica e da utilização adequada do teste de deteção do alelo HLA B*5701 Em doentes sem o alelo HLA B*5701, a vigilância clínica é a chave para detetar uma Reação de Hipersensibilidade ao Abacavir. Se não se puder excluir uma Reação de Hipersensibilidade em contexto clínico, é importante descontinuar permanentemente o abacavir e não reiniciá lo, independentemente do resultado do teste de deteção do alelo HLA B*5701 ser positivo ou não. Tal deve se ao potencial para o desenvolvimento de uma reação grave ou mesmo fatal nestes doentes. Após uma suspeita de Reação de Hipersensibilidade, os resultados dos testes farmacogenéticos para determinar o risco de hipersensibilidade ao abacavir nunca devem ser utilizados como argumento para apoiar uma decisão de reintroduzir o fármaco. O teste de deteção do HLA B*5701 não deve ser utilizado como um teste de diagnóstico para a reação de hipersensibilidade após um doente ter iniciado o tratamento com abacavir. 13

14 Estudos Clínicos da Hipersensibilidade ao Abacavir Para validar a associação do teste de deteção com o alelo HLA B*5701, foram realizados os seguintes estudos clínicos: Estudo PREDICT 1: Um estudo prospetivo estabeleceu o papel do alelo HLA B*5701 como um marcador preditivo para a hipersensibilidade ao Abacavir. Estudo SHAPE: Um estudo retrospetivo conduzido nos Estados Unidos disponibiliza dados de suporte. Estudo ARIES: Um estudo prospetivo que utilizou o teste de deteção de HLA B*5701 que demonstrou menos Reações de Hipersensibilidade ao Abacavir após implementação do teste de deteção de HLA B*5701 em comparação com estudos históricos que não utilizaram métodos de deteção genéticos. 14

15 Estudo PREDICT 1 Conclusão: Deteção de HLA B*5701 prospetiva e a não instituição da terapêutica com Abacavir em indivíduos com um resultado positivo: Diminuiu significativamente a incidência de uma Reação de Hipersensibilidade clinicamente suspeita ao Abacavir. Eliminou completamente a incidência de Reação de Hipersensibilidade ao Abacavir confirmada por teste epicutâneo. Estes dados reforçam que o teste epicutâneo não deve ser utilizado como uma ferramenta clínica para o diagnóstico ou para justificar a reintrodução do Abacavir. 15

16 Estudo SHAPE Conclusões A sensibilidade do HLA B*5701 em indivíduos caucasianos e de raça negra com hipersensibilidade ao Abacavir confirmada por teste epicutâneo foi de 100%. Foi observada uma sensibilidade mais baixa no teste de deteção de HLA B*5701 quando a hipersensibilidade ao Abacavir foi determinada apenas através de diagnóstico clínico. Nem todos os indivíduos com a presença de HLA B*5701 tiveram um resultado positivo no teste epicutâneo. O teste de deteção do HLA B*5701 prospetivo pode reduzir as taxas de hipersensibilidade ao Abacavir em indivíduos caucasianos e de raça negra. A presença do alelo HLA B*5701 está associada a um aumento do risco de hipersensibilidade ao Abacavir, independentemente da raça. 16

17 Limitações do Teste Epicutâneo O teste epicutâneo não pode ser utilizado para rastrear doentes que não tenham tomado previamente Abacavir. Independentemente do resultado de um teste epicutâneo, os doentes devem interromper o tratamento com Abacavir se surgir uma suspeita clínica de hipersensibilidade. Os resultados do teste epicutâneo NUNCA devem ser utilizados para apoiar uma reintrodução do Abacavir na prática clínica de rotina. O teste epicutâneo NUNCA deve alterar o diagnóstico clínico de hipersensibilidade ao Abacavir. O TESTE EPICUTÂNEO NÃO É UM SUBSTITUTO DE UM TESTE DE DETEÇÃO DE HLA B*5701! 17

18 Estudo ARIES Um Grande Estudo Aberto, Prospetivo, Utilizando o Teste de Deteção de HLA B*5701 Este estudo realizado em indivíduos a iniciar a terapêutica com Abacavir excluiu do recrutamento os indivíduos com a presença de HLA B*5701. Foi avaliada a taxa de Reações de Hipersensibilidade ao Abacavir entre indivíduos sem a presença de HLA B*5701. Ao fim de 30 semanas, 4 indivíduos (0,8%) foram diagnosticados com Reação de Hipersensibilidade clinicamente suspeita ao Abacavir. 18

19 Secção 3 Diagnóstico e Controlo das Reações de Hipersensibilidade ao Abacavir 19

20 Sintomas da Reação de Hipersensibilidade ao Abacavir Os sintomas podem ocorrer a qualquer altura durante o tratamento com abacavir; no entanto, a frequência mais elevada é observada durante as primeiras 6 semanas de terapêutica. A intensidade dos sintomas agrava com a continuação da terapêutica com abacavir. A Reação de Hipersensibilidade ao Abacavir apresenta envolvimento multissistémico com sintomas como febre, erupção cutânea, doenças gastrointestinais (náuseas, vómitos, diarreia), mal estar geral, mialgia, artralgia e sintomas respiratórios (tosse, garganta inflamada), embora não exista nenhuma regra que os sintomas individuais estejam sempre presentes. Os sintomas normalmente reduzem de intensidade após a interrupção do tratamento com abacavir. 20

21 Sinais e sintomas de Reação de Hipersensibilidade (1 de 2) Quase todos os doentes que desenvolvem reações de hipersensibilidade irão ter febre e/ou erupção cutânea (normalmente maculopapular ou urticariana) como parte da síndrome, contudo ocorreram reações sem erupção cutânea ou febre. Outros sintomas chave incluem sintomas gastrointestinais, respiratórios ou constitucionais como letargia ou mal estar geral. Os sinais e sintomas desta Reação de Hipersensibilidade estão listados na tabela abaixo. Aqueles que foram notificados em pelo menos 10% dos doentes com uma reação de hipersensibilidade, estão assinalados a negrito. 21

22 Sinais e sintomas de Reação de Hipersensibilidade (2 de 2) Envolvimento do organismo Pele Trato gastrointestinal Sinais e Sintomas Erupção cutânea (normalmente maculopapular ou urticariana) Náuseas, vómitos, diarreia, dor abdominal, ulceração na boca Trato respiratório Dispneia, tosse, garganta irritada, síndrome de dificuldade respiratória do adulto, insuficiência respiratória Diversos Febre, letargia, mal estar geral, edema, linfoadenopatia, hipotensão, conjuntivite, anafilaxia Neurológicos/Psiquiátricos Cefaleia, parestesia Hematológicos Fígado/pâncreas Musculosqueléticos Linfopenia Aumento dos testes da função hepática, hepatite, insuficiência hepática Mialgia, raramente miólise, artralgia, aumento da creatina fosfoquinase Urologia Aumento da creatinina, insuficiência renal 22

23 Controlo Clínico da Reação de Hipersensibilidade ao Abacavir (1 de 3) Independentemente da presença do alelo HLA B*5701, o abacavir TEM que ser imediatamente descontinuado em doentes que sofram uma Reação de Hipersensibilidade. Um atraso na interrupção do tratamento com abacavir após o aparecimento da hipersensibilidade pode resultar num agravamento dos sintomas e pode levar a uma situação imediata e potencialmente fatal. A Reação de Hipersensibilidade ao Abacavir deve ser clinicamente controlada de acordo com os sintomas e a sua gravidade. Qualquer medicamento contendo abacavir, NUNCA DEVE ser reiniciado em doentes que interromperam a terapêutica devido a reação de hipersensibilidade, suspeita ou confirmada, independentemente do estado do alelo HLA B*5701 do doente. Se a doença aguda não puder ser diferenciada da Reação de Hipersensibilidade, PARE o Abacavir 23

24 Controlo Clínico da Reação de Hipersensibilidade ao Abacavir (2 de 3) Reintroduzir abacavir após uma Reação de Hipersensibilidade resulta num reaparecimento imediato dos sintomas (em algumas horas). Esta recorrência é geralmente mais grave do que a apresentação inicial e poderá incluir hipotensão potencialmente fatal e morte. O abacavir DEVE SER PERMANENTEMENTE descontinuado se não se puder excluir clinicamente o desenvolvimento de hipersensibilidade. O reinício pode resultar numa reação mais rápida e grave, que pode ser fatal. O reinício é contraindicado 24

25 Controlo Clínico da Reação de Hipersensibilidade ao Abacavir (3 de 3) Se se interromper a terapêutica com Abacavir devido a outras razões que não uma suspeita de Reação de Hipersensibilidade: Antes de reiniciar Abacavir, recomenda se a realização do teste de deteção do alelo HLA B*5701, em doentes cuja presença de HLA B*5701 seja desconhecida mesmo que tenham anteriormente tolerado abacavir. O abacavir não deve ser nunca reiniciado nos doentes que tenham teste positivo para a presença do alelo HLA B*5701. Raramente, os doentes que pararam abacavir por razões que não os sintomas de Reação de Hipersensibilidade também tiveram reações potencialmente fatais horas após o reinício da terapêutica com abacavir. Nestes doentes, o reinício de abacavir tem de ser feito num local em que a assistência médica seja facilmente disponibilizada. 25

26 Secção 4 Aconselhar os Doentes 26

27 Aconselhar os Doentes (1 de 3) Todos os doentes devem tomar consciência da possibilidade da Reação de Hipersensibilidade devido a Abacavir ser uma reação potencialmente fatal e que o risco de Reação de Hipersensibilidade está aumentado se eles possuírem o alelo HLA B*5701. Todos os doentes devem ser informados que se desenvolverem sinais e sintomas consistentes com uma possível Reação de Hipersensibilidade ao Abacavir, DEVEM CONTACTAR O SEU MÉDICO IMEDIATAMENTE uma vez que até um doente sem o alelo HLA B*5701 pode sofrer uma Reação de Hipersensibilidade ao Abacavir. Para sintomas, consultar os slides 20, 21 e 22. Deve lembrar se os doentes que sofram de hipersensibilidade ao abacavir que nunca devem tomar Abacavir + Lamivudina Mylan ou qualquer outro medicamento contendo abacavir novamente, independentemente do seu estado do alelo HLA B*

28 Aconselhar os Doentes (2 de 3) Na possibilidade de uma reação de hipersensibilidade, os doentes devem ter um plano para comunicar rapidamente com o médico. Os doentes que sofreram uma Reação de Hipersensibilidade ao abacavir, devem ser aconselhados a devolver os comprimidos de abacavir a uma farmácia de modo a evitar o seu consumo acidental ou reinício indevido da terapêutica. Os doentes devem ser aconselhados a contactar o seu médico antes de reiniciarem abacavir se tiverem interrompido por qualquer razão, especialmente devido a possíveis reações adversas ou doença. Deve ser relembrado a todos os doentes a importância de retirarem o Cartão de Alerta da embalagem do medicamento e de o terem sempre com eles (ver imagem do mesmo abaixo). Os doentes devem ser relembrados também para lerem o folheto informativo incluído na embalagem. 28

29 Aconselhar os Doentes (3 de 3) 29

30 Secção 5 Estudo de Casos de Hipersensibilidade 30

31 Caso 1 Apresentação clínica diferente de uma Reação de Hipersensibilidade ao Abacavir Um doente do sexo masculino, com 33 anos de idade, a tomar Didanosina 400 mg/dia, Lamivudina 150 mg duas vezes por dia, Abacavir 300 mg duas vezes por dia, Indinavir 800 mg duas vezes por dia, Ritonavir 100 mg duas vezes por dia e Nevirapina 200 mg duas vezes por dia (após um período de introdução de 200 mg/dia) desenvolveu uma ligeira erupção cutânea nos braços após uma semana e meia. Esta situação foi atribuída à Nevirapina; contudo o fármaco foi continuado e a erupção desapareceu após alguns dias. Durante as semanas seguintes, o doente queixou se de náuseas ligeiras. Após 7.5 semanas, desenvolveu repentinamente os seguintes sintomas: Temperatura (40 C) Dor de garganta Úlceras nos lábios superiores e inferiores Diarreia Dor abdominal 31

32 Caso 1 Apresentação clínica diferente de uma Reação de Hipersensibilidade ao Abacavir O exame físico revelou: Nódulos linfáticos aumentados no pescoço Cavidade oral e garganta normais Sem erupção cutânea Duas úlceras nos lábios Baço aumentado e doloroso Os exames complementares de diagnóstico revelaram uma contagem de glóbulos brancos (GB) de 1,1 X 10 9 /L com < 10% de granulócitos. Curso da ação: Suspeitou se de uma reação alérgica e interrompeu se o Abacavir. Após 2 dias, a temperatura tinha normalizado, a dor abdominal e os outros sintomas desapareceram mas o doente desenvolveu eritema generalizado que também retrocedeu em 2 dias, sem terapêutica específica. A contagem de neutrófilos começou a aumentar após 2 dias da interrupção de Abacavir e normalizou após 9 dias. Desta forma, este caso ilustra a importância da vigilância clínica no diagnóstico de Reação de Hipersensibilidade ao Abacavir uma vez que neste caso o doente não apresentava erupção que ocorre em 3% dos doentes tratados com Abacavir e os sintomas apareceram tarde após 7.5 semanas de tratamento; tipicamente os sintomas aparecem nas primeiras 6 semanas após início do tratamento com Abacavir. 32

33 Caso 2: NUNCA reintroduzir Abacavir Uma semana após o início de terapêutica com Abacavir 300 mg duas vezes por dia com Nelfinavir, o doente do sexo masculino com 46 anos de idade desenvolveu: Febre súbita Náuseas Arrepios Desconforto gastrointestinal Mialgia Falta de ar 24 horas após o aparecimento dos sintomas, o doente deu entrada no hospital. O exame físico e os testes laboratoriais estavam normais, com as seguintes observações: Temperatura 40 0 C Tomografia computorizada do tórax Pressão arterial 100/60 mm Hg Sem erupção cutânea Normal Sangue, urina, saliva Normal Saturação de oxigénio 90 % O Abacavir foi interrompido aquando da admissão e a temperatura do doente desceu após 24 horas. O doente foi instruído para não voltar a introduzir o Abacavir. 33

34 Caso 2: NUNCA reintroduzir Abacavir 12 dias após interromper o Abacavir, o doente reiniciou por iniciativa própria. Foi encontrado inconsciente em casa algumas horas mais tarde. Aquando da admissão, estava em choque com: Dificuldade respiratória Febre 40 0 C Erupção generalizada Todos os exames complementares de diagnóstico estavam normais sem evidência de infeção. Pressão venosa central 10 cm Confusão Mialgia Foi feito o diagnóstico de choque anafilático e o doente foi controlado com soro fisiológico I.V., dobutamina, adrenalina, furosemida e esteroides. A PA regressou ao normal, a erupção desapareceu com descamação das extremidades. A dificuldade respiratória aguda e a insuficiência renal pioraram mais tarde levando à morte 22 dias depois. 34

35 Caso 3: A Reação de Hipersensibilidade pode ocorrer em doentes que não têm a presença do alelo HLA B*5701 Um doente do sexo masculino, taiwanês, de 31 anos de idade, iniciou HAART com um regime de Efavirenz, Lopinavir / Ritonavir, Estavudina e Abacavir. Após 1 semana deste tratamento, desenvolveu repentinamente: Febre 38 0 C Erupção cutânea maculopapular Arrepios Cefaleia generalizada As análises ao sangue mostraram uma contagem de GB de 0,7 X 10 9 /L e um número absoluto de neutrófilos (ANC) de 0,2 X 10 9 /L. Todos os exames complementares de diagnóstico para as causas da febre foram negativos. Suspeitou se de Reação de Hipersensibilidade ao Abacavir e este foi descontinuado. Todos os sintomas desapareceram em 2 dias e o ANC aumentou nos dias seguintes. A genotipagem mostrou que o doente não tinha a presença do HLA B*

36 Secção 6 Notificação de Suspeitas de Reações Adversas 36

37 Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício risco do medicamento. Pede se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas ao INFARMED, I.P. e/ou à Mylan através dos seguintes contactos: INFARMED, I.P. Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil Lisboa Tel: Linha do Medicamento: (gratuita) Fax: Sítio da internet: E mail: farmacovigilancia@infarmed.pt Mylan Av. D. João II, Edifício Atlantis, N.º 44C 7.3 e 7.4, Lisboa Contacto telefónico: Contacto móvel: Linha de Fax: bgp.farmacovigilancia@mylan.com 37