REAÇÃO DE HIPERSENSIBILIDADE AO ABACAVIR

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1 REAÇÃO DE HIPERSENSIBILIDADE AO ABACAVIR Abacavir é um componente de Ziagenavir 1 e Triumeq 2 1. ZIAGENAVIR(sulfato de abacavir). Bula do produto. 2. TRIUMEQ (dolutegravir, abacavir, lamivudina). Bula do produto.

2 Conteúdo dos Slides CONTEÚDO SLIDES Objetivo do Programa de Reação de Hipersensibilidade ao Abacavir Pontos Importantes de Minimização de Risco 4-5 Diagnóstico da Reação de Hipersensibilidade ao Abacavir 6-11 Testes Farmacogenéticos Gerenciamento da Reação de Hipersensibilidade ao Abacavir Recursos adicionais 22 Modelo de Estudo de caso de Hipersensibilidade

3 Objetivo O programa educacional de Reação de Hipersensibilidade ao Abacavir (RHS ABC) é uma medida global de minimização de risco que apresenta os seguintes objetivos: Manter baixas a morbidade e a mortalidade devido à RHS ABC em geral e minimizar o risco de reintrodução de ABC nos pacientes com suspeita clínica de RHS, independente do status HLA-B*5701. Aumentar o entendimento e conscientização sobre a RHS ABC por profissionais de saúde (HCPs) e expandir as informações já incluídas nos rótulos do produto. 3

4 Pontos Importantes de Minimização de Risco: Reação de Hipersensibilidade (RHS) ao Abacavir Abacavir está associado a um risco para reações de hipersensibilidade (RHS) caracterizadas por febre e/ou erupção cutânea com outros sintomas que indicam envolvimento de multiórgãos. Os sintomas aparecem geralmente dentro das primeiras 6 semanas, embora a reação possa ocorrer a qualquer momento durante a terapia. O risco de RHS com abacavir é mais alto para os pacientes com resultado positivo para o teste do alelo HLA-B*5701. Contudo, as RHSs com abacavir foram relatadas em uma menor frequência nos pacientes que não são portadores desse alelo. Abacavir nunca deve ser iniciado em pacientes com status positivo para HLA-B*5701, nem em pacientes com status negativo para HLA-B*5701 que tiveram uma suspeita de RHS com abacavir em um regime anterior contendo abacavir. 1. ZIAGENAVIR(sulfato de abacavir). Bula do produto. 2. TRIUMEQ (dolutegravir, abacavir, lamivudina). Bula do produto 4

5 Pontos Importantes de Minimização de Risco: Hipersensibilidade ao Abacavir (RHS) - continuação Abacavir deve ser suspenso imediatamente, mesmo na ausência do alelo HLA- B*5701, se houver suspeita de uma RHS. O atraso na suspensão do tratamento com abacavir após o inicio da hipersensibilidade pode resultar em uma reação imediata e potencialmente fatal. Após suspender o abacavir devido a uma suspeita de RHS, qualquer produto que contiver abacavir nunca deverá ser reiniciado. Reiniciar o abacavir após uma suspeita de RHS pode resultar em retorno dos sintomas, em algumas horas, que são mais severos do que na apresentação inicial e podem incluir hipotensão com ameaça à vida e óbito. A reintrodução pode resultar em uma reação mais rápida e severa, que pode ser fatal. A reintrodução é contraindicada. 5

6 DIAGNÓSTICO DE HIPERSENSIBILIDADE AO ABACAVIR 6

7 Reação de Hipersensibilidade ao Abacavir Reação idiossincrática Taxa de relato aproximada em estudos clínicos 1% em estudos clínicos que excluíram sujeitos positivos para o alelo HLA- B* % nos estudos onde não foi realizada triagem para HLA B* Clinicamente bem caracterizada³ A maioria das RHS inclui febre e/ou erupção cutânea Outros sintomas incluem sintomas respiratórios, gastrointestinais e constitucionais, tais como letargia e mal-estar. Sintomas múltiplos são típicos na maioria dos casos de hipersensibilidade. 1. Calculated from published data for four Marketing Authorisation Holder clinical trials: POST F et al. JAIDS.55 (1): , YOUNG B et al. AIDS. 22(13): , WOHL DA et al. PLoS One.9(5):e , WALMSLEY SL et al. N Engl J Med..369(19): CUTRELL et al. Ann Pharmacother;38: , HERNANDEZ, J. Abacavir (ABC) has a Similar Safety Profile When Administered Once Daily (QD) or Twice Daily (BID) in Combination with Lamivudine (3TC) and Efavirenz (EFV) Once Daily to Antiretroviral Therapy (ART)-Naïve HIV-Infected Adults. In: INTERNATIONAL AIDS CONFERENCE, 15, Bangkok, Thailand. TuPeB 4521.Note: Symptomatology was evaluated from clinical trials where HLA B*5701 screening was not performed 7

8 Reação de Hipersensibilidade ao Abacavir - Continuação Os sintomas geralmente aparecem dentro das primeiras 6 semanas após início do tratamento com abacavir 1 Tempo médio de 11 dias para início dos sintomas. Entretanto, as reações podem ocorrer a qualquer momento durante a terapia. O diagnóstico é complicado por: Apresentação variável com sintomas não específicos. Uso concomitante de outras medicações antirretrovirais com perfis sobrepostos de evento adverso. Os sintomas melhoram com a interrupção de abacavir. 1. HETHERINGTON, S. et al. Clin Ther, 23: , Nota: Os dados para o tempo de início foram avaliados a partir de ensaios clínicos em que a triagem HLA B * 5701 não foi realizada 8

9 Pacientes % Sintomas de Hipersensibilidade Relatados com Frequência 10% % dos pacientes apresentam febre, erupção cutânea ou ambas Adaptado da referência nº 1 1. HETHERINGTON, S. et al. Clin Ther, 23: ,

10 Achados Físicos e Laboratoriais Adicionais Achados físicos Linfadenopatia Lesões na membrana mucosa (faringite, conjuntivite) Possíveis anormalidades laboratoriais Hematológica: linfopenia e trombocitopenia Raios-X torácico normal ou infiltrados bilaterais difusos ou lobulares Enzimas hepáticas elevadas (AST/ALT) Aumento na creatinina sérica e creatina fosfoquinase AST, aspartato aminotransferase; ALT, alanina aminotransferase. 1. HETHERINGTON, S. et al. Clin Ther, 23: ,

11 Cartão de Advertência de Reação de Hipersensibilidade GDS/EU SmPC (Onde a Rotulagem Local do País alinha-se à Bula Global do Detentor de Registro ou Informações de Prescrição da UE para produtos contendo ABC) Os pacientes devem entrar em contato com seu médico imediatamente para aconselhamento se devem parar de tomar abacavir se: 1. Desenvolverem uma erupção cutânea; OU 2. Desenvolverem 1 ou mais sintomas de, pelo menos, 2 dos seguintes grupos Febre Falta de ar, dor de garganta ou tosse Náusea, vômito, diarreia ou dor abdominal Cansaço extremo, dor contínua ou sensação geral de doença 11

12 TESTE FARMACOGENÉTICO 12

13 Fator de Risco Farmacogenético para RHS com abacavir O alelo HLA-B*5701 é mais comum entre pacientes que têm uma suspeita de RHS com abacavir, comparado àqueles que não o tem. Não foram encontrados outros marcadores farmacogenéticos que identifiquem os pacientes em risco para RHS com abacavir. Uma triagem farmacogenética prospectiva para HLA-B*5701 pode ser utilizada para identificar os pacientes em risco de RHS ao abacavir. O HLA-B*5701 nem sempre está presente nas pessoas que têm uma suspeita de RHS a abacavir Portanto, o diagnóstico clínico da suspeita de RHS a abacavir continua sendo a base para a tomada de decisão clínica A triagem para HLA-B*5701 para o risco de RHS a abacavir nunca deve ser substituída por vigilância clínica apropriada e controle de pacientes em indivíduos tratados com abacavir 13

14 Recomendações para a Triagem de HLA-B*5701 Antes de iniciar o tratamento com abacavir, a triagem para HLA-B*5701 deve ser realizada. A triagem também é recomendada antes do reinício de abacavir em pacientes com status desconhecido de HLA-B*5701 que apresentaram tolerância prévia a abacavir. O status de HLA-B*5701 deve ser sempre documentado e explicado ao paciente antes do início da terapia. Os resultados dos testes farmacogenéticos para o risco de RHS a abacavir nunca devem ser utilizados para embasar uma decisão de re-desafio com o medicamento após uma suspeita de RHS O teste para HLA-B*5701 não deve ser utilizado como teste diagnóstico após o paciente iniciar o tratamento com abacavir 14

15 Dados do estudo de apoio para triagem de HLA B*5701 PREDICT-1 (CNA106030): estudo clínico piloto, duplo-cego, randomizado para estabelecer a eficiência do alelo HLA-B*5701 como marcador preditivo para reação de hipersensibilidade (RHS) a abacavir (ABC) sujeitos virgens para ABC randomizados em uma proporção de 1:1 in de maneira duplo-cega para: Braço A) Teste retrospectivo de HLA B*5701 após o início da terapia com ABC (grupo controle) Braço B) Triagem prospectiva de HLA-B*5701; pacientes positivos excluídos da pré-terapia com ABC Teste retrospectivo de adesivo epicutâneo (EPT) em todos os casos clinicamente suspeitos de RHS a ABC RHS de ABC Braço A Braço B Valor de p RR (IC 95%) Clinicamente suspeito 7,8% (66/847) 3,4% (27/803) <0,0001 0,40 (0,25 0,62) Imunologicamente (EPT) confirmado 2,7% (23/842) 0,0% (0/802) <0,0001 0,03 (0,00 0,18) Adaptado da referência 1 Estima-se que 48% - 61% dos pacientes com HLA B*5701 venham a desenvolver RHS durante terapia contendo ABC vs. 0% a 4% dos pacientes que não possuem o alelo 1. MALLAL, et al. N Engl J Med.358;

16 Dados do estudo de apoio para triagem de HLA B*5701 SHAPE (ABC107442): estudo retrospectivo de controle de caso para estimar a sensibilidade e especificidade do alelo HLA-B*5701 em sujeitos autodeclarados como brancos e negros com e sem suspeita de RHS a ABC, utilizando EPT para complementar o diagnóstico clínicos de hipersensibilidade a abacavir 1 Conclusões 100% de sensibilidade de HLA-B*5701 em sujeitos brancos e negros com RHS a ABC confirmada por EPT Menor sensibilidade da triagem de HLA-B*5701 observada quando a RHS a ABC foi definida somente por diagnóstico clínico Nem todos os sujeitos positivos para HLA-B*5701 tiveram um resultado positivo no teste de EPT A triagem prospectiva de HLA-B*5701 pode reduzir as taxas de RHS a ABC em sujeitos brancos e negros A presença do alelo HLA-B*5701 é associada com risco elevado de RHS a ABC, independente da raça Os dados dos estudos PREDICT-1 e SHAPE não apoiam o uso do teste de adesivo cutâneo na prática clínica de rotina 1. SAAG et al. Clin Infect Dis.;46: ,

17 Dados do estudo de apoio para triagem de HLA B*5701 Uma limitação do PREDICT-1: Os investigadores foram cegos para o status de HLA B*5701 dos sujeitos durante o estudo, o que não seria o caso na prática clínica Estudos recentes da detentora da autorização de comercialização (MAH) que fizeram a triagem prospectiva do alelo HLA-B*5701 e excluíram os sujeitos positivos refletem de maneira mais precisa a experiência e taxas de relato na prática clínica Estudos clínicos patrocinados pela MAH com triagem prospectiva de HLA-B*5701 Grupo de tratamento contendo ABC Taxa de relato de HSR % (n/n) ASSERT (CNA109586) 1 ABC/3TC + EFV 3 (6/192) ARIES (EPZ108859) 2 ABC/3TC + ATV+ RTV 1 (4/491) ASSURE (EPZ113734) 3 ABC/3TC + ATV <1 (1/199) SINGLE (ING114467) 4 ABC/3TC + DTG <1 (1/414) Total 1 (12/1320) ABC/3TC = KIVEXA; ATV = atazanavir; DTG = dolutegravir; EFV = efavirenz; RTV = ritonavir. 1. POST F et al. JAIDS.55 (1):9-57, YOUNG B et al. AIDS.22(13): WOHL DA et al. PLoS One.9(5):e96187, WALMSLEY SL et al. N Engl J Med; 369(19): ,

18 GERENCIAMENTO DA REAÇÃO DE HIPERSENSIBILIDADE AO ABACAVIR 18

19 Aconselhamento para o Paciente Os pacientes devem estar cientes da possibilidade de uma reação de hipersensibilidade a abacavir que pode resultar em uma reação potencialmente fatal ou morte, e que o risco de uma reação de hipersensibilidade é aumentado se forem positivos para HLA-B*5701 Todos os pacientes deverão ser lembrados de ler a bula incluída na embalagem do medicamento que contém abacavir. Eles deverão ser lembrados da importância de retirar o Cartão de Alerta incluído na embalagem e de mantê-lo com eles o tempo todo. Para evitar o reinício do tratamento com abacavir, deverá ser solicitado aos pacientes que apresentaram uma reação de hipersensibilidade que devolvam os comprimidos ou solução oral restantes de abacavir à farmácia. 19

20 Gerenciamento Clínico da Hipersensibilidade ao Abacavir Independentemente do status de HLA-B*5701, os pacientes diagnosticados com uma reação de hipersensibilidade DEVEM suspender abacavir imediatamente. Abacavir deverá ser suspenso permanentemente se a hipersensibilidade não puder ser descartada. A demora na interrupção do tratamento com abacavir após o início da hipersensibilidade pode resultar em uma reação imediata e de ameaça à vida. Independentemente do status de HLA-B*5701, abacavir ou qualquer produto medicinal que contenha abacavir NUNCA DEVE ser reiniciado em pacientes que interromperam a terapia devido a uma reação de hipersensibilidade. Após descontinuação de abacavir, os sintomas da reação deverão ser tratados de acordo com o atendimento local padrão. 20

21 Gerenciamento Clínico da RHS ao Abacavir Reiniciar Abacavir Abacavir, ou qualquer medicamento que contenha abacavir, NUNCA DEVE ser reiniciado nos pacientes que interromperam a terapia devido a uma RHS. Reiniciar o abacavir após uma suspeita de RHS pode resultar em retorno imediato dos sintomas em algumas horas e esta recorrência geralmente é mais severa do que a apresentação inicial e pode incluir hipotensão com ameaça à vida e óbito. Se a terapia com abacavir for interrompida devido a razões que não a suspeita de RHS. A triagem para a presença do alelo HLA B*5701 é recomendada antes do reinício de abacavir em pacientes com status desconhecido de HLA-B*5701 que previamente apresentaram tolerância a abacavir. O reinício de abacavir nesses paciente que forem positivos para o alelo HLA-B*5701 é contraindicado. Raramente os pacientes que interromperam abacavir devido a razões que não os sintomas de RHS também apresentaram reações com ameaça à vida dentro de horas ao reiniciar a terapia com abacavir. Reiniciar abacavir em tais pacientes deve ser feito em um cenário em que a assistência médica esteja prontamente disponível. 21

22 Recursos adicionais Antes de prescrever medicamentos contendo abacavir ( como Ziagenavir e Triumeq), consulte a bula local do país. Solicita-se aos profissionais de atendimento à saúde que relatem qualquer suspeita de reação adversa à GSK ou à Autoridade Regulatória local. 22

23 ESTUDOS DE CASO MODELO EM HIPERSENSIBILIDADE 23

24 Apresentação de Caso N 1 Uma mulher de 46 anos de idade, recém-diagnosticada com infecção por HIV, iniciou a terapia com abacavir, lamivudina e efavirenz Status de HLA-B*5701 desconhecido No dia 8 da terapia, seu médico observou erupções cutâneas pruriginosas leves no pescoço e no tronco A paciente não estava febril, não tinha sintomas gastrointestinais e se sentia bem Ela não sentiu dores musculares ou nas articulações, sintomas respiratórios ou sensibilidade ou inchaço dos nódulos linfáticos Ela não havia tomado outras medicações Diagnóstico diferencial inclui Uma reação à efavirenz Hipersensibilidade a abacavir Síndrome de reconstituição imune 24

25 Apresentação de Caso N 1 (cont.) Curso de ação A paciente tem um único sintoma leve, então monitorar rigorosamente até a resolução ou progressão antes de tomar uma decisão - Revisar os sintomas de hipersensibilidade - Instruir a paciente a continuar todas as medicações e entrar em contato com o médico imediatamente no caso de desenvolvimento de outros sintomas - Reavaliar a paciente após 24 horas Acompanhamento A paciente continuou todas as medicações A erupção cutânea melhorou ao longo dos 4 dias seguintes, sem outros sintomas Conclusão A paciente teve uma erupção cutânea transitória relacionada a efavirenz (ou seja, não uma reação de hipersensibilidade) 25

26 Apresentação de Caso N 1: Cenário Alternativo Após observar a erupção cutânea 3 dias antes, a paciente suspendeu todas as medicações; a erupção cutânea foi resolvida Curso de ação Descontinuar abacavir permanentemente: Embora a reação possa ter sido uma erupção cutânea relacionada ao efavirenz, ao descontinuar todas as medicações, não é mais possível fazer um diagnóstico diferencial de reação de hipersensibilidade a abacavir sem expor a paciente ao risco do re-desafio 26

27 Apresentação de Caso N 1 : Resumo Um único sintoma não é suficiente para um diagnóstico de hipersensibilidade A suspensão do medicamento após um único sintoma deve ser evitada - A resolução do sintoma sem o medicamento impossibilita um diagnóstico diferencial Contudo, se abacavir for descontinuado, o mesmo não deve ser reiniciado - A resolução do sintoma pode representar a evolução abortada de uma reação de hipersensibilidade de múltiplos sintomas - O reinício coloca o paciente em risco de reação de re-desafio - Abacavir deve ser recuperado do paciente para evitar o risco de re-desafio Obter um histórico cuidadoso e revisar para outros sintomas Continuar o monitoramento do paciente Evitar corticosteroides caso eles mascarem o desenvolvimento de sintomas adicionais Usar anti-histamínicos se necessário, para conforto do paciente 27

28 Apresentação de Caso N 2 Homem de 29 anos de idade com histórico de HSV e sífilis Recém-diagnosticado com HIV, baixo CD4 (<200 células/mm 3 ), e alta carga viral Resultado negativo na triagem para HLA-B*5701 Início de abacavir, lamivudina e lopinavir/r Medicações concomitantes Valaciclovir (medicação crônica) iniciado antes da terapia antirretroviral Co-trimoxazol iniciado com antirretrovirais HSV, herpes simplex virus. 28

29 Apresentação de Caso N 2 (cont.) Dia 8: O paciente observou mialgia e febre baixa com pico em 37,8 C Dia 9: O paciente observou erupção cutânea fraca com febre baixa com pico em 39 C aproximadamente 9 horas após a dose Dia 10: O paciente apresentou os mesmos sintomas na mesma hora após a dose matinal, mas o pico da febre foi de 38 C, com menos mialgia Dia 11: O paciente foi avaliado na clínica Temperatura 37 C Urticária generalizada fina Assintomático 29

30 Apresentação de Caso N 2 (cont.) Curso de ação Os sintomas parecem estar se resolvendo a cada dia apesar da continuação da administração de abacavir ao longo de diversos dias A resolução dos sintomas e o status negativo na triagem de HLA-B*5701 do paciente sugerem outra etiologia Continuar a administração de abacavir com monitoramento cuidadoso e suspender co-trimoxazol Acompanhamento Co-trimoxazol é interrompido no dia 11; o sujeito é examinado na clínica nos dias 12 e 13, e a severidade dos sintomas continua a declinar O paciente recebe esteroides tópicos e anti-histamínicos para a erupção cutânea Até o dia 15, a erupção cutânea e mialgia foram resolvidas e o paciente continua afebril com abacavir, lamivudina e lopinavir/r Conclusão Hipersensibilidade a co-trimoxazol 30

31 Apresentação de Caso N 2: Cenário Alternativo O paciente é examinado nos dias 12 e 13; os sintomas continuam, mas não aumentam ou diminuem em severidade O paciente recebe esteroides tópicos e anti-histamínicos para a erupção cutânea Até o dia 15, a erupção cutânea está se resolvendo, mas a mialgia continua; o paciente se queixa de mal estar Curso de ação Suspender permanentemente o abacavir se não for identificada outra causa para os sintomas do paciente; nesse caso, a hipersensibilidade a abacavir não pode ser definitivamente descartada 31

32 Apresentação de Caso N 2: Resumo Considerar outras causas para a erupção cutânea e febre quando o paciente está tomando medicações concomitantes reconhecidamente associadas com esses sintomas ou com alergias, particularmente se a triagem sugerir um baixo risco de hipersensibilidade a abacavir Contudo, uma triagem negativa de HLA-B*5701 não descarta definitivamente a possibilidade de uma reação de hipersensibilidade Se não for possível descartar um diagnóstico de hipersensibilidade a abacavir, então esse deve ser permanentemente suspenso, independentemente dos resultados do teste 32

33 Apresentação de Caso N 3 Homem de 45 anos iniciou o tratamento com abacavir, lamivudina e reforço de fosamprenavir Status de HLA-B*5701 desconhecido Dia 5: Início de vômitos Dia 6: Início de diarreia; náusea agravada com vômitos mais frequentes Dia 7: Desenvolvimento de febre de 39 C e fraqueza geral; sintomas gastrointestinais continuam sem aumento na severidade; pesquisa cuidadosa revela ausência de erupção cutânea 33

34 Apresentação de Caso N 3 (cont.) Curso de ação Suspender permanentemente abacavir - O início cumulativo, sintomático e envolvendo múltiplos órgãos indica uma alta probabilidade de desenvolver reação de hipersensibilidade a abacavir Acompanhamento Dentro de 24 horas após a suspensão de abacavir, o paciente está afebril e os sintomas gastrointestinais estão se resolvendo Conclusão O paciente apresentou hipersensibilidade a abacavir 34

35 Apresentação de Caso N 3: Resumo Erupção cutânea é muito comum na hipersensibilidade a abacavir; contudo, a erupção cutânea por si só não seria suficiente para um diagnóstico de reação de hipersensibilidade, nem a ausência de erupção cutânea seria motivo para excluir um diagnóstico de hipersensibilidade na presença de outros sintomas consistentes; a erupção cutânea pode ocorrer tardiamente ou mesmo após a descontinuação de abacavir Outras características apontam para o diagnóstico de uma síndrome de hipersensibilidade O paciente desenvolveu envolvimento de múltiplos órgãos, incluindo sintomas constitucionais e gastrointestinais Mesmo na ausência de erupção cutânea, os sintomas do paciente apontam para um possível diagnóstico de hipersensibilidade a abacavir Os sintomas não aparecem de uma vez, mas de maneira gradual 35

36 Material destinado exclusivamente para profissionais de saúde habilitados a prescrever ou dispensar medicamentos. Para notificar eventos adversos ocorridos durante o uso de medicamentos da GlaxoSmithKline/Stiefel, entre em contato diretamente com o Departamento de Farmacovigilância da empresa pelo farmacovigilancia@gsk.com ou através do representante do grupo de empresas GSK. As marcas registradas pertencem ou são licenciadas ao grupo ViiV Healthcare. Estrada dos Bandeirantes, 8464 Jacarepaguá Rio de Janeiro RJ CEP: CNPJ: / BR/ABC/0002/17 Novembro