MATERIAL EDUCACIONAL SOBRE A REAÇÃO DE HIPERSENSIBILIDADE GRAVE ASSOCIADA À UTILIZAÇÃO DE ABACAVIR. (KIVEXA, TRIZIVIR, ZIAGEN e TRIUMEQ )

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1 MATERIAL EDUCACIONAL SOBRE A REAÇÃO DE HIPERSENSIBILIDADE GRAVE ASSOCIADA À UTILIZAÇÃO DE ABACAVIR (KIVEXA, TRIZIVIR, ZIAGEN e TRIUMEQ ) Informação para profissionais de saúde Este medicamento está sujeito a monitorização adicional Versão 4 Data de aprovação do Infarmed: 06 de junho de PRT/HIV/0005/17a Data de preparação: junho 2017.

2 Conteúdo dos Slides CONTEÚDO SLIDES Objetivo 3 Pontos-chave de minimização do risco: reação de hipersensibilidade (RHS) ao abacavir Diagnóstico da reação de hipersensibilidade ao abacavir 6-9 Teste Farmacogenético Controlo da reação de hipersensibilidade ao abacavir Recursos adicionais 17 Casos clínicos modelo sobre reações de hipersensibilidade ao abacavir

3 Objetivo Este material educacional é uma medida adicional de minimização do risco de reação de hipersensibilidade ao abacavir (RHS ABC) que tem os seguintes objetivos: Manter a baixa morbilidade e mortalidade associadas a RHS ABC, no geral, e minimizar o risco de reintrodução do abacavir em doentes com suspeita clínica de RHS ABC, independentemente da presença do alelo HLA-B*5701. Aumentar a compreensão e consciência da RHS ABC por parte dos profissionais de saúde e desenvolver a informação já incluída no Resumo das Características do Medicamento (RCM) e Folheto Informativo (FI). 3

4 Pontos-chave de minimização do risco: reação de hipersensibilidade (RHS) ao abacavir O abacavir está associado a um risco de reações de hipersensibilidade (RHS) caracterizadas por febre e/ou erupção cutânea com outros sintomas indicativos de envolvimento multissistémico. Os sintomas ocorrem geralmente nas primeiras seis semanas, no entanto a reação pode ocorrer em qualquer momento durante a terapêutica. O risco de RHS ao abacavir é superior em doentes com resultado positivo para o alelo HLA-B*5701. No entanto, têm sido reportadas RHS, numa frequência mais baixa, em doentes não portadores deste alelo. O abacavir nunca deve ser iniciado em doentes com resultado positivo para a presença do alelo HLA-B*5701, nem em doentes com resultado negativo que tenham tido uma suspeita de RHS num tratamento prévio contendo abacavir. 4

5 Pontos-chave de minimização do risco: reação de hipersensibilidade (RHS) ao abacavir (continuação) O abacavir deve ser descontinuado de imediato, mesmo na ausência do alelo HLA-B*5701, se houver suspeita de uma RHS. O atraso na interrupção do tratamento com abacavir após o início da RHS pode resultar numa reação com risco de vida imediata. Após a descontinuação do abacavir devido a uma suspeita de RHS, não pode ser reiniciado qualquer medicamento contendo abacavir. O reinício de abacavir após uma suspeita de RHS pode resultar no reaparecimento dos sintomas em poucas horas, geralmente com uma apresentação mais grave do que a inicial, podendo incluir hipotensão grave potencialmente fatal e morte. O reinício de abacavir pode resultar numa reação imediata e mais grave, que pode ser fatal. O reinício é contraindicado. 5

6 DIAGNÓSTICO DA REAÇÃO DE HIPERSENSIBILIDADE AO ABACAVIR 6

7 Diagnóstico da Reação de Hipersensibilidade ao abacavir Os principais sintomas associados com as reações de hipersensibilidade ao abacavir incluem: febre (~80%) erupção cutânea (~70%) sintomas gastrointestinais (~50%), tais como náuseas, dor abdominal, vómitos e diarreia mal-estar geral, fadiga e cefaleia (~50%) outros sintomas (~30%), tais como respiratórios, das mucosas e musculosqueléticos Na maioria dos casos de RHS estão presentes múltiplos sintomas. 96% dos doentes apresentam febre, erupção cutânea ou ambas. Os sintomas ocorrem geralmente nas primeiras seis semanas de tratamento com abacavir, no entanto as reações de hipersensibilidade podem ocorrer em qualquer altura durante a terapêutica. 7

8 Dados adicionais do Exame Objetivo e dos Exames complementares de diagnóstico Dados do exame objetivo Linfadenopatia Lesões da mucosa (faringite, conjuntivite) Possíveis alterações nos exames complementares de diagnóstico Hematológicas: linfopenia e trombocitopenia Raio-X do tórax normal ou infiltrados bilaterais ou lobulares difusos Enzimas hepáticas (AST/ALT) elevadas Aumento da creatinina sérica e da creatina cinase AST = aspartato aminotransferase; ALT = alanina aminotransferase. 8

9 Cartão de Alerta de reação de hipersensibilidade grave O cartão de alerta para os doentes encontra-se dentro da embalagem do medicamento. Os doentes devem ser aconselhados a contactar imediatamente o seu médico, a fim de determinar se devem ou não descontinuar o abacavir, em caso de: 1. Ocorrência de erupção cutânea, OU 2. Ocorrência de 1 ou mais sintomas de, pelo menos, DOIS dos seguintes grupos: Febre Dificuldade em respirar, dor de garganta ou tosse Náuseas ou vómitos ou diarreia ou dor abdominal Cansaço acentuado ou dores ou sensação de mal-estar geral 9

10 TESTE FARMACOGENÉTICO 10

11 Fator de risco farmacogenético para reação de hipersensibilidade ao abacavir O alelo HLA-B*5701 é o único marcador farmacogenético identificado que é consistentemente associado com o diagnóstico clínico de uma RHS ao abacavir. Não foram encontrados outros marcadores farmacogenéticos que identifiquem doentes com risco de RHS ao abacavir. O teste farmacogenético prospetivo de deteção do alelo HLA-B*5701 pode ser utilizado para identificar doentes com alto risco de desenvolverem RHS ao abacavir. O alelo HLA-B*5701 é mais frequente nos doentes com uma suspeita de RHS ao abacavir do que nos doentes sem esta reação. Porém, nem sempre está presente em doentes com suspeita de RHS ao abacavir. Por isso, o diagnóstico clínico de suspeita de RHS ao abacavir permanece a base para a tomada de decisão clínica e orientação terapêutica. Em doentes tratados com abacavir, o teste de deteção do alelo HLA-B*5701 para determinação do risco de RHS ao abacavir nunca deverá ser substituído por uma vigilância clínica adequada e monitorização rigorosa dos doentes. 11

12 Recomendações Para o Teste de deteção do alelo HLA-B*5701 O teste de deteção do alelo HLA-B*5701 deve ser realizado antes de se iniciar o tratamento com abacavir. O teste de deteção é também recomendado antes do reinício de abacavir em doentes que se desconheça possuírem ou não o alelo HLA-B*5701 e que tenham tolerado previamente o abacavir. O estado do HLA-B*5701 deve ser sempre documentado e explicado ao doente antes deste iniciar o tratamento. O resultado do teste farmacogenético, relativo ao risco de RHS ao abacavir, não deverá ser utilizado como argumento para se decidir a reintrodução do fármaco, após a ocorrência de uma suspeita de RHS. O teste de deteção do alelo HLA-B*5701 não deve ser utilizado como teste de diagnóstico para RHS depois do doente ter iniciado o tratamento com abacavir. 12

13 CONTROLO DA REAÇÃO DE HIPERSENSIBILIDADE AO ABACAVIR 13

14 Aconselhamento ao doente Os doentes devem ser alertados para a possibilidade de ocorrência de reação de hipersensibilidade ao abacavir, que pode resultar numa reação com risco de vida ou em morte, e que o risco é maior se forem positivos para o alelo HLA-B*5701. Cada doente deve ser relembrado para ler o FI disponível nas embalagens de abacavir, bem como para a importância de utilizar o Cartão de Alerta incluído na embalagem e de o manter sempre consigo. De forma a evitar o reinício de abacavir, deve pedir-se aos doentes que tenham tido uma reação de hipersensibilidade que devolvam os comprimidos ou solução oral restante de abacavir à farmácia. 14

15 Controlo clínico da reação de hipersensibilidade ao abacavir Independentemente do estado do alelo HLA-B*5701, os doentes diagnosticados com uma reação de hipersensibilidade DEVEM descontinuar o abacavir imediatamente. O abacavir deve ser descontinuado permanentemente caso a ocorrência de hipersensibilidade não possa ser clinicamente excluída. Um atraso na interrupção do tratamento com abacavir, após o início da hipersensibilidade, pode resultar numa reação imediata e com risco de vida. Independentemente do doente ser ou não portador do alelo HLA-B*5701, o tratamento com abacavir ou qualquer medicamento contendo abacavir NUNCA PODE ser reiniciado em doentes que tenham interrompido a terapêutica devido a reação de hipersensibilidade. O reinício de abacavir após uma RHS resulta num reaparecimento imediato dos sintomas em horas e esta recorrência é normalmente mais grave do que a apresentação inicial, podendo incluir hipotensão com risco de vida e morte. Após descontinuação do tratamento com abacavir, os sintomas da RHS devem ser tratados de acordo com as orientações de tratamento locais. 15

16 Controlo clínico da reação de hipersensibilidade ao abacavir (continuação) Se a terapêutica com abacavir for interrompida por outras razões que não a suspeita de reação de hipersensibilidade A realização do teste para a deteção do alelo HLA B*5701 é recomendada antes de reiniciar o abacavir em doentes cujo estado do HLA B*5701 é desconhecido e que tenham previamente tolerado o abacavir. O reinício do abacavir nos doentes com resultado positivo para o alelo HLA B*5701 é contraindicado. Doentes que interromperam o abacavir por outras razões, que não os sintomas de RHS, experienciaram também, raramente, reações com risco de vida horas após o reinício da terapêutica com abacavir. O reinício do abacavir nestes doentes deve ser feito num local onde esteja prontamente disponível assistência médica. 16

17 Recursos adicionais Antes de prescrever medicamentos contendo abacavir (tais como Ziagen, Kivexa, Trizivir ou Triumeq), por favor consulte o respetivo RCM. Notifique quaisquer suspeitas de reações adversas através dos contactos abaixo: INFARMED, I.P. Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil Lisboa Telf: Linha do Medicamento: (gratuita) Fax: Sítio da internet: farmacovigilancia@infarmed.pt ViiV Healthcare Farmacovigilância da ViiV Healthcare Telf: Para mais informações, contacte o Departamento Médico da ViiV Healthcare Telf:

18 CASOS CLÍNICOS MODELO SOBRE REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE AO ABACAVIR 18

19 Caso Nº 1 Mulher de 46 anos, com diagnóstico recente de infeção por VIH e que iniciou tratamento com abacavir, lamivudina e efavirenz Presença do alelo HLA-B*5701 desconhecida Ao dia 8 de tratamento, o médico detetou uma ligeira erupção cutânea pruriginosa no pescoço e tronco A doente não tinha febre nem sintomas gastrointestinais e sentia-se bem Não tinha dores musculares ou articulares, sintomas respiratórios, adenopatias dolorosas Não tinha feito qualquer outra medicação Os diagnósticos diferenciais incluem Reação ao efavirenz Hipersensibilidade ao abacavir Síndrome de reconstituição imunológica 19

20 Caso Nº 1 (continuação) Avaliação e decisão clínicas A doente tem um único sintoma ligeiro. Antes de se tomar uma decisão, é importante monitorizar cuidadosamente a resolução ou progressão desse sintoma: - Reavaliar os sintomas de hipersensibilidade - Dar instruções à doente para continuar a fazer toda a medicação e, se surgirem outros sintomas, contactar imediatamente o médico - Reavaliar a doente 24 horas depois Evolução A doente continuou a fazer toda a medicação A erupção cutânea melhorou ao longo dos 4 dias seguintes, sem o aparecimento de novos sintomas Conclusão A doente fez uma erupção cutânea transitória relacionada com o efavirenz (i.e., não uma reação de hipersensibilidade ao abacavir) 20

21 Caso Nº 1: Cenário Alternativo Após ter sido observada a erupção cutânea 3 dias antes, a doente descontinuou toda a medicação. Desde então, a erupção desapareceu Decisão clínica Descontinuar permanentemente o abacavir: embora a reação possa ter sido uma erupção cutânea ao efavirenz, ao suspender todos os fármacos, deixará de ser possível fazer o diagnóstico diferencial de uma reação de hipersensibilidade ao abacavir sem expor a doente ao risco inerente à reintrodução do fármaco 21

22 Caso Nº 1: Resumo Um único sintoma não é suficiente para fazer um diagnóstico de hipersensibilidade: A interrupção do fármaco após um único sintoma deve ser evitada - A resolução de sintomas após a descontinuação dos fármacos torna o diagnóstico diferencial impossível Se o abacavir for descontinuado, não deve ser reiniciado - A resolução de sintomas pode representar a não progressão de uma reação de hipersensibilidade polissintomática - Reiniciar o tratamento coloca a doente em risco de uma reação de reexposição; - O abacavir deve ser retirado à doente para evitar o risco de reexposição É importante uma história clínica completa e avaliação de outros sintomas Continue a monitorizar a doente Evite os corticosteroides, dado que podem mascarar o desenvolvimento de outros sintomas Se necessário, use anti-histamínicos para melhoria sintomática da doente 22

23 Caso Nº 2 Homem de 29 anos com história de VHS (Vírus Herpes Simplex) e sífilis Diagnóstico recente de VIH, número baixo de células CD4 (<200 células/mm 3 ) e carga vírica elevada Resultado negativo no teste de deteção do alelo HLA- B*5701 Iniciou abacavir, lamivudina e lopinavir/r Medicação concomitante: Tinha sido iniciada terapêutica com valaciclovir (medicação crónica) antes da terapêutica antirretrovírica Terapêutica com cotrimoxazol iniciada com os antirretrovíricos 23

24 Caso Nº 2 (continuação) Dia 8: O doente referiu mialgias e febre baixa com temperatura máxima de 37,8 C Dia 9: O doente referiu erupção cutânea ligeira com febre baixa, atingindo temperatura máxima de 39 C aproximadamente 9 horas após a toma da medicação da manhã Dia 10: O doente referiu os mesmos sintomas, exatamente na mesma altura, após a administração da dose da manhã, porém a febre atingiu temperatura máxima de 38 C, com menos mialgias Dia 11: O doente foi avaliado clinicamente: Temperatura de 37 C Erupção cutânea (urticária) ligeira generalizada Assintomático 24

25 Caso Nº 2 (continuação) Avaliação e decisão clínicas Houve melhoria da sintomatologia a cada dia, não obstante a continuação do tratamento com abacavir durante vários dias A resolução dos sintomas e o resultado negativo obtido no teste de deteção do alelo HLA-B*5701 do doente sugerem outra etiologia Continuar o tratamento com abacavir, monitorizando cuidadosamente e descontinuar o cotrimoxazol Evolução Cotrimoxazol é descontinuado no dia 11; o doente é observado aos dias 12 e 13 e a gravidade dos sintomas continua a diminuir O doente é tratado com corticosteroides tópicos e anti-histamínicos para a erupção cutânea Ao dia 15, a erupção cutânea e as mialgias desaparecem e o doente continua sem febre com o tratamento com abacavir, lamivudina e lopinavir/r Conclusão Hipersensibilidade ao cotrimoxazol 25

26 Caso Nº 2: Cenário Alternativo O doente é observado aos dias 12 e 13; os sintomas persistem, mas a sua gravidade não aumenta nem diminui O doente é tratado com esteroides tópicos e com antihistamínicos, para a erupção cutânea Ao dia 15, a erupção cutânea desaparece mas as mialgias continuam; o doente queixa-se de mal-estar Decisão clínica Descontinuar permanentemente o abacavir, se não for identificada qualquer outra causa para os sintomas do doente; neste caso, a hipersensibilidade ao abacavir não pode ser definitivamente excluída 26

27 Caso Nº 2: Resumo Considere outras causas para a erupção cutânea e para a febre quando o doente estiver a fazer medicação concomitante que se sabe estar associada a estes sintomas ou a alergia, particularmente se o teste de deteção sugerir um baixo risco de hipersensibilidade ao abacavir Um resultado negativo no teste de deteção do HLA- B*5701 não exclui definitivamente a possibilidade de uma reação de hipersensibilidade Se não puder ser excluído um diagnóstico de hipersensibilidade ao abacavir, este fármaco deve ser permanentemente descontinuado, independentemente dos resultados de qualquer teste 27

28 Caso Nº 3 Homem de 45 anos que iniciou tratamento com abacavir, lamivudina e fosamprenavir potenciado Estado do HLA-B*5701 desconhecido Dia 5: Início de vómitos. Dia 6: Início de diarreia, agravamento de náuseas com vómitos mais frequentes Dia 7: Ocorrência de febre com temperatura de 39 C e astenia; os sintomas gastrointestinais persistem sem se agravarem; uma observação cuidadosa não revelou qualquer erupção cutânea 28

29 Caso Nº 3 (continuação) Avaliação e decisão clínicas Descontinuar permanentemente o abacavir: - O início sintomático cumulativo e multissistémico é indicativo de uma alta probabilidade de desenvolvimento de uma reação de hipersensibilidade ao abacavir Evolução 24 horas após a descontinuação de abacavir, o doente está sem febre e os sintomas gastrointestinais estão a desaparecer Conclusão Caso de hipersensibilidade ao abacavir. 29

30 Caso Nº 3: Resumo A erupção cutânea é muito frequente na hipersensibilidade ao abacavir. Contudo, tal como a erupção cutânea por si só não seria suficiente para estabelecer um diagnóstico de reação de hipersensibilidade, também a ausência de erupção cutânea não é razão para excluir um diagnóstico de hipersensibilidade, na presença de outros sintomas consistentes. A erupção cutânea pode ocorrer numa fase tardia ou mesmo após a descontinuação do abacavir Outras características apontam para o diagnóstico de uma síndroma de hipersensibilidade Observou-se um envolvimento multissistémico, nomeadamente com sintomas gerais e gastrointestinais Mesmo na ausência de erupção cutânea, os sintomas do doente apontam para um possível diagnóstico de hipersensibilidade ao abacavir Os sintomas não surgiram todos de uma só vez, mas de forma faseada 30