QUALITTAS INSTITUTO DE PÓS GRADUAÇÃO CURSO DE CLÍNICA MÉDICA E CIRÚRGICA DE PEQUENOS ANIMAIS RETINOPATIA DIABÉTICA EM CÃES E GATOS

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1 QUALITTAS INSTITUTO DE PÓS GRADUAÇÃO CURSO DE CLÍNICA MÉDICA E CIRÚRGICA DE PEQUENOS ANIMAIS RETINOPATIA DIABÉTICA EM CÃES E GATOS Adélia Sepúlveda Campos Rio de Janeiro, Jul. 2008

2 ADÉLIA SEPÚLVEDA CAMPOS ALUNA DO CURSO DE CLÍNICA MÉDICA E CIRÚRGICA RETINOPATIA DIABÉTICA EM CÃES E GATOS Trabalho monográfico de conclusão do curso de Clínica Médica e Cirúrgica de Pequeno Animais, sob a orientação do Professor Cláudio Baptista de Carvalho. Rio de Janeiro, Jul. 2008

3 RETINOPATIA DIABÉTICA EM CÃES E GATOS Elaborado por Adélia Sepúlveda Campos Aluna do Curso de Clínica Médica e Cirúrgica de Pequenos Animais Foi analisado e aprovado com grau:... Rio de Janeiro, de de Membro Membro Membro Rio de Janeiro, Jul. 2008

4 Aos meus pais, Sem os quais tudo seria um sonho.

5 Ao Professor Cláudio Baptista de Carvalho: A orientação sábia, as palavras que traçaram alguns dos caminhos da minha vida.

6 ... Nada do que foi será De novo do jeito que já foi um dia... Lulu Santos

7 SUMÁRIO 1. INTRODUÇÃO REVISÃO DE LITERATURA A Retina Diabetes mellitus Retinopatia diabética Patogênese da retinopatia diabética Diagnóstico Tratamento Controle da glicemia Controle da pressão sanguínea Controle lipídico Fotocoagulação a laser da retina Vitrectomia Inibidores da proteína quinase C Corticosteróides Inibidores de fator vascular de crescimento endotelial Inibidores de enzima conversora de angiotensina Antioxidantes Inibidores da ciclooxigenase Inibidores de agregação plaquetária Inibidores da aldose redutase Inibidores dos produtos finais da glicolização COMENTÁRIOS CONCLUSÃO BIBLIOGRAFIA... 24

8 INTRODUÇÃO A retinopatia diabética é a complicação mais comum em qualquer uma das formas do diabete e a principal causa de comprometimento da visão e cegueira em humanos, com idade entre 20 a 74 anos, em todo o mundo (FONG et al, 2004; CORRÊA et al, 2005; POWERS, 2005; GRACNER, 2004; ANTONETTI et al, 2006), porém, são poucos os registros em animais de acordo com a literatura consultada. Sendo a visão a função primária da retina, é necessário, a adoção de medidas de prevenção, diagnóstico e tratamento precoce para controlar as enfermidades que afetam esta estrutura. Em animais, principalmente cães e gatos, a retinopatia diabética é uma manifestação clínica incomum (NELSON, 2004). Na opinião de Slatter (2005), cães com diabetes não desenvolvem retinopatia diabética, a não ser que sejam mantidos sob tratamento com insulina por muitos anos. É possível, que os poucos registros desta complicação, seja decorrente do fato da perda de visão nos animais não ter a relevância do humano, ou ainda porque seja pouco investigada. Entretanto estas informações não são suficientes para justificar a baixa incidência da Retinopatia Diabética

9 nos cães, porém consubstanciam a necessidade de pesquisas que possam esclarecer o comportamento biológico e evolutivo do diabetes mellitus nesta espécie e ênfase na investigação diagnóstica. Entre os recursos diagnósticos mais recentes, encontra-se a ultra-sonografia ocular, através do Doppler colorido, para identificar as alterações vasculares da retinopatia diabética, um dos principais fatores relacionados a fisiopatologia desta enfermidade. Relativo ao tratamento da Retinopatia Diabética existe indicações quanto a fotocoagulação a laser, a vitrectomia e os corticosteróides intravítreo. Novos estudos estão sendo desenvolvidos para avaliar os efeitos e eficácia dos agentes antiplaquetários, dos inibidores da proteína kinase C, dos inibidores da aldolase redutase, dos inibidores do hormônio do crescimento e do fator de crescimento insulinalike, ao uso dos corticosteróides intravítreo e dos agentes anti-angiogênese. Em contrapartida, as medidas de prevenção, tais como o controle da glicemia e o controle da pressão arterial, permanecem como as formas mais efetivas de terapia, capaz de retardar o desenvolvimento ou a progressão tardia da retinopatia no diabetes do tipo 1 e no tipo 2. minucioso sobre a retinopatia diabética em cães e gatos. O presente trabalho objetiva apresentar um relato

10 REVISÃO DE LITERATURA A RETINA

11 A retina, estrutura ocular, que tem como principal função a visão, é uma camada transparente de tecido neural localizada entre o epitélio pigmentado retinal e o corpo vítreo (SLATTER, 2005; ANTONETTI et al, 2006). Figura 1: Representação das camadas da retina. Fonte: SLATTER, 2005

12 A visão normal depende da perfeita comunicação entre as células neuronais, gliais, microgliais, vasculares e epiteliais pigmentadas da retina (SLATTER, 2005; ANTONETTI et al, 2006). A retina é constituída por três neurônios, denominados de unidades sensoriais e composta por dez camadas: epitélio pigmentado, camada fotorreceptora (bastonetes e cones), membrana limitante externa, camada nuclear externa, camada plexiforme externa, camada nuclear interna, camada plexiforme interna, camada de células ganglionares, camada de fibras nervosas ópticas e membrana limitante interna (BOSCO et al, 2005; SLATTER, 2005) (Fig. 1). posteriores curtas que provêm da artéria oftálmica externa. A vascularização da retina é dada pelas artérias ciliares Em caninos e felinos o padrão vascular da retina é do tipo holangiótico onde a retina recebe um suprimento sanguíneo direto, de uma artéria central ou de artérias cílio-retinianas, as quais emergem como um tronco único ou como diversos ramos, a partir do disco ou do seu redor (SLATTER, 2005) Na retina externa o suprimento sanguíneo ocorre por difusão através dos vasos da coróide que estão adjacentes ao epitélio pigmentar e na retina interna é feito através da rede vascular arteríola/capilares e pós-capilar, presentes desde a camada ganglionar até a camada plexiforme externa (BOSCO et al, 2005).

13 A retina possui uma barreira hemato-retiniana contra macromoléculas que controla o fluxo de fluidos e metabólitos e é formada pelo epitélio pigmentar. Os vasos retinianos, dadas sua características especias, são constituídos por células endoteliais contínuas, não fenestradas, com junções intercelulares impermeáveis, que representam os pequenos poros responsáveis pelas trocas transcapilares de água e outras moléculas hidrofílicas (BOSCO et al, 2005). DIABETES MELLITUS O diabetes mellitus (DM) é uma doença endócrina freqüentemente diagnosticada na prática veterinária. Nos cães, as noções fisiopatológicas estão bem estabelecidas tanto quanto nos homens. Recentemente foi identificado a presença de anticorpos anticelulares beta na origem de certos graus de destruição das células beta das ilhotas de Langerhans. É também interessante ressaltar a presença de lesões pancreáticas crônicas nos cães diabéticos (LEROY, 1999). O DM pertence a um grupo de doenças metabólicas caracterizadas por hiperglicemia resultante da deficiência de insulina, em decorrência da incapacidade das ilhotas pancreáticas em secretar insulina e/ou da ação deficiente da insulina nos tecidos. Os fatores que contribuem para a hiperglicemia podem ser resultantes

14 da diminuição da secreção e utilização de insulina, e produção aumentada de glicose (NELSON, 2004; POWERS, 2005; SLATTER, 2005; FARIA, 2007). As alterações metabólicas associadas ao DM têm conseqüências em múltiplos órgãos e sistemas, e estão entre as principais causas de morbidade e mortalidade e o DM é classificado em tipo I e II com base nos mecanismos fisiopatológicos e nas alterações patogênicas que acometem as células beta do pâncreas (NELSON, 2004; POWERS, 2005; SLATTER, 2005; FARIA, 2007). Segundo Leroy (1999), o diabetes do cão não pode ser calcado sobre o modelo humano, sugerindo que deveria ser criada uma classificação estrita nesta espécie, sendo a classificação do diabetes em tipo I e II em cães uma forma puramente teórica. Para ele as formas mais freqüentemente encontradas nesta espécie são o diabetes tipo I e a forma grave do diabetes tipo II, onde ambas requerem como tratamento a insulinoterapia e que o diabetes tipo II pode ser decorrente da resistência a insulina provocada por uma doença ou a um estado fisiopatológico intercorrente, tal como a Síndrome de Cushing. O DM tipo I caracteriza-se pela destruição autoimune das células beta, com deficiência de insulina, sendo a forma mais comum clinicamente identificada no cão (NELSON, 2004; SLATTER, 2005; POWERS, 2005; FARIA, 2007).

15 O DM tipo II caracteriza-se pela resistência insulínica, secreção insuficiente de insulina e produção aumentada de glicose (NELSON, 2004; POWERS, 2005; SLATTER, 2005). Esta forma é a mais comum nos gatos (FARIA, 2007). As complicações do DM são classificadas em agudas e crônicas. As agudas são caracterizadas pela cetoacidose diabética e hiperglicemia hiperosmolar, e as crônicas são divididas em vascular e não vascular e responsáveis pela maioria das morbidades e mortalidades associadas com a doença, podendo afetar diversos órgãos e sistemas (POWERS, 2005). As complicações vasculares são subdivididas em microvascular (retinopatia, neuropatia e nefropatia) e macrovascular (doença das artérias coronárias, artérias periféricas e cérebro vascular). As complicações não vasculares afetam os aparelhos gastrointestinais e genitourinário, podem provocar alterações cutâneas, infecções, catarata e glaucoma (POWERS, 2005). As complicações microvasculares encontradas no DM, tanto do tipo I quanto do tipo II, estão diretamente relacionadas com a duração da hiperglicemia (POWERS, 2005). Powers (2005) apresenta quatro teorias que propõem explicar como a hiperglicemia pode determinar as complicações do DM:

16 1. O aumento da glicose intracelular determina a formação de produtos finais da glicolização avançada (AGEs) pela via da glicolização não enzimática de proteínas intra e extracelular; 2. No aumento do metabolismo da glicose via sorbitol decorrente da hiperglicemia, a glicose intracelular é predominantemente metabolizada pela fosforilação e subseqüente glicólise, mas quando aumentada, alguma glicose é convertida em sorbitol pela enzima aldose redutase. A concentração aumentada de sorbitol altera o potencial redox, aumenta a osmolalidade celular e gera espécie de oxigênio reativo; 3. A hiperglicemia aumenta a formação do diacilglicerol determinando a ativação da proteína quinase C (PKC), proteína que altera a transcrição dos genes para fibronectina, colágeno tipo quatro, proteínas contráteis e proteínas da matriz extracelular nas células endoteliais e neurônios, e, 4. A hiperglicemia aumenta o fluxo na via da frutose-6-fosfato via hexamina. Esta via pode alterar a função, através da glicolização, de proteínas tais como oxido nítrico endotelial e na expressão do gene de TGF-B. Os fatores de crescimento parecem apresentar um importante papel nas complicações do DM, por exemplo, o fator de crescimento endotelial vascular que está, localmente, aumentado na retinopatia proliferativa diabética, e as complicações oftalmológicas do DM incluem a cegueira que é primariamente resultante da

17 retinopatia diabética progressiva e edema macular clinicamente significante (POWERS, 2005). As complicações crônicas decorrentes do estado diabético, por exemplo a catarata, são comuns nos cães e gatos (NELSON, 2004). RETINOPATIA DIABÉTICA A retinopatia diabética (RD) é uma doença dos vasos retinianos, com perda de pericitos da parede dos vasos e formação de microaneurismas e pequenas hemorragias (BOSCO et al, 2005, CORREA & JUNIOR, 2005; ANTONETTI et al, 2006). Entre as principais fatores de riscos da RD são citados a duração do DM e o grau de controle da glicemia, ultrapassando a susceptibilidade genética para a RD, e a hipertensão (POWERS, 2005). É comumente classificada em: retinopatia diabética nãoproliferativa (RDNP) e retinopatia diabética proliferativa (RDP) (FONG et al, 2004; BOSCO et al, 2005; MOHAMED et al, 2007; YAN & KWOK, 2007).

18 A RPNP geralmente não aparece nas fases iniciais da doença e é caracterizada por microaneurisma vascular da retina, hemorragia sanguínea e manchas algodonosas. Ela pode progredir para uma forma mais intensa com numerosos microaneurismas e hemorragias, alteração no calibre das veias e anormalidades vasculares intrarretinal (BOSCO et al, 2005; POWERS, 2005). Os mecanismos fisiopatológicos envolvidos na RDNP incluem a perda de pericitos retinianos, aumento da permeabilidade vascular retinal, alterações no fluxo sanguíneo da retina e microvasculatura retinal anormal, todas essas levam a isquemia da retina (BOSCO et al, 2005). A RDP é marcada pelo aparecimento de neovascularização em conseqüência da hipóxia retinal (BOSCO et al, 2005; POWERS, 2005). Os vasos neoformados estão próximos do nervo óptico e se rompem facilmente, determinando hemorragia vítrea, fibrose e posteriormente descolamento da retina (BOSCO et al, 2005; POWERS, 2005). Nos capilares retinianos dos diabéticos ocorre a perda desses pericitos, tornando os vasos acelulares ou fantasmas, fato este que parece permitir o processo angiogênico (BOSCO et al, 2005).

19 No DM, encontramos com freqüência a ruptura destas junções, principalmente das junções de oclusão. A ruptura destas junções, a chamada quebra da barreira hemato retiniana (BHR), é considerada a marca da RD e caracteriza uma gama de complicações como, por exemplo, edema macular. Além disso, precede a neovascularização que pode levar à cegueira (BOSCO et al, 2005). Os capilares retinianos em portadores de DM apresentam as seguintes alterações ultra-estruturais reveladas pela microscopia eletrônica: 1) inúmeros capilares com as junções interendoteliais abertas; 2) aumento na vacuolização citoplasmática (aumento do transporte vesicular); 3) pericitos com alterações degenerativas; e 4) espessamento da membrana (lâmina) basal do capilar. Este espessamento, altera a função celular e/ou a difusão de oxigênio e reduz o contato entre os pericitos e a célula endotelial, contribuindo para as alterações vasculares dos diabéticos (BLOODWORTH e MOLITOR, 1965; BOSCO et al, 2005). PATOGÊNESE DA RETINOPATIA DIABÉTICA As possíveis causas das alterações anatômicas da retina são decorrentes da interação de fatores bioquímicos, hemodinâmicos e endócrinos.

20 Entretanto as anormalidades bioquímicas são mais precoces e responsáveis pelo início destas alterações (BOSCO et al, 2005). Os níveis de glicose neste tecido estão em equilíbrio com a glicemia plasmática e o exato mecanismo pelo qual a hiperglicemia leva a retinopatia ainda não está completamente esclarecido, porém, foi demonstrado que os níveis séricos elevados de glicose podem determinar anormalidades bioquímicas e celulares na retina, ligadas as alterações vasculares encontradas na RD (DE LA CRUZ et al, 2004; BOSCO et al, 2005; ANTONETTI et al, 2006). Um dos mecanismos patogênicos que pode estar relacionado é a via dos polióis, considerando que a captação de glicose pelo tecido retiniano é independente da insulina (BOSCO et al, 2005). A hiperglicemia ativa a via dos polióis, que converte glicose em sorbitol, através da aldose redutase e, sorbitol em frutose, pela ação da sorbitol desidrogenase. O aumento intracelular de sorbitol na retina desencadeia efeitos osmóticos adversos, cujas conseqüências são o aumento de influxo de líquido, alterações na permeabilidade da membrana e o início da patologia celular. A síntese de óxido nítrico está bem diminuída, em decorrência da depleção dos níveis de NADPH e NAD, e pode levar à vasoconstrição, redução do fluxo sangüíneo, isquemia e lesão tissular (BOSCO et al, 2005).

21 Outro mecanismo patogênico relacionado à RD é o estresse oxidativo, que também pode estar relacionado à depleção do NADPH. O NADPH provoca a redução do glutation, responsável pela eliminação do peróxido formado. Com o NADPH reduzido, ocorre acúmulo de radicais livres, gerando, assim, o chamado estresse oxidativo (BOSCO et al, 2005). A Glicação não-enzimática também está incluída entre os mecanismos da patogênese da RD. A hiperglicemia leva à glicação de proteínas e lípides, cuja oxidação produz glicotoxinas e produtos finais de glicosilação avançada (PFGA). O aumento nos níveis dos PFGA correlaciona-se com a duração do DM e a gravidade das complicações e também com estresse oxidativo. Os PFGA são encontrados no plasma, parede dos vasos e tecidos e exercem sua ação através de receptores expressos no endotélio, promovendo aumento da permeabilidade vascular e trombogenecidade (BOSCO et al, 2005). Outro mecanismo que está ativado no DM é a via diacilglicerol/proteína quinase C e a endotelina, que controlam o tônus vascular e contribuem para a perda da regulação vascular hemodinâmica (BOSCO et al, 2005). A adesão de leucócitos polimorfonucleares à parede do capilar retiniano também tem sido relacionado na patogênese da RD, embora a retinopatia não seja considerada doença inflamatória. As condições que podem favorecer esta adesão dos leucócitos são a redução na pressão de perfusão que ocorre nos estágios iniciais do DM

22 devido à vasoconstrição, à diminuição da luz do vaso por edema perivascular e edema do endotélio. Estas situações favorecem a liberação de fatores quimiotáticos, a expressão de moléculas de adesão e posterior liberação de fatores de crescimento do endotélio capilar, principal responsável pela neovascularização (BOSCO et al, 2005, CORRÊA & JUNIOR, 2005). O Fator Vascular de Crescimento Endotelial (VEGF) também é considerado entre os mecanismos patogênicos da RD (BOSCO et al, 2005, CORRÊA & JUNIOR, 2005) e está distribuído nas camadas da retina, porém de forma mais acentuada na camada de fibras nervosas, próximo ao disco óptico e ao redor de grandes vasos (BOSCO et al, 2005). O número de receptores para VEGF nas células endoteliais da retina é maior que nas células endoteliais de outros tecidos e aumenta em resposta a hipóxia desencadeada pela isquemia. O VEGF induz a hiperpermeabilidade em microvasos e na retina pode desencadear o rompimento da barreira hemato-retiniana a alteração funcional mais precocemente da retinopatia simples (BOSCO et al, 2005, CORRÊA & JUNIOR, 2005). As alterações bioquímicas e hemodinâmicas representadas pela hipoperfusão da retina, hipóxia e extravasamento vascular são situações que induzem a produção e a ação dos fatores de crescimento e posterior angiogênese (BOSCO et al, 2005, CORRÊA & JUNIOR, 2005).

23 A angiogênese observada na retina dos portadores de RD sempre representa um processo patológico como resposta a hipóxia, as alterações de fluxo, oclusão da veia central da retina e a pressão, uma vez que os vasos da retina não se desenvolvem após o nascimento (BOSCO et al, 2005). Os mecanismos responsáveis pela obstrução vascular que levam a hipoperfusão tecidual, estão relacionados aos granulócitos, que são responsáveis pelo aumento nos níveis circulantes de neutrófilos polimorfonucleares (PMNs) nos indivíduos com DM (BOSCO et al, 2005). A hipóxia, como descrito nos parágrafos anteriores, estimula a produção de fatores de crescimento, principalmente o fator de crescimento vascular do endotélio o mais importante na angiogênese retiniana. Além dos fatores de crescimento, as citocinas inflamatórias, que atuam no sistema imune e no processo inflamatório, também apresentam atividade pró angiogênica (BOSCO et al, 2005). Os vasos neoformados não desenvolvem a função de barreira, tal como os vasos da retina normal (barreira hemato-retiniana, pela ausência de pericitos) e se tornam acelulares. São vasos de endotélio muito fino, tornando-os frágeis e fáceis de romper, causando hemorragia dentro da cavidade vítrea e o extravasamento de componentes séricos (BOSCO et al, 2005; CORRÊA & JUNIOR, 2005).

24 DIAGNÓSTICO Sendo a retinopatia diabética uma das complicações crônicas do DM, torna-se essencial o exame oftalmológico regular de todos os portadores desta doença (POWERS, 2005). A detectação e a fase da RD são obtidos através do exame oftalmológico completo, incluindo oftalmoscopia e a biomicroscopia da retina sob midríase medicamentosa. A documentação fotográfica (retinografia) além de ser utilizada como detecção, permite avaliar a progressão da doença e o resultado do tratamento (POWERS, 2005). Para investigar e mensurar as alterações na artéria oftálmica, artéria retinal central e artérias ciliares posteriores curtas utiliza-se a imagem do Doppler colorido. Na opinião de Puttemans e Nemry (1998) o significado clínico destes achados não estão bem estabelecidos principalmente quanto ao prognóstico e evolução da RD. Porém, Gracner (2003) acredita que o Doppler colorido pode ser um método adicional no monitoramento da progressão da RD e pode também, auxiliar na decisão do momento certo de iniciar ou continuar a terapia da RD. Recentemente, Baydar et al (2007) confirma o Doppler colorido como um dos principais métodos diagnósticos na detecção de alterações hemodinâmicas nos vasos orbitais, contudo sugere o desenvolvimento de

25 estudos adicionais com a finalidade de explorar com mais detalhe as alterações hemodinâmicas nos vasos orbitais na RD. Existe um consenso de que a detecção precoce da RD seja um dos mais importantes fatores para a eficácia dos tratamentos, pois quanto maior a gravidade pior será o resultado da terapia. TRATAMENTO A forma de tratamento da RD envolve o controle da glicemia e lipídico e da pressão sanguínea. Powers (2005) citou que controlando intensamente a glicemia e a pressão sanguínea retarda-se o desenvolvimento ou a progressão tardia da retinopatia no DM tipo 1 e 2. Controle da glicemia Na opinião de Fong et al (2004) e Yam & Kwok (2007) o controle da glicemia é o mais efetivo tratamento médico, uma vez que a glicose é o principal fator responsável pelas alterações microvasculares. O controle da glicemia reduz

26 significativamente o risco de desenvolvimento da RD, diminuindo as complicações microvasculares, entretanto não previne a doença. Dodson (2007) mostrou uma forte correlação entre os níveis de hemoglobina glicada e a incidência de RD e que o controle severo da glicemia reduziu tanto a incidência como a progressão da RD. Controle da pressão sanguínea O controle da pressão arterial tem sido apontado como fator de prevenção, uma vez que a hipertensão pode produzir efeitos patológicos, principalmente, os vasculares. No trabalho de Mohamed et al (2007), de todos os artigos da língua inglesa sobre a melhor evidência para intervenção primária e secundária no manuseio da RD, observaram que o controle da pressão arterial é o fator com maior capacidade de modificar a incidência e a progressão da doença. Entretanto, segundo YAM & Kwok (2007), o aumento da pressão sanguínea não é um fator de risco consistente para a incidência e progressão da RD. Nelson (2004) propõe a participação da hipertensão no controle da RD. Descreve os efeitos decorrentes da hipertensão arterial persistente que são capazes de provocar lesões orgânicas, tais como: a hipertrofia e hiperplasia muscular; a

27 necrose fibrinóide; a perda ou fragmentação da lâmina elástica interna; a hialinização; a mioarterite e a oclusão capilar de pequenas artérias e arteríolas, cujas conseqüências são a isquemia, a diminuição da perfusão tecidual e a hemorragia. Os órgãos mais propensos a lesão pela hipertensão são os olhos, o cérebro, os rins e o sistema cardiovascular. Controle lipídico Diversos estudos sugerem que a dislipidemia aumenta o risco da RD e particularmente o Edema Macular Diabético em seres humanos (DODSON, 2007; MOHAMED et al, 2007), devido ao fato de aumentar os exsudatos retinais duros (YAM et al, 2007). As medidas terapêuticas relacionadas às intervenções secundárias são fotocoagulação a laser da retina, vitrectomia, agentes antiplaquetários, inibidores da proteína kinase C, inibidores da aldolase redutase, inibidores do hormônio do crescimento e do fator de crescimento insulinalike, corticosteróides intravítreo e agentes anti-angiogênese (DOWLER, 2003; STITT et al, 2002; FONG et al, 2004 ; POWERS, 2005; IDRIS & DONNELLY, 2006; CHA & KIM, 2007; GOMES-ULLA & LOPEZ

28 GALVEZ, 2007; KERN, 2007; MOHAMED et al, 2007; SCHWARTZ & JUNIOR, 2007; YAM et al, 2007). Fotocoagulação a laser A fotocoagulação a laser da retina é um tratamento bem sucedido para prevenção da visão (DOWLER, 2003; POWERS, 2005) e é a principal terapia quando há risco de cegueira na RD (YAM et al, 2007). Esta técnica pode ser classificada como focal, em geral, usada no tratamento da RD não proliferativa severa, ou pan retinal, servindo para preservar a visão no caso de edema macular diabético em seres humanos (MOHAMED et al, 2007; YAM et al, 2007). Vitrectomia Recomendada nos casos de RD avançada, incluindo a RD proliferativa, com hemorragia vítrea ou fibrose. Entre as complicações da vitrectomia temse a hemorragia vítrea recorrente e o deslocamento e o rompimento da retina (MOHAMED et al, 2007; YAM & KWOK, 2007).

29 Inibidores da proteína quinase C A proteína quinase C (PKC) está envolvida na microangiopatia diabética (isquemia, estravazamento e neovascularização). Os inibidores da PKC, como a ruboxistaurin, inibem a ação desta proteína. A ruboxistaurin não possui efeito significativo na progressão da RD, mas beneficia na preservação da visão (DONNELLY et al, 2004; IDRIS & DONNELLY, 2006; MOHAMED et al, 2007; YAM & KWOK, 2007). Corticosteróides Os corticosteróides diminuem a concentração dos fatores vasculares de crescimento endotelial (VEGF) (SCHWARTZ & JUNIOR, 2007; YAM & KWOK, 2007). Estes fármacos diminuem a inflamação, o extravasamento de liquido pelos vasos sanguíneos e inibem a proliferação fibrovascular (KERN, 2007; YAM & KWOK, 2007). Os corticóides usados na RD são a triancinolona, que quando

30 usado em conjunto com a laser fotocoagulação da retina diminui o edema da mácula em seres humanos, que pode ser gerado pelo tratamento (GOMES-ULLA & LOPEZ GALVEZ, 2007; YAM & KWOK, 2007). As complicações deste tratamento são o aumento da pressão intraocular, que pode causar glaucoma severo e intratável e, a formação de catarata (SCHWARTZ & JUNIOR, 2007). Inibidores de Fator Vascular de Crescimento Endotelial (VEGF) Os VEGF são produzidos em resposta a hipóxia e formação dos microaneurismas (YAM & KWOK, 2007). Eles aumentam a permeabilidade capilar e provocando o rompimento da barreira hemato-retiniana, que resultará em edema retiniano (SCHWARTZ & JUNIOR, 2007; YAM & KWOK, 2007). As drogas inibidoras de VEGF são o Pegaptanib, inibindo a espessura retinal central; o Ranibizumab, mantendo e melhorando a acuidade visual, além de diminuir a espessura retinal; e o Bevacizumab, que promove a regressão da neovascularização (SCHWARTZ & JUNIOR, 2007; YAM & KWOK, 2007). Inibidores de enzima conversora de angiotensina (ECA)

31 A enzima conversora de angiotensina (ECA) estimula a angiogênese retinal (CHA & KIM, 2007; YAM & KWOK, 2007). Os inibidores dessa enzima irão atuar diminuindo os riscos de progressão da RD e o desenvolvimento da RD proliferativa (CHATURVEDI, 2000; ZHANG et al, 2003; YAM & KWOK, 2007). Antioxidantes A hiperglicemia está associada à produção de radicais livres e estes provocam danos a microcirculação (YAM & KWOK, 2007). Os antioxidantes podem prevenir algumas disfunções vasculares associadas ao diabetes. Estudos recentes mostraram que altas doses de antioxidantes, como a vitamina E, administrados por longo tempo podem normalizar a retina, quando nos estágios iniciais da RD (KOWLURU et al, 2001; YAM & KWOK, 2007), e a hemodinâmica renal, mas não controla a glicemia (YAM & KWOK, 2007). Inibidores da agregação plaquetária

32 Os inibidores da agregação plaquetária, como a aspirina, previnem a microangiopatia, mas não possuem efeito na progressão da RD severa (FONG et al, 2004; YAM & KWOK, 2007). Inibidores da aldose redutase O aumento na concentração de glicose gera o aumento na atividade da aldose redutase, que aumenta a concentração de sorbitol, capaz de gerar danos aos vasos sanguíneos. Estudos com o uso de inibidores da aldose redutase estão em andamento (YAM & KWOK, 2007). Inibidores dos produtos finais da glicolização (AGEs) A produção excessiva de AGEs está associada ao desenvolvimento de complicações microvasculares na diabetes (STITT et al, 2002; YAM & KWOK, 2007; KERN & ENGERMAN, 2001). O uso de droga inibidoras de AGEs protege contra as múltiplas alterações na retina diabética e pode ser útil no tratamento da RD (STITT et al, 2002; KERN et al, 2007).

33 COMENTÁRIOS Com base nos relatos obtidos na literatura consultada, a retinopatia diabética é uma complicação do DM pouco comum em caninos. São poucos os casos registrados na literatura.

34 As informações de LEROY, 1999, de que o diabetes do cão não pode ser calcado sobre o modelo humano e que as formas mais freqüentemente encontradas nesta espécie são o diabetes tipo I e a forma grave do diabetes tipo II, reforçam a baixa incidência ou ausência das complicações crônicas do diabetes, entretanto não apontam os fatores que possam explicar as particularidades do comportamento biológico e evolutivo do diabetes nos cães. Quanto aos fatores de prevenção da RD, observamos fortes evidências de que o rigoroso controle da glicemia seja o principal fator na redução da incidência e progressão desta complicação, acompanhado pelo controle da pressão arterial. Os benefícios do controle lipídico são ainda inconclusivos. dados obtidos as seguintes observações: Quanto ao tratamento, foi possível destacar a partir dos 1. Inibidores da agregação plaquetária, por exemplo, a aspirina e os inibidores da aldose redutase possuem efeito benéfico na redução da progressão da RD; 2. Os benefícios dos inibidores da proteína quinase C e dos hormônios de crescimento ainda não estão bem estabelecidos; 3. A vitrectomia apresenta resultados satisfatórios nos casos de diabetes tipo 1 e hemorragia vítrea persistente;

35 4. O uso precoce da fotocoagulação a laser da retina é recomendado nos casos de RD não proliferativa para reduzir os risco de severa perda de visão, onde são mínimos os riscos dos efeitos colaterais provocados por este forma de tratamento; 5. RD não proliferativa leve a moderada é beneficiada pelo controle da glicemia e da pressão sanguínea e a fotocoagulação a laser da retina deve ser usada com controle cuidadoso; 6. A aplicação intra vítrea de corticóide pode ocasionar efeitos colaterais e em geral necessitam mais de uma reaplicação; 7. Os benefícios do uso intra vítreo dos fatores antiangiogênicos ainda não foram conclusivos.

36 CONCLUSÃO pouco freqüente a Retinopatia Diabética. O Diabetes mellitus é comum nos cães e gatos, porém é A identificação e tratamento precoce do DM são os principais fatores para a redução das complicações oculares do diabetes. Na opinião da maioria dos autores o controle da glicemia é o mais efetivo tratamento no controle e prevenção Retinopatia Diabética. O exame oftalmológico completo, a retinografia e a angiografia são recursos laboratoriais mais eficazes na detecção da Retinopatia Diabética. Não existe consenso quanto à eficácia e segurança da maioria dos novos medicamentos apontados para o tratamento da Retinopatia Diabética. Há necessidade de contínuos estudos sobre o tema.

37 BIBLIOGRAFIA ANTONETTI DA, BARBER AJ, BRONSON SK, FREEMAN WM, GARDNER TW, JEFFERSON LS, KESTER M, KIMBALL SR, KRADY JK, LANOUE KF, NORBURY CC, SANDIRASEGARANE L, SIMPSON IA. Seeing beyond glucoseinduced microvascular disease. Diabetes. v 55, n 9, p

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