Abordagem Geral sobre os Erros Inatos do Metabolismo

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1 Sinopse da Aula Abordagem Geral sobre os Erros Inatos do Metabolismo 9 Dezembro de 6 Prof Dra Ana Maria Martins 1. Conceitos gerais sobre os EIM 2. Mecanismos de herança nos EIM 3. Prevalência dos EIM 4. Apresentação da classificação clínica dos EIM, caracterização dos grupos e manifestações clínicas 1. Quando suspeitar de um EIM 2. Abordagem clínica e laboratorial 3. Tratamento ERROS NA EMBRIOGÊNESE QUADRO CLÍNICO ERROS INATOS METABOLISMO ERROS INATOS NA MORFOGÊNESE ERROS INATOS NO METABOLISMO DOENÇAS METABÓLICAS HEREDITÁRIAS DEFICIÊNCIA DE ENZIMAS OU TRANSPORTE DISMORFOLOGIA DOENÇAS METABÓLICAS HEREDITÁRIAS SUBSTRATO ACÚMULO OU FALTA Prevalência Conceitos Gerais Acumulativa Geral 1 Individual 1:25 RN vivos Variável Estimativa no Brasil: - EIM casos novos/ano - Idade de início do quadro clínico - Gradação dos efeitos clínicos - Tipo de herança 1 Applegarth DA et al,, Pediatrics 5 (1): p. e 1

2 Constituição Genética Herança Recessiva Pai Espermatozóide 3. Genes Máe Óvulo 3. Genes Pai Aa Mãe Aa AA Normal Ser Humano 3. Pares de Genes genes com defeito Aa aa Heterozigoto Afetado Aparência Metabolismo AA Aa Aa aa normais afetado Herança Ligada ao X - Mulher portadora Herança Ligada ao X - Homem afetado Mãe XX Pai XY X Normal X Alterado PAI XY MÃE XX X Normal X Alterado XX XY XX XY XX XX XY XY normais mulher portadora homem afetado mulheres portadoras homens normais Herança Mitocondrial Grupo I Mãe MIT Pai XY Defeitos na Síntese ou Catabolismo de Moléculas Complexas Sintomas são permanentes e progressivos MITY MITX MITX MITY Todos afetados Quadro clínico independe de intercorrências Não tem relação com ingestão alimentar Scriver, C.R. Beaudet, L. Sly, W.S. and Valle, D. - The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, 1. 2

3 Manifestações Clínicas - Grupo I Doenças Lisossômicas Defeito no Metabolismo Lípides Síntese de ácidos biliares Purinas e pirimidinas Porfirias Transportes de metais Deficiências de vitaminas Defeitos nos neurotransmissores Defeitos congênitos de glicosilação Grupo I Doenças dos Peroxissomos - Hidropsia fetal, Ascite - Achados dismórficos - Hepato e/ou esplenomegalia - Discrasias sangüíneas - Distúrbios Metabólicos - Alterações Gastrointestinais - Alterações esqueléticas - Alterações oculares - Fácies infiltrada - Alterações audiológicas - Dores articulares, mãos, pés, coluna - Alterações articulares - Cardiomiopatia, valvulopatia, coronariopatia - Dificuldades alimentares - Altrerações de pele - Alterações Psiquiátricas - Hipotonia, hipertonia - Convulsões, Mioclonia - Miopatia - Fraqueza Muscular - Microcefalia, macrocefalia - Hidrocefalia, Megaencefalila - Atraso do DNPM - Retardo Mental - Distúrbio Comportamento - Mieloneuropatias subagudas - Neurodegeneração subaguda - Involução do DNPM Grupo II Defeito no Metabolismo Intermediário Grupo II - Sinais de intoxicação aguda - Sinais de intoxicação crônica - Relação com ingestão alimentar e intercorrências - Intervalo livre de sintomas Aminoacidopatias Defeitos no ciclo da uréia Acidemias Orgânicas Intolerância aos açúcares Scriver, C.R. Beaudet, L. Sly, W.S. and Valle, D. - The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, 1. Manifestações Clínicas de Intoxicação Aguda das Doenças do Grupo II - Acidose metabólica - Desidratação - Alcalose respiratória - Vômitos - Hiperamonemia - Letargia, coma - Hipoglicemia - Cetose - Hiperglicemia - Icterícia - Insuficiência hepática - Hepatomegalia - Complicações tromboembólicas - Odor anormal - Convulsão - Apnéia - Estado neurológico flutuante - Ataxia intermitente Manifestações Clínicas de Intoxicação Crônica das Doenças do Grupo II - Atraso progressivo do desenvolvimento - Retardo mental - Distúrbio do comportamento - Retardo do crescimento - Hipotonia,hipertonia - Macrocefalia, microcefalia - Epilepsia de difícil controle - Alterações oculares 3

4 Grupo III Grupo III Defeito na produção e/ou utilização de energia - Defeito no fígado, cérebro ou músculo Doenças mitocondriais/ Defeitos de cadeia respiratória Acidemias lácticas congênitas - Sintomas decorrentes do depósito de substâncias tóxicas e/ou déficit de energia Doenças de depósito de glicogênio Defeito de β-oxidação de ácidos graxos Scriver, C.R. Beaudet, L. Sly, W.S. and Valle, D. - The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, 1. QUANDO SUSPEITAR DE UM ERRO INATO DO METABOLISMO? MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS DAS DOENÇAS EM TODAS FAIXAS DE IDADE DO GRUPO III - Hipoglicemia - Hipotonia - Hiperlacticemia - Acidose metabólica - Hepatomegalia - Hepatopatia - Convulsão - Miopatia - Cardiomiopatia - Insuficiência cardíaca -"Acidente Vascular Encefálico - Morte súbita - Déficit de Crescimento - Diabetes - Surdez - Ataxia intermitente - Alterações oculares - Alterações Renais - Malformação cerebral - Abortos de repetição - História familiar positiva - Consangüinidade - Involução do DNPM - Hipoglicemia, hiperglicemia - Acidose metabólica - Alcalose respiratória - Discrasias sangüíneas - Hepatomegalia e/ou esplenomegalia - Letargia, coma - Convulsões, ataxia, hipo ou hipertonia - Estado neurológico flutuante - Anormalidades oculares - Anormalidades de cabelo - Odor anormal - urina, suor Waber, L, 1993; Lindor, NM & Karnes, PS; Martins, AM et al, 1999 História de Gestação Abordagem do Paciente - Atividade de fetal: época de início e intensidade, aleitamento - Problema de saúde materno-fetal - Retardo de crescimento intra-uterino - Apresentação fetal - Parto e condições de nascimento 4

5 História - Familiar Orientação e Conduta - Consangüinidade entre os pais - Abortos múltiplos - Saúde dos pais e irmãos - Orientação da família sobre os EIM e a investigação do diagnóstico - Determinações da atividade de enzimas e/ou exames de identificação de depósito ou excreção de metabólitos - Avaliações complementares (Raio-X, RNM, Exame Oftalmológico, Avaliação Cardíaca e outros) - Atendimento multidisciplinar Triagem de EIM do Metabolismo Intermediário/Déficit Energia Pesquisa de Hiperlacticemia URINA TRIAGEM DE EIM. CROMATOGRAFIA AA OU AÇÚCARES CROMATOGRAFIA ÁCIDOS ORGÂNICOS Martins et al, 1995 GASOMETRIA Na, K, Cl ANION GAP (Na + K) - (HCO Cl) GLICEMIA LACTATO AMÔNIA SANGUE HEMOGRAMA TGO, TGP, γ-gt, CK COLESTEROL TRIGLICÉRIDES ÁCIDO ÚRICO TESTE EXPANDIDO ESPECTROMETRIA DE MASSA URINA - JEJUM PESQUISA DE CORPOS CETÔNICOS GASOMETRIA Na, K, Cl ANION GAP (Na + K) - (HCO 3- + Cl) LACTATO PÓS-PRANDIAL SANGUE - JEJUM LACTATO PIRUVATO GLICEMIA Diagnóstico - Estudo individual do paciente - Determinação de substâncias específicas na urina TRATAMENTO - Medida da atividade enzimática: sangue, tecidos - Estudo de biologia molecular 5

6 Suporte - Pacientes e Familiares Princípios do Tratamento de um EIM Médico: Clínico; Neurologia; Cardiologia; Oftalmologia; Nefrologia; Gastroenterologia / Suporte Nutricional / Hepatologia; Pneumologia /Distúrbios do sono; Imunologia; Otorrinolaringologia, Acupuntura Nutricional Fonoaudio / Motricidade Oral Serviço Social Psicológico Prevenir o catabolismo Limitar a oferta de substâncias tóxicas Aumentar a excreção de metabólitos tóxicos Aumento da atividade residual da enzima (co-fatores) Fisioterápico / Equoterapia Enfermagem Restabelecer o metabolismo normal Tratamento - Grupo I Tratamento - Grupo I Dietoterapia Medicamentoso Síndrome de Smith-Lemli-Optiz Doença de Wilson Doença de Refsum Adrenoleucodistrofia Ligada ao X Doença de Wilson Deficiência da biotinidase Deficiência de piridoxina Tratamento - Grupo I Terapia de Reposição Enzimática Doença de Gaucher Doença de Fabry Doença de Pompe Mucopolissacaridoses dos Tipos I, II, VI Doença de Niemann-Pick Tipo B Síntese de Proteína por Engenharia Genética Isolar plasmídeo Cortar com enzima específica de restrição Inserir gene no plasmídeo Inserir plasmídeo recombinante em uma célula (CHO) Secretar proteína no meio de cultura 6

7 Carboidratos terminais da Glicocerebrosidase natural Direcionamento da TRE para o lisossomo =Galactose, =Mannose, =Fucose, =N-acetyl-glucosamine, =Sialic Acid Receptores Manose Quadro Clínico Doença de Gaucher Esplenomegalia Anemia Hemorragia Trombocitopenia Hepatomegalia Fadiga Febre Doença óssea Assintomáticos HEPATOESPLENOMEGALIA ANEMIA/TROMBOCITOPENIA Fadiga, palidez; Hemorragias,hematomas Déficit imunológico Desconforto abdominal Resposta óssea à TRE Doença de Fabry Pré Pós 7

8 EVOLUÇÃO DA DOENÇA DE FABRY Doença Cardiaca Doença SNC Doença Renal Acroparestesia [Idade] 3 4+ Sintomas Gerais Qualidade de Vida Pacientes Brasileiros com doença de Fabry inscritos no Fabry Registry Figura 2: Idade (em anos) dos pacientes brasileiros inscritos no Fabry Registry em TRE ao início dos sintomas, ao diagnóstico, ao início da TRE e atual idade ao início da TRE 5 39 Idade atual Pacientes Registrados Pacientes em TRE Masculino 32 Feminino Masculino Feminino idade ao diagnóstico 12 idade de início dos sintomas Anos 9 com genótipo identificado: L131P, R342Q, C94Y e IVS 5-2A G Figura 3: Média dos valores de proteinúria nos pacientes em TRE inscritos no Fabry Registry antes do tratamento, após 1 ano, após 2 anos e após 3 anos 18 miligramas nas 24 horas Doença de Pompe , ,3 4 Antes da TRE Primeiro ano Segundo ano Terceiro ano 8

9 Fisiopatologia Quadro Clínico Início Precoce A função da α- Glic A é quebrar o excesso de glicogênio do músculo A deficiência da α- Glic A leva ao depósito de glicogênio de estrutura normal em diversos tecidos, principalmente músculo cardíaco e esquelético Fraqueza muscular progressiva Hipotonia grave Macroglossia evolutiva com protusão da língua Cardiomegalia Insuficiência respiratória Dificuldade de ganho de peso Atraso de aquisição das habilidades motoras Hepatomegalia moderada Dificuldade de sucção, deglutição História Natural DP Início Precoce Doença de Pompe Curso da Doença (idade em meses) Originais Literatura 1 os Sintomas Hospitalização Diagnóstico Tempo Diag-óbito Óbito Idade-Óbito 9/119 < 1ano > 1 ano van den Hout, HMP et al, Pediatrics 112(2): , 3 História Natural DP Início Precoce História Natural DP Início Precoce Sintomas Iniciais (%) Originais Literatura Dificuldade Alimentar/ de Crescimento Problemas Motores 4 Problemas Respiratórios 4 27 Problemas Cardíacos Exame Físico (%) Originais Literatura Taquipnéia/Dispnéia Palidez/cianose 4/3 /23 Macroglossia Hipotonia Sopro Cardíaco Ausculta Pulmonar anl Hepatomegalia (3cm) 9 29 Esplenomegalia (2 cm) 15 6 Arreflexia van den Hout, HMP et al, Pediatrics 112(2): , 3 van den Hout, HMP et al, Pediatrics 112(2): , 3 9

10 Terapia de Reposição Enzimática Dados preliminares são promissores Maior sobrevida dos pacientes em TRE Melhora da hipertrofia cardíaca Aquisições motoras AIMS Total Score Age (months) Melhora do estado nutricional Myozyme foi aprovado em Abril 6 nofda e EMEA 6 AIMS Total Score Age (months) Week 52, age 15 mos. Baseline Week 12 Week 52 Tratamento - Grupo II Tratamento - Grupo III Emergência Fórmulas metabólicas ou retirada do açúcar Suplementação de vitaminas; antibióticos; substratos depletados (Citrulina) Transplante Hepático Suporte Prevenção do jejum Refeições freqüentes Dietoterapia Suplementação de vitaminas Terapia com amido cru: < 2 anos g/ Kg cada 4 h > 2 anos g/kg a cada 6 h

11 Reposição enzimática para outras doenças Suplementação com co-enzimas Perspectivas de Tratamento Transplante de órgãos, células-tronco Agentes Farmacológicos Inibidores de substrato Terapia gênica Prof a Dr a Ana Maria Martins Dr a Cecília Micheletti Beatriz J Frangipani Dr a Sandra Kyosen Renata B Oliveira Dr a Carmen Mendes Edna Sakata Dr a Maret Rand Elaine Fraccaro Dr a Tania Secches Tatiana Morão Erika Menegatti Prof a Dr a Zelita Guedes Prof a Dr a Vânia D Almeida Não há nada como um sonho para criar o futuro. VICTOR HUGO 11