FEMM FUNDAÇÃO EDUCACIONAL MIGUEL MOFARREJ FIO FACULDADES INTEGRADAS DE OURINHOS

Transcrição

1 FEMM FUNDAÇÃO EDUCACIONAL MIGUEL MOFARREJ FIO FACULDADES INTEGRADAS DE OURINHOS Erros Inatos do Metabolismo Prof. Esp. Roberto Venerando

2 Definição determinadas geneticamente defeito enzimático bloqueio metabólica de uma determinada rota A conseqüência deste bloqueio é: o acúmulo do substrato, a deficiência do produto da reação, o desvio do substrato para uma rota alternativa O quadro clínico é decorrência destas conseqüências

3 enzima NORMAL substrato produto DEFEITO ENZIMÁTICO substrato enzima produto rota alternativa produto alternativo

4 Quadro clínico consequencia do acúmulo Depende do tamanho da molécula Pequena se difunde Grande acúmula

5 Características Diminuiu o número de doenças infecciosas doenças genéticas são 50% dos leitos pediátricos ( Hem. Norte). 10% das doenças genéticas são EIM

6 Herança Autossômica recessiva Algumas ligadas ao X Mitocondrias ( 100%) Sozinhas são raras, mas em conjunto têm um incidência de 1:5000.

7 Homologia fenotípica As características compartilhadas freqüentemente enzimas diferentes mesma área de metabolismo doenças diferentes funcionam originam-se defeitos de uma mesma enzima na por

8 Enzimas diferentes funcionam na mesma área de metabolismo As enzimas 1, 2, 3 e Enzima 1 4 atuam conjuntamente para gerar o Produto final. Enzima 2 Na ausência de qualquer uma destas enzimas o defeito será o mesmo: falta do Produto final Logo a clínica será a mesma! Enzima 3 Enzima 4 Produto final

9 Doenças diferentes originam-se por defeitos de uma mesma enzima Produto 1 A enzima Y atua em 4 rotas metabólicas, que produzem produtos diferentes Logo, na ausência da enzima Y todos os 4 produtos estarão ausentes, o que resulta numa mesma clínica Enzima Y Produto 2 Produto 3 Produto 4

10 Manifestações clínicas Variadas, desde assintomáticos(glicosúria renal) até fatais ( defeitos no ciclo da uréia) Parecem com doenças comuns (septicemia) Podem aparecer ao nascimento ou na infância Pode ter qualquer sintoma

11 Achados clínicos precoses em 90 Achado Retardo ou regressão neurológicas erros metabólicos N de doenças 31 Hepatomegalia 27 Retardo do crescimento 25 Convulsões 24 Vômitos, letargia 20

12 Diagnóstico Efetivo feito pela determinação da atividade enzimática caro só quando há suspeita Diversidade de efeitos- dificuldade Usa-se se testes de triagem (urina, sangue)- falso positivo

13 Teste do pezinho Pelo SUS: Fenilcetonúria, Hipertiroidismo congênito, Hemoglobinopatias

14 CLASSIFICAÇÃO

15 Grupos 1- defeito de síntese ou catabolismo de moléculas complexas 2- defeito no metabolismo intermediário 3- defeito na produção ou utilização de energia Características Sinais e sintomas permanente e progressivos Intoxicação aguda e crônica;intervalo livre de sintomas; relação com ingestão alimentar Metabolismo intermediário de fígado, músculo ou cérebro Doenças Doença lisossomais e peroxissomias Aminoacidopatias; acidurias orgâncias; defeitos do ciclo da uréia e intolerância aos açúcares Doenças de depósito de glicogênio; defeitos de ß- oxidação de A.G.; doenças mitocondriasis e hiperlacticemias

16 Grupo I- doenças lisossomais MUCOPOLISSACARIDOSES ESFINGOLIPIDOSES Hurler Huler- Sacheie Scheie Tay- Sachs Doença de Fabry doença de Gaucher Nieman-Pick

17 MUCOPOLISSACARIDOSES acúmulo de glicosaminoglicanos leva a desorganização do tecido conjuuntivo(fígado, ossos, córnea) ESFINGOLIPIDOSES Acúmulo de algum lipídio Membranas celulares ( tecido nervoso) clínica

18 MPS tipo I ou doença de Hurler

19 Grupo I- mucolipidoses GLICOPROTEINOSE DISTÚRBIOS DO TRANSPORTE DA MEMBRANA Fucosidose Manosidose Sialidose Aspartilglicosaminúrias doença do depósito do ác. Siálico Cistinose Doença de salla

20 Grupo I- mucolipidoses DOENÇAS DOS PEROXISSOMOS Síndrome de Zellweger Adrenoleucodistrofia (óleo de Lorenzo) Doença de Fersum Hiperoxaluria tipo I

21 Grupo II- metabolismo intermediário Intervalos livres de sintomas Ingesta da alimento nocivo causa crise

22 Grupo II- doenças AMINOACIDOPATIAS Cistinúria Fenilcetonúria Tirosinemia Homocistinúria Hiperglicemia não- cetótica Doença da urina do xarope de bordo ou leucinose

23 Grupo II- doenças ACIDÚRIAS ORGÂNICAS Acidemia isovalérica Deficiência da 3- metilcrotonil CoA carboxilase Acidemia 3- metilglutárica Acidemia proprionica Acidemia metilmalônica Defiencia múltipla da carboxilase Acidemia glutâmica tipo I

24 Acidurias orgânicas Acúmulo de ácidos orgânicos em tecidos e fluídos corpóreos 1: Acidose metabólica grave, vômitos, letargia, dificuldade de crescimento Correção da acidose, diminuir ingesta de proteínas

25 Grupo II- doenças DEFEITOS DO CICLO DA URÉIA Deficiencia da carbomoil fosfato sintetase Deficiencia da ornitina transcarbamilase Citrulinemia Acidúria arginosuccínica Argininemia Intolerância lisinúrica á proteína

26 Grupo II- doenças INTOLERÂNCIA AOS AÇÚCARES Galactosemia clássica Deficiência de galactoquinase Deficiência da epimerase Intolerância hereditária a frutose

27 Aminoacidopatias- fenilcetonuria Mutações fenilalanina-hidroxilase fenilalanina em tirosina) (converte a A fenilalanina (acúmulo do substrato) é desviada para fenilpiruvato, fenilacetato e fenilactato (produtos alternativos) tóxicos Causa desmielinização A falta de tirosina (ausência de produto) pertuba a produção de melanina Incidência de 1:5.000 a 1: RN

28 Fenilcetonuria Proteinas teciduais fenilalanina Acido fenolpirúvico Proteina da dieta tirosina Fenilalanina hidroxilase Proteínas teciduais melanina tiroxina catecolami nas

29 Hiperfenilalaninemias

30 Fenilcetonúria Tratamento: retirada, não total, da fenilalanina Grávidas que tem FNC, devem ter cuidado rigoroso com a dieta

31 Aminoácidopatias- homocistinúria cistationina ß- sitase ( enzima da via metabólica da metionina) Incidência: 1: : Diagnóstico: níveis elevados de metionina e homocisteína Quadro clínico: luxação de cristalino em 97% dos pacientes, miopia, osteoporose, escoliose, reatrdo mental, distúrbios do comportamento e fenomenos tromboembólicos.

32 Relações entre FH 4, B12 e SAM

33 homocistinúria Tratamento: um grupo responde a piridoxina (B6), outro a betaína e o restante só a dieta pobre em metionina. Todos se beneficiam com o uso do ácido fólico Resposta variável ao tratamento. Até 6 meses de vida diminui risco de complicações

34 Doença da urina do xarope de bordo ou leucinose Enzima deficiente:α-cetoácido cetoácido desidrogenase de cadeia ramificada Incidencia: 1: Diagnóstico: elevação dos níveis plamáticos de leucina, isoleucina e valina Existem quatro variantes Odor na urina característico de caramelo Evolução rápida, grave cetoacidose Tratamento: medidas de urgência (diálise)

35 Metabolismo de aminoacidos ramificados Metabolismo de AA de C.R.

36 Defeitos do ciclo da uréia Via metabólica que metaboliza a amônia pela síntese de arginina e uréia Incidência: 1: Diagnóstico: hiperamonemia, níveis elavados plasmáticos de glutamina e alanina e a presença de ácido orótico e oritidina na urina Quadro clínico: encefalopatia, alcalose respiratória e hiperamonemia Mais frequente deficiência da transcarbamilase, menos arginase

37 Deficiência das enzimas do Ciclo da Uréia

38 Defeitos do ciclo da uréia Sintomas têm inicio após 24h de vida: diminuição da aceitação alimentar, letargia que progride para coma Tratamento( aguda): evitar efeitos tóxicos da amônia( hemodiálise, benzoato e fenilacetato) Tratamento:restrição protéica, fórmulas

39 Intolerância aos açúcares- galactosemia clássica

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41 Grupo III- defeito na produção ou utilização de energia Manifestações clínicas: Hipoglicemia Hipotonia Hepatomegalia Miopatia Hiperlacticemia entre outros

42 Grupo III- doenças DEFEITO DE ß-OXIDAÇÃO DE ÁCIDOS GRAXOS Deficiência da Acil-CoA desidrogenase de cadeia média ( MACD) LCAD, SCAD Defeito do transporte plasmático de carnitina Deficiência de carnitina palmitoil transferase

43 Grupo III- doenças DOENÇAS MITOCONDRIAS E HIPERLACTICEMIAS CONGÊNITAS Defeitos da fosforilação oxidativa Deficiência da carboxiquinase fosfoenolpiruvato Deficiência do comlexo da piruvato desidrogenase Deficiência da piruvato carboxilase

44 Grupo III- doenças DOENÇAS DE DEPÓSITO DE GLICOGÊNIO Formas hepáticas Formas musculares

45 Quando suspeitar de EIM? SINAIS DE DEGENERAÇÃO DO SNC Desaceleração e parada do desenvolvimento psicomotor Ocorrência de sinais neurológicos anormais (ataxia ataxia, espasticidades, convulsões) Progressão de piora inexorável.

46 Estratégias de tratamento dos EIM Restrição alimentar Reposição Desvio

47 Restrição alimentar não ingerir o substrato altamente eficaz Requer o cumprimento vitalício de uma dieta restrita, artificial e cara Exemplo : hiperfenilalaninemia (PKU),

48 Reposição administrar a enzima ausente É a forma que tem mais êxito no tratamento Mas existem poucas doenças tratáveis por este mecanismo Exemplo : Doença de Gaucher tipo I e mucopolissacaridoses

49 Desvio Consiste em desviar a rota metabólica alterada para uma rota alternativa desde que o produto da rota alternativa não seja tóxico Exemplo : distúrbios do ciclo da uréia benzoato de sódio+amônia=hipurato.

50 bibliografia Cohn, m. Robert; Roth, Kape. Biochemistry and disease. Ed. Williams e Wilkins, Martins, Ana Maria. Erros Inatos do metabolismo-abrodagem abrodagem clínica. Giugliani, Roberto. Erros inatos do metabolismo:uma visão panorâmica Marshall, William J.. Clinical Chemistry , Ed. Mosby