EFEITOS DE 5 ANOS DE REPOSIÇÃO DE HORMÔNIO DE CRESCIMENTO SOBRE OS FATORES DE RISCO CARDIOVASCULARES EM ADULTOS DEFICIENTES

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1 UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIRO Faculdade de Medicina EFEITOS DE 5 ANOS DE REPOSIÇÃO DE HORMÔNIO DE CRESCIMENTO SOBRE OS FATORES DE RISCO CARDIOVASCULARES EM ADULTOS DEFICIENTES Maria Claudia Peixoto Cenci Rio de Janeiro 2008

2 2 EFEITOS DE 5 ANOS DE REPOSIÇÃO DE HORMÔNIO DE CRESCIMENTO SOBRE OS FATORES DE RISCO CARDIOVASCULARES EM ADULTOS DEFICIENTES Maria Claudia Peixoto Cenci Tese de doutorado submetida ao Programa de Pósgraduação em Endocrinologia, da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio de Janeiro, como parte dos requisitos necessários à obtenção do grau de Doutor em Medicina, área de concentração Endocrinologia. Orientadores: Prof. Mario Vaisman Profª. Flávia Lucia Conceição Rio de Janeiro Março de 2008

3 3 EFEITOS DE 5 ANOS DE REPOSIÇÃO DE HORMÔNIO DE CRESCIMENTO SOBRE OS FATORES DE RISCO CARDIOVASCULARES EM ADULTOS DEFICIENTES Maria Claudia Peixoto Cenci Orientadores: Prof. Mario Vaisman Profª. Flávia Lucia Conceição Tese de doutorado aprovada no exame de qualificação do Programa de Pós-graduação em Endocrinologia, da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio de Janeiro em abril de 2005 através de comissão examinadora composta pelos professores Dr. Roberto Cory Pedrosa, Dra. Marília Martins Guimarães e Dra. Mônica Roberto Gadelha. Rio de Janeiro Março de 2008

4 4 EFEITOS DE 5 ANOS DE REPOSIÇÃO DE HORMÔNIO DE CRESCIMENTO SOBRE OS FATORES DE RISCO CARDIOVASCULARES EM ADULTOS DEFICIENTES Maria Claudia Peixoto Cenci Orientadores: Prof. Mario Vaisman Profª. Flávia Lucia Conceição Tese de doutorado submetida ao Programa de Pós-graduação em Endocrinologia, da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio de Janeiro, como parte dos requisitos necessários à obtenção do grau de Doutor em Medicina, área de concentração Endocrinologia. Aprovada por: Profª. (Presidente, Prof. Dr. Alexandru Buescu) Profª. (Profª. Dra. Nina Musolino) Profª. (Profª. Dra. Lenita Zajdenverg) Profª. (Profª. Dra. Alice Helena Dutra Violante) Prof. (Profª. Dra. Débora Vieira Soares) Rio de Janeiro Março de 2008

5 5 FICHA CATALOGRÁFICA Cenci, Maria Claudia Peixoto Efeitos de 5 anos de reposição de hormônio de crescimento sobre os fatores de risco cardiovasculares em adultos deficientes / Maria Claudia Peixoto. Rio de Janeiro: UFRJ / Faculdade de Medicina, 2008 XX, 133 f.: il.; 31 cm Orientadores: Mario Vaisman e Flávia Lúcia Conceição Tese (doutorado) UFRJ / Faculdade de Medicina, Programa de Pós-Graduação em Clínica Médica, Endocrinologia, 2008 Referências bibliográficas: f Tecido adiposo efeitos de drogas. 2. Fatores de risco. 3. Glicose metabolismo. 4. Lipídeos. 5. Doenças cardiovasculares. 6. Pressão arterial efeitos de drogas. 7. Hormônio de crescimento uso terapêutico. 8. Endocrinologia tese. I. Vaisman, Mario. II. Conceição, Flávia Lúcia. III. Universidade Federal do Rio de Janeiro, Programa de Pós-Graduação em Clínica Médica, Endocrinologia. IV. Título.

6 6 Ao André, com todo o meu amor. Aos meus pais e irmãs, pela inestimável ajuda neste processo.

7 7 AGRADECIMENTOS À minha dedicada orientadora, amiga e professora excepcional Flávia Lúcia Conceição, pela imprescindível colaboração na realização de todas as etapas deste trabalho e pela paciência e carinho na discussão dos dados e na leitura do texto. Ao professor Mário Vaisman, meu orientador e pai na Endocrinologia, pelo bom senso oferecido e pelo incentivo constante em todos os meus passos e pela oportunidade de realizar esta tese. Muito obrigada! Especialmente às doutoras Luciana Diniz Spina, Débora Vieira Soares, Rosane Rezende de O. Brasil e Priscila Marise Lobo, presentes desde o início da execução do projeto de reposição de hormônio de crescimento em adultos. Aos professores Mônica Gadelha, Alexandru Buescu, Alice Violante, Maria Lúcia Fleiuss de Farias, Marília Guimarães, Lenita Zajdenverg, Adolpho Milech e José Egídio Oliveira pela minha formação profissional e pelo apoio ao longo destes anos. Às queridas Melanie Rodacki e Vaneska Spinelli Reuters pelo companheirismo e amizade incondicionais durante nossa jornada. À secretária Nádia Queiroz pela amizade em todos os momentos e pelas palavras de carinho que sempre me deu. Ao laboratório Dr. Sérgio Franco, em especial à Dra. Maria Fernanda M.C. Pinheiro pela realização das dosagens de insulina e lipoproteínas e aos funcionários do laboratório do HUCFF pelas demais dosagens. Ao Dr. Jaime Gold, pela realização dos testes ergométricos e pelo carinho na explicação dos resultados obtidos. Ao Dr. Sérgio Xavier, pela realização do estudo ecocardiográfico, à Dra. Elizabeth Salles pelo US de carótidas e ao Dr. Paulo Bahia pela realização das tomografias computadorizadas de abdome.

8 8 À Dra. Vera Aleta Mansur da clínica Prevlab, pela realização da Monitorização Ambulatorial da Pressão Arterial. À Novo Nordisk Brasil S/A pelo fornecimento do Norditropin utilizado pelos pacientes da pesquisa. À todos os pacientes que participaram do estudo, sem os quais nada disso seria possível.

9 9 RESUMO EFEITOS DE 5 ANOS DE REPOSIÇÃO DE HORMÔNIO DE CRESCIMENTO SOBRE OS FATORES DE RISCO CARDIOVASCULARES EM ADULTOS DEFICIENTES Maria Claudia Peixoto Cenci Orientadores: Prof. Mario Vaisman Profª. Flávia Lucia Conceição Resumo da Tese de doutorado submetida ao Programa de Pós-graduação em Endocrinologia, da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio de Janeiro, como parte dos requisitos necessários à obtenção do grau de Doutor em Medicina, área de concentração Endocrinologia. O objetivo deste estudo foi avaliar os efeitos de 5 anos de reposição de GH sobre a distribuição da gordura corporal, o metabolismo glicídico e lipídico, a espessura íntimamédia das carótidas (EIM), a estrutura e função cardíaca, a capacidade ao exercício e a pressão arterial em adultos com deficiência de GH (DGH). Quatorze pacientes foram avaliados clinicamente a cada três meses durante cinco anos. A dosagem dos níveis séricos de IGF-1 e insulina, o perfil lipídico, o teste oral de tolerância à glicose (TTOG) e o ultra-som de carótidas foram realizados no período basal, aos 6 meses e anualmente durante a reposição de GH. A gordura visceral foi medida por meio de tomografia computadorizada de abdome antes do início do tratamento e aos 6, 12, 24 e 60 meses. O ecocardiograma e o teste ergométrico foram efetuados no período basal e

10 10 aos 24, 48 e 60 meses. A pressão arterial (PA) foi medida por meio da realização de monitorização ambulatorial da pressão arterial no pré-tratamento e aos 6, 12, 24 e 60 meses. Foi observada redução inicial da medida da cintura, mas ocorreu uma tendência ao seu aumento ao longo do tempo em direção aos valores basais. Houve uma diminuição progressiva da gordura visceral durante o estudo. A glicemia de jejum, os níveis de insulina e o HOMA-IR não se alteraram durante o tratamento. Houve um aumento da freqüência de alterações do TTOG nos dois anos iniciais, com melhora a partir do 3º ano. Foi observado um aumento dos níveis de Apo A-1 durante o tratamento. Os níveis de apob apresentaram queda significativa no início do tratamento e depois permaneceram estáveis. Ocorreu redução significativa da EIM das carótidas durante a reposição de GH. A massa do ventrículo esquerdo e o seu índice de massa aumentaram progressivamente durante os 5 anos de tratamento. Foi observada uma melhora significativa da capacidade funcional e da captação máxima de oxigênio durante o tratamento. A PA sistólica diurna aumentou em 15 mmhg e a PA diastólica diurna aumentou em 4,5 mmhg. A carga pressórica sistólica diurna não se alterou, mas foi observada uma redução considerável, porém não estatisticamente significativa, da carga pressórica diastólica diurna durante o tratamento. Durante a noite a PA diastólica aumentou em 4 mmhg apesar de uma redução notável mas não estatisticamente significativa da sua carga pressórica. Observamos um aumento na proporção de pacientes com ausência de descenso noturno fisiológico da pressão arterial durante o estudo: de 36,4% pacientes na avaliação basal para 54,6% indivíduos após 60 meses de terapia. Concluimos que cinco anos de reposição de GH promoveu efeitos positivos sobre a gordura visceral, o perfil lipídico, a EIM das carótidas, a capacidade ao exercício e a

11 11 captação máxima de oxigênio em adultos com DGH, apesar de um modesto aumento dos níveis pressóricos e da massa ventricular esquerda. A terapia em longo prazo melhora a sensibilidade à insulina por meio de redução da gordura visceral, e a monitorização contínua é mandatória em relação ao metabolismo glicídico e aos parâmetros cardiovasculares com relação ao possível desencadeamento de efeitos colaterais. Palavras-chave: Gordura visceral, Metabolismo glicídico, Lipídeos, Ateroesclerose, Coração, Exercício físico, Deficiência de GH em adultos, Reposição de GH. Rio de Janeiro Março de 2008

12 12 ABSTRACT EFFECTS OF 5 YEARS OF GROWTH HORMONE REPLACEMENT THERAPY ON CARDIOVASCULAR RISK FACTORS IN GH-DEFICIENT ADULTS Maria Claudia Peixoto Cenci Orientadores: Prof. Mario Vaisman Profª. Flávia Lucia Conceição Abstract da Tese de doutorado submetida ao Programa de Pós-graduação em Endocrinologia, da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio de Janeiro, como parte dos requisitos necessários à obtenção do grau de Doutor em Medicina, área de concentração Endocrinologia. The purpose of this study was to evaluate the effects of five years of GH substitution on body composition, glucose and lipid metabolism, carotid artery intimamedia thickness (IMT), cardiac structure and function, physical work capacity and blood pressure in adults with GH deficiency (GHD). Fourteen patients were clinically assessed every three-months for five years. Serum IGF-1 and insulin levels, lipid profile, oral glucose tolerance test (OGTT) and ultrasonography of the carotid arteries were performed at baseline, 6 months, and every year during replacement. Visceral fat was measured by CT scan at baseline, 6, 12, 24 and 60 months. Transthoracic echocardiography and exercise test were performed at baseline, 24, 48 and 60 months. Blood pressure (BP) was measured by means of ambulatory monitoring of blood pressure at baseline, 6, 12, 24 and 60 months.

13 13 The waist circunference was reduced after six months but had increased during the next months towards baseline values. Visceral fat decreased during the study. Fasting glucose and insulin levels did not change, as well as HOMA-IR. Despite an initial increase in frequency of abnormal glucose tolerance, mean two-hour OGTT glucose levels decreased during the last two years. There was an increase in ApoA-1 levels during the treatment. ApoB levels reduced after six months and remained stable thereafter. A reduction in carotid artery IMT was observed during replacement. Left ventricular mass and its index increased progressively during the 5 years of GH substitution. It was observed a significant improve in functional capacity and maximal oxygen uptake during the treatment. Diurnal systolic BP increased by 15 mmhg and diurnal diastolic BP by 4.5 mmhg. There was no change in dirnal systolic pressure load but a considerable but nonstatistically significant reduction in diurnal diastolic pressure load was observed during the study. During the night diastolic BP increased by 4 mmhg despite a substantial but nonstatistically significant reduction in diastolic pressure load. We observed an increase in the proportion of subjects with a non-physiological nocturnal fall (non-dippers) throughout the study (from 36.4% at baseline to 54.6% after 60 months of therapy). We concluded that five years of GH replacement therapy promoted positive effects on visceral fat, lipid profile, carotid artery IMT, exercise capacity and maximum oxygen uptake in GHD adults, in spite of a modest increase in BP levels and left ventricular mass. Long-term therapy improves insulin sensitivity through a reduction in visceral fat, and continuing monitoring is mandatory in terms of glucose metabolism and to arrive at further conclusions concerning the effects of GH substitution in adults on cardiovascular parameters with respect to possible unfavorable long term effects.

14 14 Keywords: Visceral fat, Glucose metabolism, Lipids, Atherosclerosis, Heart, Physical exercise, GH deficiency in adults, GH replacement. Rio de Janeiro Março de 2008

15 15 LISTA DE SIGLAS E ABREVIATURAS ACTH Hormônio adrenocorticotrófico ANOVA Análise de variância para medidas repetidas AGL Ácidos graxos livres APO A-1 Apolipoproteína A APO B Apolipoproteína B. DGH Deficiência de GH DM Diabetes Mellitus ECG - Eletrocardiograma ECO - Ecodopplercardiograma EIM Espessura íntima média das carótidas FC Freqüência cardíaca FSH Hormônio folículo-estimulante GH Hormônio de crescimento GHRH Hormônio liberador do hormônio de crescimento GHRPs - Peptídeos liberadores de GH HDL Lipoproteína de alta densidade HOMA Homeostasis Model Assessment HOMA-IR Índice de resistência à insulina pelo método HOMA HUCFF- Hospital Universitário Clementino Fraga Filho HypoCCS - Hypopituitary Control and Complications Study IGF-1 Fator de crescimento insulina símile tipo 1 IGFBPs- Proteínas transportadoras de IGF-1 IGFBP-3- Proteína transportadoras de IGF-1 tipo 3 IMC Índice de massa corporal imve Índice de massa do ventrículo esquerdo ISI-composite índice de sensibilidade à insulina IL-6 Interleucina 6

16 16 KIMS - Pharmacia & Upjohn International Metabolic Database Lp(a) Lipoproteína (a) LDL Lipoproteína de baixa densidade LH Hormônio luteinizante MAPA - Monitorização Ambulatorial da Pressão Arterial MET Equivalente metabólico MVE Massa do ventrículo esquerdo NO Óxido nítrico PA Pressão arterial PAI-1 Fator inibidor da ativação de plasminogênio tipo 1 PCR - Proteína C reativa RCQ Relação cintura-quadril rtpa - Antígeno ativador do plasminogênio tecidual SC Superfície corporal SME Serviço de métodos especiais T3- Triiodotironina total TSH tireotrofina TTOG Teste de tolerância oral à glicose UFRJ Universidade Federal do Rio de Janeiro VE - Ventrículo esquerdo VO 2 -max Captação máxima de oxigênio VLDL Lipoproteína de muito baixa densidade.

17 17 SUMÁRIO 1-INTRODUÇÃO OBJETIVOS FUNDAMENTOS TEÓRICOS 3.1-Secreção de GH em adultos saudáveis Efeitos periféricos do GH Síndrome de deficiência de GH em adultos Efeitos do GH sobre a composição corporal Efeitos do GH sobre o metabolismo glicídico Efeitos do GH sobre o metabolismo lipídico Efeitos do GH sobre o sistema cardiovascular Efeitos do GH sobre o risco cardiovascular PACIENTES E MÉTODOS 4.1-Casuística Metodologia Medidas antropométricas e gordura visceral Metabolismo glicídico Análises Hormonais e Bioquímicas Ultra-sonografia das Carótidas Monitorização Ambulatorial da Pressão Arterial (MAPA) EcoDopplercardiograma Teste Ergométrico Análise Estatística...42

18 18 5-RESULTADOS 5.1 Medidas antropométricas e gordura visceral Metabolismo glicídico Perfil lipídico e espessura íntima-média das carótidas Função e estrutura cardíaca Capacidade ao exercício Pressão arterial DISCUSSÃO CONCLUSÃO REFERÊNCIAS ANEXOS 9.1- Consentimento livre e esclarecido Artigo submetido à publicação Artigo publicado...123

19 19 LISTA DE ILUSTRAÇÕES Quadro 1: Características clínicas e laboratoriais da síndrome de deficiência de hormônio do crescimento em adultos e os efeitos após a reposição de GH...7 Tabela 1: Idade, sexo, IMC, presença de outros déficits hormonais e etiologia do hipopituitarismo nos 14 pacientes com DGH no período basal...31 Tabela 2: Valores normais das médias de pressão arterial...38 Tabela 3: Cargas Pressóricas...39 Tabela 4: Distribuição da gordura corporal em adultos com DGH: antes e após 6, 12, 24, 36, 48 e 60 meses de reposição de GH (n=14)...44 Tabela 5: Metabolismo glicídico em adultos com DGH: antes e após 6, 12, 24, 36, 48 e 60 meses de reposição de GH (n=14)...46 Tabela 6: Perfil lipídico em adultos com DGH: antes e após 6, 12, 24, 36, 48 e 60 meses de reposição de GH (n=14)...48 Tabela 7: Espessura íntima-média das carótidas em adultos com DGH: antes e após 6, 12, 24, 36, 48 e 60 meses de reposição de GH (n=14)...49 Tabela 8: Medidas Ecocardiográficas em adultos com DGH: antes e após 24, 48 e 60 meses de reposição de GH (n=14)...50 Tabela 9: Teste Ergométrico em adultos com DGH: antes e após 24, 48 e 60 meses de reposição de GH (n=14)...51

20 20 Tabela 10: Monitorização ambulatorial da pressão arterial em adultos com DGH: antes e após 6, 12, 24, 36 e 60 meses de reposição de GH (n=14)...53 Figura 1: Dose de GH durante os 5 anos de reposição em 14 adultos com DGH...43 Figura 2: Prevalência de intolerância à glicose e diabetes mellitus antes e após 6, 12, 24, 36, 48 e 60 meses de reposição de (n=14) de acordo com os critérios da American Diabetes Association (2003)...47 Quadro 2: Comparação da literatura: Modificações no perfil glicídico após a reposição de GH em adultos deficientes...59 Quadro 3 Comparação da literatura: Modificações no perfil lipídico após a reposição de GH em adultos deficientes...62 Quadro 4 Comparação da literatura: Modificações nos parâmetros cardiovasculares após a reposição de GH em adultos deficientes INTRODUÇÃO

21 21 Adultos com hipopituitarismo apresentam redução da expectativa de vida, com um risco 2 vezes maior de morte relacionada à doença cardiovascular em comparação a controles saudáveis (1), o que pode ser influenciado pela deficiência de GH (DGH). A DGH produz efeitos deletérios sobre a função cardiovascular, tanto diretamente sobre o coração e o endotélio quanto indiretamente por promover hipercoagulabilidade, obesidade abdominal, resistência insulínica, um perfil lipídico adverso (caracterizado por aumento do colesterol total, LDL e apolipoproteína B, redução do colesterol HDL e possível hipertrigliceridemia), ateroesclerose prematura, redução da capacidade ao exercício e diminuição da capacidade pulmonar (2-9). Tais alterações podem contribuir para o aumento da morbimortalidade cardiovascular em pacientes com hipopituitarismo recebendo apenas a reposição hormonal convencional (3,10,11). A reposição de GH se mostrou claramente benéfica em melhorar todos estes parâmetros (12-18), com exceção da homeostase da glicose. Poucos estudos evidenciaram um efeito positivo da reposição de GH sobre a homeostase da glicose e a resistência insulínica (12,14,19), enquanto outros mostraram deterioração (15-17,20-22) ou ausência de melhora do metabolismo glicêmico ao longo do tratamento (23-26), mesmo nos casos de efeitos favoráveis sobre a composição corporal (16,23). Assim, os benefícios reais desta modalidade de tratamento sobre a redução da resistência insulínica ainda são controversos e necessitam de confirmação por meio de estudos prospectivos, controlados e de longa duração. O presente estudo foi realizado para avaliar o efeito da reposição de GH por longo prazo sobre vários parâmetros metabólicos e cardiovasculares em adultos deficientes de GH.

22 22 A partir dos dados obtidos foram escritos 3 artigos: Impact of 5 years of growth hormone replacement therapy on cardiovascular risk factors in GH-deficient adults, publicado na revista Metabolism Clinical and Experimental (anexo 3); Effects of 5 years of growth hormone (GH) replacement therapy on cardiac parameters and physical performance in adults with GH deficiency, submetido à publicação na revista Growth Hormone & IGF Research (anexo 2); The effects of long-term administration of a low dose versus the standard GH replacement dose on glucose metabolism, lipid profile, cardiovascular function and anthropometric parameters in GH-deficient adults, em fase final de elaboração. 2-OBJETIVOS

23 23 O objetivo deste estudo foi avaliar os efeitos de cinco anos de reposição de GH em adultos deficientes sobre: 1. Distribuição da gordura corporal por meio de medidas antropométricas e tomografia computadorizada de abdome; 2. Metabolismo da glicose por meio do teste oral de tolerância à glicose e resistência insulínica estimada através do índice de resistência insulínica pelo Homeostatic Model Assessment (HOMA); 3. Função e estrutura cardíaca (através do EcoDopplercardiograma), capacidade ao exercício (avaliação do teste ergométrico) e pressão arterial (realização de monitorização ambulatorial da pressão arterial - MAPA); 4. Presença de aterosclerose (avaliação da espessura íntima-média EIM das carótidas medida por ultra-sonografia) e de um perfil lipídico adverso (dosagens de colesterol total, HDL-colesterol, LDL-colesterol, triglicerídeos, lipoproteína (a), apolipoproteínas A e B).

24 24 3-FUNDAMENTOS TEÓRICOS Além de promover o crescimento linear, o hormônio de crescimento (GH) é responsável pela modulação de uma série de efeitos fisiológicos ao longo da vida. Com o advento do GH recombinante nos anos 80 tornou-se possível o tratamento de crianças com deficiência de GH e de indivíduos que se tornaram deficientes na vida adulta, sendo os primeiros estudos de reposição de GH em adultos deficientes publicados no final desta década (27,28). 3.1 Secreção de GH em adultos saudáveis O GH, o mais abundante dentre os hormônios hipofisários, é sintetizado pelas células somatotróficas localizadas na hipófise anterior e sua secreção é regulada pelo hormônio liberador do hormônio de crescimento (GHRH) e pela somastotatina, produzidos no hipotálamo, que interagem com hormônios circulantes e peptídeos modulatórios adicionais ao nível da hipófise e do hipotálamo (29). A ghrelina é um peptídeo de 28 aminoácidos sintetizado principalmente nas células neuroendócrinas da mucosa gástrica que possui um efeito estimulatório dose dependente sobre a secreção de GH através de sua ligação aos receptores de GHRPs (peptídeos liberadores de GH). Evidências recentes sugerem que a ghrelina é um provável regulador da liberação de GH em associação com o duplo controle exercido pelo GHRH e pela somatostatina (30). A retroalimentação negativa da liberação de GH é mediada pelo próprio hormônio e pelo fator de crescimento insulina-símile tipo 1 (IGF-1), sintetizado principalmente no fígado sob controle do GH.

25 25 O padrão de secreção de GH é pulsátil e também apresenta variação circadiana nas 24 horas (31). Em adultos saudáveis, a secreção basal de GH é baixa durante o dia, sendo intercalada por poucos pulsos secretórios. No final da noite, particularmente durante os estágios III e IV do sono, os níveis séricos de GH se elevam marcadamente, respondendo por cerca de 70% da secreção diária do hormônio (32). As amplitudes dos pulsos de GH declinam inexoravelmente ao longo dos anos, e seus níveis na meia-idade correspondem a cerca de 15% dos valores puberais (32). Muitos dos efeitos periféricos do GH são mediados pelo fator de crescimento insulina-símile tipo 1 (IGF-1), um peptídeo de cadeia única e com estrutura homóloga à pró-insulina. Sua produção é GH-dependente, e seus níveis se encontram reduzidos em indivíduos com deficiência de GH (DGH). A maior parte do IGF-1 circula no organismo ligada a uma família de proteínas transportadoras de IGF-1 (IGFBPs), das quais a mais importante é a IGFBP-3. Somente uma percentagem inferior a 1% circula na forma livre. Os níveis de IGF-1 diminuem com a idade, atingindo um pico de 500 ng/ml no final da puberdade e decaindo para níveis próximos a 100 ng/ml em indivíduos com 80 anos (33) 3.2 Efeitos periféricos do GH O GH exerce importantes funções metabólicas durante a vida adulta. A exposição crônica ao GH acarreta um potente efeito antagonista da ação da insulina tanto no fígado quanto nos tecidos periféricos, resultando em aumento da gliconeogênese hepática e da glicogenólise com diminuição da utilização periférica da glicose e aumento da lipólise. O GH é anabólico, anti-natriurético e causa retenção do nitrogênio, diminuição da uréia plasmática e aumento da massa muscular associado à redução da deposição de gorduras.

26 26 O GH incrementa a formação óssea por meio de estimulação da atividade osteoblástica e também através do aumento da absorção intestinal de cálcio, uma vez que o GH ativa a 1α-hidroxilação da vitamina D (34). Além disso, a reposição de GH promove retenção de fosfato devido ao aumento da reabsorção renal de fósforo mediada pelo hormônio. Os níveis séricos de osteocalcina, um marcador de atividade osteoblástica, encontram-se elevados durante o tratamento com GH, tanto em indivíduos com DGH (35) quanto em pessoas saudáveis (36,37) 3.3 Síndrome de deficiência de GH em adultos As manifestações clínicas da DGH são inespecíficas e se assemelham àquelas encontradas no envelhecimento, como diminuição da vitalidade e da sensação de bem-estar psicológico (88), redução da massa magra e aumento da gordura visceral (38,39), redução da densidade mineral óssea acarretando aumento da prevalência de osteoporose (38), presença de dislipidemia (3,4), resistência insulínica (3,6) e redução da capacidade ao exercício (8,79), dentre outras alterações descritas no quadro 1. As alterações cardiovasculares e a diminuição da massa óssea são mais pronunciadas em adultos que adquiriram a deficiência na infância em comparação aos pacientes que apresentaram abertura do quadro na vida adulta; por sua vez, estes pacientes apresentam piora mais acentuada nos parâmetros relacionados à qualidade de vida, composição corporal e perfil lipídico.

27 27 Quadro 1 Características clínicas e laboratoriais da síndrome de deficiência de hormônio do crescimento em adultos e os efeitos após a reposição de GH SÍNDROME DE DGH EM ADULTOS EFEITOS DA REPOSIÇÃO DE GH Prejuízo na qualidade de vida Diminuição da vitalidade e energia Aumento da energia e do vigor Redução na capacidade de concentração Baixa auto-estima Melhora da sensação de bem-estar Isolamento social e depressão Melhora do isolamento social e do humor Labilidade emocional Alterações da composição corporal Obesidade com acúmulo de gordura visceral Redução da adiposidade central Aumento da relação cintura-quadril Redução da massa magra e da água Aumento da massa magra extracelular Alterações Cardiovasculares Diminuição da massa do VE Aumento da massa do VE Disfunção diastólica Disfunção sistólica com redução da fração de ejeção Redução da freqüência cardíaca Aumento da resistência vascular periférica Ateroesclerose prematura Aumento da espessura íntima-média das artérias Distensibilidade aórtica diminuída Redução da capacidade de exercício Diminuição da capacidade máxima de capatação de oxigênio Redução da massa e força muscular Prejuízo na função cardíaca e capacidade pulmonar Perfil lipídico adverso Aumento do colesterol total e LDL-c Redução do HDL-c Aumento dos triglicerídeos? Aumento da apoliproteína B Prejuízo na fibrinólise Aumento do fibrinogênio e PAI-1 Aumento da PCR e da IL-6 Redução da densidade mineral óssea Resistência à insulina Aumento do volume diastólico Redução da espessura íntima-média das carótidas Aumento da captação de oxigênio Aumento da massa e força musculares Redução do LDL-c Aumento do HDL? Redução da ApoB Aumento da massa óssea

28 Efeitos do GH sobre a composição corporal Vários estudos evidenciaram que a DGH em adultos associa-se a um marcado aumento da gordura corporal total (28,38-40), com um acréscimo preferencial da gordura visceral (7,28,40,41). Indivíduos com DGH apresentam uma maior relação cintura:quadril quando comparados a controles (28), mesmo após correção para o índice de massa corporal (7). Tais anormalidades da composição corporal foram observadas mesmo em pacientes com deficiência apenas parcial do hormônio (42). O GH possui uma potente ação lipolítica por meio da ativação da lipase hormônio-sensível que hidrolisa os triglicerídeos em ácidos graxos livres e glicerol e também reduz a resterificação dos ácidos graxos (43). Ademais, o GH amplifica a resposta lipolítica dos adipócitos aos estímulos β-adrenérgicos (44). Em indivíduos sem DGH, o acúmulo de gordura intra-abdominal está associado com aumento da morbimortalidade cardiovascular (45,46). A elevação da concentração de ácidos graxos livres na veia porta, como conseqüência do aumento da gordura visceral, é considerada o principal fator no desenvolvimento das alterações metabólicas características associadas à doença cardiovascular prematura (47). A comparação das medidas de massa muscular e de massa gorda em adultos com DGH e em indivíduos controles foi primeiramente realizada por Jørgensen e cols (27), por meio da realização de tomografia computadorizada axial da região medial da coxa. A razão da área de tecido muscular:tecido adiposo em um grupo de 21 pacientes jovens com DGH iniciada na infância e não tratados com GH na idade adulta foi de 64:36, enquanto que no grupo controle foi de 78:22. Tais alterações resultam da perda das ações lipolítica e

29 29 anabólica que ocorrem na vigência de concentrações normais do GH. A redução da massa magra é uma característica que distingue a DGH da obesidade nutricional, onde há aumento da massa gordurosa e da massa magra (39). A avaliação da composição corpórea em adultos com DGH demonstrou um aumento da massa gordurosa de 26 a 37% e uma redução da massa magra de 9 a 24%, em associação à diminuição da água extracelular. Após a administração de GH a estes pacientes houve uma redução de 13 a 18% da gordura corpórea e aumento de 5 a 12% da massa magra com melhora significativa da hidratação tecidual (13,27,28,48,52,76). A melhora da massa magra resultou de uma combinação de aumento das massas óssea, visceral e muscular esquelética. As mudanças favoráveis na composição corporal observadas com a reposição de GH, principalmente a redução da massa gorda e o aumento da hidratação, ocorrem já nos primeiros meses de tratamento (17,27,28). Estudos mais prolongados de 3 a 10 anos de reposição de GH em adultos deficientes mostraram uma redução da massa gordurosa de 4,5 a 8,9% e ganho de massa magra de 4,5 a 10,5%, sem diferença entre os sexos (12,14,90). Alguns autores, por meio de tomografia computadorizada de abdome, evidenciaram um efeito lipolítico preferencial do GH sobre a gordura visceral (26,28,48) e sobre a gordura subcutânea abdominal (28,48). Bengtsson e cols (48), por meio da aferição da relação cintura:quadril, também observaram uma redistribuição do tecido adiposo dos depósitos viscerais para os subcutâneos durante o tratamento, corroborando observações antropométricas em crianças nas quais a reposição de GH levou a uma redistribuição da gordura do tronco para as extremidades (49).

30 Efeitos do GH sobre o metabolismo glicídico Diferentemente das crianças deficientes de GH, que são propensas a apresentar hipoglicemia de jejum, os adultos com DGH apresentam concentrações plasmáticas de glicose de jejum normais (5,28,50,51,64,76). Na maioria dos estudos, a reposição de GH a tais pacientes acarreta um discreto aumento da glicemia de jejum, que permanece na faixa de normalidade (16,22,28,50,51,52,62,63,147). Contudo, tal achado não foi evidenciado por outros autores (21,26,72). A hemoglobina glicosilada não se alterou em estudos prospectivos com duração igual ou inferior a 1 ano (28,48,50) e em estudos cujos pacientes deficientes de GH foram tratados durante 18 meses (80), 3 anos (86) e 5 anos (14). Finalmente, foi observada uma redução da hemoglobina glicosilada em comparação aos valores basais após 10 anos de uso de GH (147). Markussis e colaboradores (5) observaram que tolerância anormal à glicose foi mais freqüente em indivíduos com DGH do que em um grupo controle pareado para sexo e idade. Entretanto, não houve diferença entre os grupos quanto aos níveis de insulina após o teste oral de tolerância à glicose. Ademais, a média da área sob a curva de glicose foi mais elevada nos pacientes com DGH quando comparados aos controles, não havendo diferença na área sob a curva de insulina. Entretanto, não foram observadas alterações na área sob a curva de glicose em dois estudos de longa duração (16,26). A resistência insulínica, determinada por uma redução na captação periférica de glicose estimulada pela insulina, é uma característica central da síndrome metabólica associada com aumento da mortalidade cardiovascular. Adultos com DGH apresentam aumento da gordura visceral e dos níveis séricos de insulina, sugerindo insulino-resistência,

31 31 que tem sido confirmada por estudos envolvendo a realização de clamp euglicêmico hiperinsulinêmico (6) e análise do modelo mínimo por meio do teste intravenoso de tolerância à glicose (50). Hew e cols (150), utilizando a técnica do clamp em associação com biópsia muscular para a medida da atividade da glicogênio sintetase, observaram que a resistência insulínica encontrada em adultos com DGH decorre principalmente da inibição da atividade da enzima nos tecidos periféricos. Entretanto, níveis elevados de GH endógeno ou altas doses de GH recombinante podem antagonizar as ações da insulina, uma vez que aumentam a glicogenólise e a gliconeogênese hepática e a oxidação dos lipídeos além de reduzir a utilização periférica de glicose, que parece estar relacionada a um defeito pósreceptor de insulina (53). Vários estudos envolvendo a realização de clamp hiperinsulinêmico demonstraram uma aguda deterioração da sensibilidade à insulina resultante do aumento da liberação de ácidos graxos livres (AGL) com a administração de altas doses de GH (15,16,23,54,55). A administração de GH tende a aumentar as concentrações de AGL em comparação aos valores pré-tratamento em curto prazo (50,51), porém o mesmo não foi observado em estudos de longa duração (28,50,56). De acordo com o ciclo postulado por Randle e cols (57), o aumento da liberação de AGL pode reduzir a captação de glicose pelo músculo esquelético. Estudos envolvendo a utilização de acipimox, um bloqueador da liberação de AGL, têm confirmado a relação inversa entre as concentrações de AGL circulantes e a sensibilidade à insulina em adultos com DGH (58,59). O estudo de Bramnert e cols mostrou um aumento na distribuição de fibras musculares esqueléticas tipo IIX, glicolíticas e associadas à insulino resistência, após 6 meses de uso do GH (60). Contudo, não está claro se este é um efeito primário do GH ou meramente a conseqüência da redução da sensibilidade à insulina. Apesar de notáveis, tais

32 32 efeitos da reposição de GH não parecem por si só levar à intolerância à glicose e diabetes mellitus (61). Recentemente foi evidenciado que a inibição da sinalização da insulina no músculo esquelético causada pela exposição crônica ao GH parece envolver um aumento do conteúdo da subunidade p85 da proteína P13K, que por sua vez exerce um papel negativo sobre a sensibilidade insulínica (151). Quatro meses de reposição de GH resultou em elevação da glicemia de jejum e após sobrecarga de dextrose, dos níveis de insulina, pró-insulina e peptídeo-c (22). Além disso, os autores observaram que a área sob a curva de insulina aumentou em 66% após a introdução do GH. Hussain e cols (51) descreveram que uma semana de tratamento com GH resultou num aumento da área sob a curva de glicose, insulina e peptídeo-c após um teste de tolerância em resposta à refeição. Já no estudo de Whitehead e cols (76) não houve alteração nos níveis de glicose e insulina de jejum e na área sobre a curva de insulina durante o TTOG após 6 meses de reposição de GH. O aumento das concentrações plasmáticas de peptídeo-c, observada por alguns investigadores (15,22,28,50), sugere que a hiperinsulinemia decorre do aumento da secreção de insulina e não da redução do seu clearance. Durante os primeiros meses de uso do GH ocorre uma deterioração inicial da sensibilidade à insulina em decorrência do aumento da oxidação dos lipídeos e dos níveis de AGL circulantes, que pode ser restaurada aos valores basais após vários meses de tratamento, como nos estudos de Fowelin e cols (56) e Hwu e cols (19), nos quais a piora da sensibilidade à insulina ocorrida nas primeiras semanas de reposição do hormônio foi seguida por sua normalização após 6 e 12 meses de estudo, respectivamente. Vale a pena ressaltar que apesar da magnitude das alterações mediadas pelo GH sobre a sensibilidade

33 33 insulínica correlacionarem-se com o grau de adiposidade (15), os indivíduos estudados por Hwu e cols eram notadamente magros (IMC médio de 22,6 kg/m 2 ). Colson e cols (149) observaram que tanto a glicemia de jejum quanto a hemoglobina glicosilada se elevaram após 6 meses de uso do GH; depois de 5 anos de estudo houve um retorno da glicemia aos valores basais mas a hemoglobina glicosilada permaneceu estável. Uma hipótese geralmente aceita para a restauração da sensibilidade insulínica após 3 a 12 meses de uso do GH é o seu efeito favorável sobre a composição corporal, incluindo o aumento da massa magra e a redução sustentada da gordura visceral (14), além da melhora na sensação de bem-estar e do nível de atividade física. No estudo de O Neal e cols (50), o uso do GH induziu após 1 semana um estado temporário de leve intolerância à glicose, resistência à insulina e aumento de AGL; houve normalização após 3 meses de tratamento, com exceção de leve hiperinsulinemia persistente. Cristopher e cols (24), utilizando a técnica do clamp euglicêmico hiperinsulinêmico, descreveram que a redução da sensibilidade à insulina e da atividade da glicogênio sintetase muscular após o uso do GH, em comparação aos valores basais, persistiu durante dois anos de tratamento; foi hipotetizado que o aumento da disponibilidade de ácidos graxos livres causada pelo GH seria um importante fator na redução da atividade da glicogênio sintetase. Verhelst e cols (62), ao avaliarem 148 indivíduos adultos com DGH recebendo reposição do hormônio por um período de 2 anos, observaram um pequeno, porém significativo, aumento da glicemia de jejum mantido durante todo o período do estudo. A realização de um teste oral de tolerância à glicose em adultos jovens com DGH após 3 anos de uso do hormônio não evidenciou aumento da incidência de intolerância à glicose (87). No estudo de Al-Shoumer e cols (16), o uso do GH em pacientes com DGH associou-se com leve deterioração do metabolismo glicêmico no primeiro ano de tratamento, havendo

34 34 melhora nos anos subsequentes; os autores também observaram hiperinsulinemia de jejum que diminuiu com o tempo, mas que permaneceu estatisticamente significativa após 4 anos de estudo. Em um estudo prospectivo de 5 anos de duração (14) houve aumento da glicemia durante todo o período do estudo, enquanto os níveis de insulina não se modificaram com o uso do GH. Aos 5 anos, os níveis de hemoglobina glicosilada reduziram em comparação aos valores basais. Apesar do aumento transitório da glicemia durante o primeiro ano, a sensibilidade à insulina (determinada com clamp euglicêmico hiperinsulinêmico) não se alterou após 7 anos de uso do GH em 11 adultos com DGH (23), assim como em outro estudo com 5 anos de duração (64). Gibney e cols (12) não encontraram alterações na glicemia de jejum e nos níveis de insulina e peptídeo C após 10 anos de tratamento com GH. Outros autores observaram que os valores de glicemia de jejum reduziram e os de insulina de jejum se mantiveram após 2 anos de reposição de GH a 18 adultos jovens com DGH (147). Não houve deterioração significativa do metabolismo da glicose após 2 anos de reposição de GH a 48 adultos com DGH de diferentes idades, sendo 24 pacientes com idade > 65 anos e portanto com maior propensão de desenvolvimento de diabetes mellitus (148). Tais achados corroboram a teoria de que a tolerância à glicose é piorada apenas transitoriamente com a reposição de GH, retornando aos valores basais assim que a redução da gordura visceral contrabalança o efeito antagonista do GH sobre a sensibilidade à insulina. Entretanto, uma meta-análise (93) de 37 estudos randomizados, cegos e controlados por placebo sobre a reposição de GH em adultos com DGH mostrou que o seu uso aumentou significativamente as concentrações plasmáticas de glicose e insulina e não corroborou a hipótese de que a resistência à insulina diminua durante o uso prolongado de GH em baixas doses.

35 35 A análise de 3233 pacientes com hipopituitarismo (1700 homens) incluídos no banco de dados do KIMS (Pharmacia & Upjohn International Metabolic Database um estudo farmacoepidemiológico do laboratório Pfizer sobre a reposição de GH em adultos com hipopituitarismo) (65), tratados com GH por cerca de 1,4 anos numa dose média de 0,4 mg/dia (variando entre 0,1 a 0,8 mg/dia), mostrou que apenas 9 mulheres (0,6%) e 11 homens (0,6%) desenvolveram diabetes mellitus (DM) tipo 2 durante o tratamento com GH, mas um destes pacientes já apresentava uma hemoglobina glicosilada de 7,3% antes do início do GH. Ademais, uma das mulheres já apresentava intolerância à glicose antes de iniciar o tratamento e outra tinha história pregressa de diabetes gestacional. Treze pacientes apresentavam índice de massa corporal acima de 28 Kg/m 2 e pelo menos 8 relataram história familiar de diabetes. Uma mulher e 4 homens evoluíram com intolerância à glicose, e nenhum destes apresentava história familiar de DM. Hiperglicemia e/ou hemoglobina glicosilada anormal foram encontradas em 10 indivíduos, sendo relatada história familiar de DM em 30% destes. Embora estes dados sugiram que o tratamento com GH não induza o aparecimento de diabetes mellitus, os níveis de glicemia devem ser monitorados periodicamente em pacientes com hiperglicemia ao início da terapia devido à possibilidade de piora temporária do controle glicêmico em decorrência da indução de resistência à insulina, não sendo o diagnóstico de DM contra-indicação para o uso de GH.

36 Efeitos do GH sobre o metabolismo lipídico A DGH em adultos associa-se a uma hipercolesterolemia moderada devido à elevação dos níveis de LDL colesterol (3,5,14,16,122,147). De Boer e cols avaliaram o perfil lipídico de 64 homens com deficiência de GH e constataram que a hipercolesterolemia só foi observada em indivíduos com grave DGH (66). A maioria dos estudos mostrou que a reposição de GH pode induzir uma significativa redução no LDL-c (12,14,16,20,23,26,41,63,67,68,74,81,82,93,110,147,149), que seria diretamente proporcional aos seus níveis basais. Cuneo e cols demonstraram que o tratamento com GH numa dose diária de 3IU/m 2 acarretou uma redução de 12% no colesterol total (69). Poucos estudos não evidenciaram alterações no LDL-colesterol e no colesterol total durante o uso do GH (26,70,80,146). O GH aumenta o substrato lipídico hepático disponível por meio de sua ação lipolítica, estimulando a secreção e o turnover de apoliproteína B relacionada ao VLDL. Entretanto, o GH também regula a atividade do receptor hepático de LDL, aumentando o clearance plasmático do LDL bem como a captação hepática de partículas de VLDL parcialmente deslipidadas, o que resulta em redução da taxa de conversão do VLDL a LDL (71). A influência do GH sobre o HDL é tema de debate na literatura. Níveis normais de HDL foram encontrados em adultos com DGH iniciada na infância (66) e na idade adulta (5). Entretanto, alguns estudos evidenciaram uma discreta redução do HDL em pacientes com a doença iniciada na vida adulta (4,70). A reposição de GH foi associada a um discreto aumento do HDL em alguns estudos (12,14,20,23,32,71,72,81,110), mas não em outros

37 37 (16,26, 70,74,82,122,146). Vale ressaltar que a reposição inadequada de esteróides sexuais pode resultar em redução das concentrações do HDL, o que pode ter contribuído para a discrepância dos diferentes estudos. A DGH provavelmente não causa hipertrigliceridemia. Um estudo não evidenciou aumento dos triglicerídeos em adultos jovens com DGH iniciada na infância (66). Contudo, tal alteração foi observada em alguns trabalhos envolvendo pacientes idosos e de meiaidade com hipopituitarismo iniciado na vida adulta (4,70), porém o mesmo não foi descrito por outros autores (5). Poucos estudos mostraram redução dos triglicerídeos com o uso de GH (14,75,110), enquanto a grande maioria dos autores não evidenciou alteração da trigliceridemia durante o tratamento (12,16,20,23,26,70,72,76,81,82,122,147). A conhecida associação entre acromegalia e hipertrigliceridemia (78), além da observação que doses farmacológicas de GH a adultos saudáveis causaram aumento dos triglicerídeos (79), falam contra um possível papel da DGH no desenvolvimento de hipertrigliceridemia. Por outro lado, devido ao aumento da gordura visceral, os indivíduos com DGH podem se comportar como indivíduos com síndrome metabólica e conseqüentemente podem apresentar aumento dos triglicerídeos. Os níveis plasmáticos de lipoproteína (a), um fator de risco independente para doença cardiovascular, parecem ser afetados pelo GH (15). Eden e cols (72) evidenciaram um significativo aumento das concentrações de Lp(a) após 6 meses de reposição de uma dose elevada de GH (3 IU/m 2 /dia) em adultos com DGH, e seus níveis permaneceram elevados durante todo o estudo, que durou 6 meses. Em adultos com DGH os níveis basais de Lp(a) não foram diferentes daqueles encontrados em controles, mas aumentaram notadamente após 12 (81) e 18 meses (80) de uso do GH. A administração de GH em uma dose farmacológica para indivíduos sem DGH aumentou significativamente as

38 38 concentrações da lipoproteína (73). Parece que o GH aumenta a secreção hepática de Lp(a), uma vez que esta lipoproteína se liga ao receptor de LDL e a administração de GH induz sua atividade. Todavia, alterações na Lp(a) não foram observadas em um estudo que empregou uma dose de GH de 1,5 IU/m 2 /dia no tratamento de adultos deficientes (74). A Lp(a) é uma lipoproteína similar ao LDL-c em termos de conteúdo lipídico e de apob, mas também contém uma proteína glicosilada denominada apo(a), ligada covalentemente à apob. As concentrações de Lp(a) são, sobretudo, geneticamente determinadas. Entretanto, seus níveis também são regulados pelos esteróides gonadais, podendo haver redução marcante de suas concentrações com a reposição de estrogênio. A apolipoproteína B (Apo B), a principal proteína do LDL-c, desempenha um papel importante na fisiologia destas partículas, principalmente através de sua interação com o receptor hepático de LDL (83). Apesar do conteúdo de colesterol do LDL-c variar substancialmente entre os indivíduos, há apenas uma cópia de ApoB por partícula de LDL (84). Como mais de 90% de toda ApoB presente no plasma encontra-se no LDL-c, a medida das concentrações plasmáticas de ApoB podem ser usadas na estimativa do número de partículas aterogênicas de LDL no plasma. Dados do Estudo Cardiovascular de Québec sugeriram que os níveis plasmáticos de ApoB são o melhor preditor metabólico do risco de doença arterial coronariana, mesmo na presença de concentrações relativamente normais de LDL-c e baixos níveis de triglicerídeos (85). Alguns estudos mostraram níveis elevados de Apo B em indivíduos ainda não recebendo terapia substitutiva com GH (66,69). Durante o tratamento com GH, alguns autores (15,69,80,81,86) evidenciaram redução dos níveis de ApoB e não mostraram alteração na protetora apolipoproteína A-1 (Apo-A1), o principal componente do HDL-c. Outros estudos (16,20,68,72) não encontraram quaisquer alterações nos níveis de ApoA-1 e ApoB durante reposição de GH em longo prazo.

39 Efeitos do GH sobre o sistema cardiovascular Cuneo e cols (8) observaram que em adultos com DGH a capacidade de exercício, aferida como o consumo máximo de oxigênio (VO 2 -max), foi aproximadamente 20-25% menor do que a esperada para idade e altura. Reduções significativas da VO 2 -max também foram descritas por outros autores (76,77). Vários estudos têm evidenciado melhora significativa na performance física e na captação máxima de oxigênio durante a reposição de GH (8,27,64,76-79), inclusive com a sua completa normalização após 3 anos de tratamento (87). Ademais, a performance submáxima ao exercício também aumentou notadamente (8), sugerindo que a realização das atividades diárias seria efetuada com menor stress metabólico, corroborando os relatos subjetivos dos pacientes tratados de que as atividades cotidianas foram realizadas mais facilmente após o uso do GH. Um estudo recente (89) mostrou que a duração do exercício foi mais curta e a sua resposta cronotrópica foi mais baixa em 53 adultos com DGH em comparação a indivíduos controle, havendo melhora significativa após o uso do GH em 37 pacientes, sobretudo no subgrupo com a doença iniciada na infância (n=16). Ter Maaten e cols (108) observaram que a capacidade de exercício e o consumo máximo de oxigênio de 34 homens com DGH iniciada na infância aumentaram gradativamente após meses de reposição de GH, e inclusive excedeu os valores normais previstos para a idade ao final do estudo. Contudo, uma vez que a capacidade de exercício é determinada por vários fatores, torna-se necessário avaliar a contribuição relativa do aumento da massa magra e da melhora da musculatura respiratória e da performance cardíaca sobre as alterações positivas observadas após o uso do GH. Cuneo e cols (8) descreveram que pacientes em reposição de GH não apresentaram

40 40 melhora da capacidade de exercício depois da análise ser corrigida para as mudanças na composição corporal, sugerindo que o benefício sobre a performance física seria causado principalmente pelo aumento da massa magra induzido pelo GH. Chrisoulidou e cols (26) não observaram melhora da capacidade de exercício após 7 anos de reposição de GH. Parâmetros hemodinâmicos como a freqüência cardíaca e a pressão arterial podem ser modificados durante o uso do GH. Alguns autores (27,107,108) evidenciaram um aumento da freqüência cardíaca de repouso em pacientes com DGH recebendo reposição de GH, o que poderia ser explicado pelo aumento das concentrações plasmáticas de T3 induzido pelo hormônio. Contudo, outros autores (110) não observaram alterações na freqüência cardíaca de repouso ou após o exercício durante o uso do GH por 1 ano. Parece que pacientes com DGH iniciado na vida adulta apresentaram hipertensão arterial mais freqüentemente que indivíduos controles (4,87). Nos casos de DGH grave, os pacientes tenderam a apresentar níveis pressóricos mais elevados, resultando em prejuízo na resposta vasodilatadora ao stress ou exercício (91). Em contraste, o mesmo não foi documentado em pacientes com DGH iniciada na infância: alguns estudos não evidenciaram alteração dos níveis pressóricos (63,125), enquanto outros mostraram níveis tensionais sistólicos mais baixos que o normal nestes últimos pacientes (92,98,102). Não houve diferença nos níveis pressóricos de 31 pacientes com DGH iniciada na vida adulta e em 22 com a doença diagnosticada já na infância em comparação à controles (89). Apesar da DGH ocasionar uma redução da água extra-celular e do débito cardíaco, também associa-se com uma diminuição da função renal por reduzir a taxa de filtração glomerular e o fluxo plasmático renal, o que poderia explicar em parte as diferenças nos resultados obtidos pelos autores.