Atualização no tratamento da acromegalia

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1 332 Millner TH, Diamant LL REVIEW Atualização no tratamento da acromegalia Update in the treatment of acromegaly Tatiana Hotimsky Millner 1, Lea Lederer Diamant 2 ABSTRACT Pegvisomant is a new drug that acts through the blockade of growth hormone (GH) peripheral receptors, allowing the normalization of insulin like growth factor-1 (IGF-1) levels and consequently of the clinical symptoms, reducing morbidities and mortality associated to acromegaly in almost the totality of patients. Its introduction guided us to review the literature aiming to compare the currently available therapies for acromegaly with their respective advantages and disadvantages. The treatment algorithms for this disease were reviewed considering that the different existent therapies allow more adequate individualization to each specific case dependent on cost, availability, effectiveness and safety. Keywords: Acromegaly/drug therapy; Insulin-like growth factor I; Acromegaly/surgery; Acromegaly/radiotherapy; Somatostatin; Octreotide; Dopamine agonists RESUMO O pegvisomanto (Peg) é uma nova droga que atua através do bloqueio dos receptores periféricos do hormônio de crescimento (GH), permitindo a normalização dos níveis de IGF-1 (insulin-like growth factor 1) e, conseqüentemente, dos sintomas clínicos, reduzindo a morbimortalidade associada à acromegalia na quase totalidade dos pacientes. A sua introdução nos levou a realizar uma revisão da literatura com o objetivo de comparar as várias modalidades terapêuticas utilizadas no tratamento da acromegalia com suas respectivas vantagens e desvantagens. O algoritmo de tratamento desta doença foi revisto, desde que os inúmeros agentes terapêuticos, atualmente existentes, permitem uma individualização mais adequada a cada caso específico, levandose em conta custo, disponibilidade, eficácia e segurança. Descritores: Acromegalia/terapia; Fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1; Acromegalia/cirurgia; Acromegalia/ radioterapia; Somatostatina; Octreotida, Agonistas de dopamina INTRODUÇÃO A acromegalia é uma doença crônica causada pela produção excessiva de hormônio de crescimento (GH). A maioria dos casos é decorrente da hipersecreção de GH por um adenoma de células somatotróficas da hipófise anterior. Raramente, pode ser causada pela secreção excessiva ou ectópica de GHRH (hormônio hipotalâmico estimulador da secreção de GH) ou secreção ectópica tumoral de GH. Quando o excesso de GH ocorre antes da fusão das cartilagens epifisárias, na criança ou adolescente, acarreta o gigantismo hipofisário. A acromegalia é uma doença rara, com incidência anual de 3 a 4 casos novos/milhão de habitantes (1,2), geralmente diagnosticada entre a 4 a e 5 a décadas de vida. Apresenta evolução insidiosa, com o intervalo entre o início dos sintomas e o diagnóstico ao redor de 12 anos (3). A determinação do início da doença é muito difícil e normalmente realizada através de fotografias antigas do paciente. O diagnóstico é visual, freqüentemente realizado por médico não endocrinologista. Ao diagnóstico, cerca de 75% dos pacientes são portadores de macroadenomas (diâmetro tumoral maior ou igual a 10 mm), alguns com extensão para ou supra-selar, 60% queixam-se de cefaléia e 10% apresentam sintomas visuais, classicamente hemianopsia bitemporal (4). Praticamente todos os acromegálicos apresentam crescimento exagerado das extremidades e partes moles. Os achados característicos incluem macrognatia e macroglossia acompanhados de crescimento e edema de mãos e pés, que resultam em necessidade de aumentar o número dos sapatos e tamanho dos anéis. A macroglossia, associada ao aumento de partes moles da laringe e faringe ocasiona apnéia do sono em até 50% dos casos. Síndrome do túnel do carpo, que ocorre por edema do nervo mediano, está presente em 20% dos 1 Endocrinologista. Instituto de Bioquímica da Universidade de São Paulo (SP). 2 Endocrinologista. Mestre em Fisiologia pelo Instituto de Bioquímica da Universidade de São Paulo (SP), Doutora em Endocrinologia e Metabologia pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (SP). Endereço para correspondência: Lea Lederer Diamant Al. Gabriel Monteiro da Silva, CEP São Paulo (SP), Brasil. Tel/Fax: leadiamant@terra.com.br

2 Atualização no tratamento da acromegalia 333 casos. As feições tornam-se grosseiras, com aumento do nariz e ossos frontais, os dentes apresentam separação. Apesar da importância destes achados para o diagnóstico, a velocidade de mudança é tão lenta que poucos pacientes procuram ajuda devido à alteração na sua aparência (apenas 13% em uma série de 256 pacientes) (4). Outros achados característicos incluem artropatia hipertrófica, anormalidades cardíacas, como hipertensão arterial sistêmica, hipertrofia do ventrículo esquerdo e cardiomiopatia, hiper-hidrose presente em 50% dos pacientes, além de visceromegalia. A presença de adenoma hipofisário pode causar redução da secreção de outros hormônios hipofisários, com maior freqüência das gonadotrofinas. Um estudo multicêntrico com 363 pacientes demonstrou que o hipogonadismo estava presente em 49% dos homens e 57% das mulheres (5). As mulheres podem apresentar irregularidade menstrual, acompanhada ou não de galactorréia, sintomas vasomotores e atrofia vaginal. Os homens hipogonádicos queixam-se de disfunção erétil, alteração da libido e atrofia testicular. Existe a suspeita dos pacientes acromegálicos apresentarem uma incidência elevada de diferentes tipos de câncer e pólipos colônicos pré-malignos. Aproximadamente 10% destes pacientes desenvolvem adenocarcinomas de colo, estômago e esôfago, além de melanoma (6) (figura 1). O diagnóstico de acromegalia é comprovado pelo encontro de níveis basais de GH francamente elevados, na presença de tumor hipofisário e quadro clínico evidente, além do achado de níveis séricos elevados de IGF-1 (insulin-like growth factor 1). A falta de supressão de GH para níveis < 1 mcg/l após ingestão de 75 gramas de glicose por via oral (TTOG) ainda permanece como padrão ouro para o diagnóstico (7). Há muita controvérsia no que diz respeito aos critérios de cura aceitáveis. O consenso atual é que o critério de cura bioquímico consiste na normalização do IGF-1, ajustado para idade e sexo, associado à supressão de GH para níveis < 1 mcg/l após o TTOG (7). O IGF-1 é produzido no fígado, mediante estímulo do GH, representando um marcador da secreção deste hormônio. Enquanto o GH apresenta oscilações nas 24 horas, o IGF-1, por apresentar meia-vida prolongada, torna-se uma ferramenta diagnóstica mais sensível e específica de atividade da doença, apresentando também valor na avaliação da eficácia terapêutica. No caso de suspeita clínica de acromegalia, com níveis basais baixos de GH e valores duvidosos de IGF-1, existe indicação para a realização de testes dinâmicos. Nestas condições realiza-se um TTOG, que em conjunto com IGF-1 vai permitir tanto o diagnóstico da doença quanto a monitorização do tratamento. % com complicações Figura 1. Prevalência das características clínicas da acromegalia ao diagnóstico Fonte: Clemmons DR et al. (11)

3 334 Millner TH, Diamant LL A existência de ensaios de GH cada vez mais sensíveis está levando à mudança nos níveis considerados normais durante a supressão no TTOG, atualmente situados abaixo de 0,3 mcg/l (8). Os objetivos do tratamento da acromegalia são a normalização dos marcadores bioquímicos da doença, erradicação ou controle da massa tumoral, com preservação da função hipofisária residual, alívio dos sinais e sintomas causados pelo excesso de GH e reversão de mau prognóstico a longo prazo. A importância do controle bioquímico da doença é fundamental, pois quando os níveis de GH são menores do que 2,5 mcg/l, com IGF-1 normal, a taxa de mortalidade de pacientes acromegálicos apresenta níveis semelhantes aos da população geral (9-11). Deve-se notar que mesmo uma redução significativa do IGF-1, sem sua normalização, já é suficiente para a melhora de co-morbidades como sudorese excessiva, apnéia do sono, síndrome do túnel do carpo, disfunção cardíaca e controle glicêmico. As manifestações clínicas resultantes do efeito de massa tumoral incluem cefaléia, alterações visuais, hipopituitarismo e mais raramente disfunção hipotalâmica. A redução do efeito de massa através do controle do volume do tumor também é um objetivo do tratamento, mais facilmente alcançado através da ressecção cirúrgica. A radioterapia convencional também demonstrou ser eficiente, porém com início de ação lento. Dentre as drogas disponíveis para tratamento clínico, os análogos de somatostatina são mais eficientes do que outros agentes na redução da massa tumoral, embora seus efeitos sejam modestos. As três principais modalidades de tratamento: clínico, radioterápico e cirúrgico diferem quanto à sua eficácia e habilidade em preservar a função da hipófise anterior. Sem dúvida, esta representa uma vantagem definitiva do tratamento medicamentoso, que entretanto precisa ser comparado às demais terapêuticas em relação à eficácia, tolerabilidade e principalmente custos (figura 2). Figura 2. Algoritmo de tratamento Fonte: Clemmons DR et al. (11)

4 Atualização no tratamento da acromegalia 335 Avanços na técnica cirúrgica, com retirada seletiva do tumor, permitem a preservação da função hipofisária, com recuperação de deficiências hormonais presentes antes do ato operatório (9-10). A freqüência e o grau de severidade do hipopituitarismo pós-radioterapia convencional é dose-dependente e aumenta com o decorrer do tempo (11). Quinze a 20% dos pacientes apresentam evidências de alteração da função hipofisária ao início da radioterapia (RT), incidência que aumenta para mais de 50% após 5 a 10 anos (11-12). Não se sabe se o risco difere entre RT convencional e estereotáxica. Dentre as alterações metabólicas decorrentes do excesso de GH estão a intolerância à glicose ou diabetes mellitus tipo 2 (DM), que ocorrem em 25 a 50% dos pacientes, e as anormalidades lipídicas (11). A hiperglicemia e a redução da sensibilidade à glicose, conseqüentes ao efeito antiinsulina do GH, melhoram com a redução ou bloqueio dos receptores de GH. A hipertrigliceridemia decorrente da redução de atividade da lipase lipoprotéica hepática também apresenta resolução com o tratamento. CIRURGIA A maior parte dos pacientes acromegálicos são submetidos a cirurgia transesfenoidal (TSS) como terapêutica inicial, resultando em melhora clínica significativa e redução substancial da secreção de GH e da concentração de IGF- 1, mesmo quando não ocorre ressecção tumoral total. A taxa global de remissão pós-cirúrgica, levando-se em consideração a normalização do IGF-1 como critério de cura, varia na literatura de 44 a 74%, 84 a 91% para microadenomas e 48 a 64% para macroadenomas (13). Quando a cirurgia é realizada por neurocirurgião experiente, a taxa de remissão pode ser alcançada em até 70% dos tumores extensos, não-invasivos e bem delimitados (13). A TSS é a terapêutica mais eficaz para redução de sintomas associados ao efeito de massa tumoral como compressão de quiasma óptico. As complicações cirúrgicas, como hipopituitarismo, perda visual ou diabetes insipidus permanente são incomuns e sua incidência é inversamente proporcional ao número de cirurgias já realizadas pelo profissional. Em pacientes com hipersecreção persistente ou recorrente de GH pós-cirúrgica, a decisão, no que diz respeito ao tratamento futuro, deve levar em consideração os seguintes fatores: gravidade da doença, idade do paciente e/ou duração da doença, expressão tumoral dos diferentes subtipos de receptores para somatostatina, potencial para dano hipofisário a longo prazo (pacientes jovens em idade reprodutiva) e risco de morte prematura e complicações cardiovasculares. RADIOTERAPIA Tradicionalmente, a radioterapia (RT) sempre apresentou papel importante como terapêutica adjuvante para pacientes não curados pela cirurgia. Entretanto, com o desenvolvimento de terapêutica medicamentosa eficiente para acromegalia, muitos centros atualmente reservam RT somente para casos resistentes ou intolerantes à medicação ou àqueles com expansão da massa tumoral, apesar do tratamento clínico. A RT convencional fracionada reduz os níveis de GH para < 5 ug/l em 75% dos pacientes após 15 anos (14). Poucos estudos levaram em consideração a normalização do IGF-1 como critério de cura. Metanálise compilada por Freda e cols. demonstrou normalização de IGF-1 somente em 23% dos pacientes após 6 anos, 57% dos pacientes após 6 a 10 anos e 89% dos pacientes após 10 anos de acompanhamento pós-rt (13). O hipopituitarismo, efeito colateral importante, porém indesejado da irradiação, ocorre em pelo menos 50% dos casos (12). Foram detectadas uma ou mais deficiências hormonais hipofisárias em 11% dos pacientes após cirurgia, em 29%, 5 anos pós-rt, em 54%, 10 anos pós-rt e em 58% após mais de 15 anos (12). Outras complicações decorrentes da RT, embora raras, são o desenvolvimento de malignidades secundárias do SNC, radionecrose e dano visual (13). A RT por gamma-knife também tem sido utilizada no tratamento da acromegalia. Estudo recente demonstrou remissão bioquímica em 29% (17 de 59 pacientes) em um período médio de seguimento de 27 meses (5 a 98 meses) (15). Aproximadamente 30% dos pacientes desenvolveram hipopituitarismo nesse período de seguimento relativamente curto (15). Outros estudos sugerem que a normalização das concentrações de GH com gamma-knife ocorre mais rapidamente do que após RT convencional (16,17). Nestes estudos, com curto período de seguimento, hipopituitarismo foi observado em apenas 0 a 16% dos pacientes (18). Entretanto, dados relativos ao dano hipofisário a longo prazo ainda não estão disponíveis. TRATAMENTO MEDICAMENTOSO As opções terapêuticas disponíveis para acromegalia incluem agonistas dopaminérgicos, análogos da somatostatina e o recém-lançado bloqueador do receptor do GH. 3A) AGONISTAS DOPAMINÉRGICOS São agentes ativos por via oral que se ligam a receptores D2 nos somatotrofos da hipófise anterior e levam à supressão da secreção de GH em pacientes com acromegalia. A resposta clínica e bioquímica é extremamente variável. Os mais empregados são a bromocriptina e a cabergolina. Tumores co-secretores de prolactina apresentam resposta mais favorável à

5 336 Millner TH, Diamant LL terapêutica (19-20). Embora a bromocriptina melhore os sinais e sintomas e reduza o GH em alguns pacientes, somente 20% (112 de 549) alcançaram níveis de GH inferiores a 5 mcg/l e somente 10% (12 de 116) alcançaram níveis normais de IGF-1 segundo estudo de Jaffe e Barkan (20). Doses elevadas de bromocriptina, até 20 mg/ dia, são geralmente necessárias para obtenção de resultados, causando efeitos colaterais freqüentes, que representam fator limitante importante na sua utilização. Cabergolina, agonista dopaminérgico mais recente, com meia-vida mais longa, apresenta maior eficácia e melhor tolerabilidade, quando comparada à bromocriptina. Abs et al. e cols. demonstraram que a terapêutica com cabergolina por 3 a 40 meses levou à normalização de IGF-1 (definido como IGF-1 < 300 mcg/l) em 35% de 48 pacientes portadores de tumores exclusivamente secretores de GH e supressão de GH (< 2 mcg/l) em 44% (19). A eficácia deste produto foi superior em pacientes com tumores co-secretores de GH e prolactina (PRL), em que ocorreu normalização de IGF-1 em 50% dos casos e 56% de supressão de GH (< 2 mcg/l). Níveis mais baixos de GH e IGF-1 pré-tratamento associaram-se com maior eficácia da terapêutica. Houve normalização de IGF-1 em 43% dos pacientes com níveis pré-tratamento inferiores a 750 mcg/l contra apenas 22% com IGF-1 > 750 mcg/l. A dose de cabergolina variou de 1 mg a 1,75 mg/semana, com pacientes resistentes necessitando de doses até 3,5 mg/semana. Existem poucos dados na literatura quanto à redução da massa tumoral com agonistas dopaminérgicos. Jaffe e Barkan, utilizando dados combinados de vários estudos, concluíram que de 62 pacientes tratados com bromocriptina, 29% apresentaram algum grau de redução tumoral (20). A maioria destes pacientes apresentava hiperprolactinemia antes do tratamento. O estudo de Abs demonstrou redução tumoral, menor do que 50%, em 5 de 9 pacientes portadores de macroadenoma (19). Este estudo também confirmou maior redução tumoral em pacientes portadores de adenomas co-secretores de GH e prolactina. Os efeitos colaterais mais freqüentes dos agonistas dopaminérgicos são náuseas, obstipação, cefaléia, distúrbio de humor e tonturas. Dados comparativos demonstraram menor incidência de efeitos colaterais com uso de cabergolina em relação à bromocriptina. No estudo citado de Abs et al. e cols., apenas 3% dos pacientes necessitaram suspender a droga (19). De maneira geral, efeitos colaterais limitantes do uso de cabergolina são incomuns e sua incidência reduzida por titulação lenta da dosagem. 3B) ANÁLOGOS DA SOMATOSTATINA Desde sua introdução na prática clínica, os análogos da somatostatina têm sido a terapêutica clínica de escolha no tratamento da acromegalia. A somatostatina e seus análogos exercem seus efeitos biológicos através da ativação dos cinco diferentes subtipos de receptores existentes no somatotrofo. Os subtipos 2 e 5 são aqueles através dos quais ocorre supressão do GH endógeno pela somatostatina e são também os principais subtipos expressos em tumores hipofisários secretores de GH (21). Os análogos da somatostatina disponíveis, octreotida e lanreotida, apresentam afinidade seletiva pelos subtipos de receptores 2 e 5, porém a afinidade pelo subtipo 2 é cerca de 10 vezes maior do que pelo 5 (22). Importante citar que não ocorre taquifilaxia na inibição da secreção de GH. Uma porcentagem significativa de tumores hipofisários secretores de GH é resistente aos análogos de somatostatina. Essa característica pode ser explicada, em parte, pela variação na expressão tumoral ou pela redução na densidade dos receptores subtipos 2 e 5 presentes no tumor. Os análogos da somatostatina levam à supressão eficiente e segura dos níveis de GH e IGF-1. Freda, em revisão recente, relatou que 56% dos pacientes tratados com octreotida LAR e 49% daqueles tratados com lanreotida SR apresentaram supressão adequada dos níveis de GH (23). De forma semelhante, houve redução do IGF-1 em 66 e 48% dos pacientes tratados, respectivamente, com octreotida LAR e lanreotida SR (23). É importante citar que aproximadamente 90% dos pacientes nos estudos com octreotida foram préselecionados quanto à responsividade à octreotida, enquanto nos estudos com lanreotida somente 10% foram selecionados de forma semelhante (23). De 10 a 20% dos pacientes resistentes aos análogos de somatostatina podem apresentar benefício com a sua associação aos agonistas dopaminérgicos (24). Sinais e sintomas da acromegalia como cefaléia, artralgia, hiperhidrose, fadiga, edema e síndrome do túnel do carpo apresentam melhora em 64 a 74% dos pacientes tratados com análogos de longa duração, nos primeiros 6 meses de terapêutica (23). A melhora sintomática ocorre com a redução dos níveis de GH e IGF-1, mesmo sem que haja sua completa normalização. A doença cardiovascular, principal causa de mortalidade nesses pacientes, os episódios de apnéia do sono e a hiperglicemia apresentam melhora com a redução dos níveis de GH (25). Trinta por cento dos pacientes recebendo análogos de somatostatina apresentam redução entre 20 e 50% do volume tumoral (23,26). O significado clínico da redução do volume tumoral ainda necessita ser mais bem estabelecido, pois grandes reduções não são necessariamente acompanhadas de controle bioquímico (27). Também ainda não se concluiu se a redução tumoral resulta em recuperação da função hipofisária previamente alterada.

6 Atualização no tratamento da acromegalia 337 Os análogos de somatostatina podem ser utilizados como terapêutica primária da acromegalia em pacientes idosos, naqueles com elevado risco cirúrgico ou que recusam a cirurgia. Dados referentes à utilização de análogos de somatostatina como terapêutica primária demonstram normalização do IGF-1 em 60% e supressão do GH em 50% dos pacientes (23,28), resultados semelhantes aos obtidos em estudos onde os análogos são usados como terapêutica adjuvante (28). Quando existe comprometimento visual ou neurológico a indicação cirúrgica é obrigatória, pois com a terapia com análogos pode não ocorrer redução significativa da massa tumoral, com alívio da pressão exercida no quiasma óptico (23,29). Microadenomas e macroadenomas circunscritos apresentam elevadas taxas de cura quando a cirurgia é realizada por um profissional experiente. Em tumores extensos ou invasivos, a cirurgia não será curativa e, portanto, o índice de normalização do IGF-1 de 50 a 60%, obtido com os análogos será superior àquele alcançado com a cirurgia em muitos casos. A opção por um tratamento não-cirúrgico pode, entretanto, limitar o uso da radioterapia no futuro, se a massa tumoral estiver muito próxima ao quiasma óptico. Os análogos da somatostatina também podem ser utilizados no pré-operatório da cirurgia transesfenoidal. Alguns estudos não demonstraram benefícios com este uso, porém outros, como o de Colao et al. e cols., concluíram que o tratamento com octreotida précirúrgico, durante um período de 3 a 6 meses, melhorou as condições clínicas do paciente, os resultados cirúrgicos e reduziu a duração da hospitalização (30). Os análogos da somatostatina, empregados durante cerca de 20 anos, apresentam boa segurança e tolerabilidade. Seus principais efeitos adversos estão relacionados a sintomas gastrointestinais, incluindo diarréia, desconforto abdominal, náuseas, fezes amolecidas, cálculos e barro biliar. Geralmente são reações leves e com tendência a ceder com a continuação do tratamento. O desenvolvimento de calculose biliar ocorre em 15% dos pacientes, é mais comum no primeiro ano de tratamento e geralmente assintomática (23). A dose usual de octreotida, administrada por via subcutânea, é de 100 a 400 mcg a cada 8 horas. A octreotida LAR, a preparação de longa duração, requer administração intramuscular por profissional da área de saúde. As doses variam de 20 a 30 mg a cada 28 dias, provocando uma supressão persistente dos níveis de GH que pode perdurar até 7 semanas (31). A formulação IM da lanreotida (SR) é administrada na dose de 30 mg a cada 7 a 14 dias e a formulação SC profunda (Autogel) a cada 28 dias. 3C) Pegvisomanto (Peg) Trata-se de uma droga nova liberada recentemente para uso nos EUA e Europa, que age através do bloqueio dos receptores periféricos do GH. O sucesso de uma cirurgia depende de um cirurgião experiente, não disponível em muitos centros, além da anatomia e grau de invasão do tumor. A resposta à radioterapia depende do grau de sensibilidade à radiação e da anatomia tumoral, que define o tipo de radiação a ser utilizada. A eficácia do tratamento clínico convencional tem como fator limitante a existência e a densidade de receptores dopaminérgicos e/ou somatostatinérgicos. O Peg, por sua vez, atua bloqueando a ação do GH em receptores periféricos, independendo das características do tumor. O objetivo bioquímico primário do tratamento com Peg é a normalização do IGF-1. Os níveis de GH não podem ser utilizados como marcador de atividade da doença nesses pacientes, pois suas concentrações podem apresentar elevações, não consideradas clinicamente significativas, nas primeiras duas semanas de tratamento. Trainer, em estudo randomizado, duplo-cego, controlado, de 112 pacientes portadores de acromegalia ativa, demonstrou normalização do IGF-1 em 89% dos pacientes que receberam Peg 20 mg/dia, administrado por via subcutânea durante 12 semanas (32). O tratamento provocou melhora significativa das manifestações clínicas (edema, hiperhidrose e fadiga) e bioquímicas da acromegalia. Van der Lely et al. e cols. conduziram um estudo mais prolongado com o uso do Peg e observaram normalização do IGF-1 em 97% dos 90 pacientes tratados por mais de 12 meses com doses de até 40 mg/dia (33). A melhora da sintomatologia clínica foi mantida durante todo período de observação. Além da melhora sintomática, o tratamento a longo prazo com Peg leva à correção das alterações metabólicas decorrentes da acromegalia. Drake, estudando pacientes convertidos da terapia com octreotida para Peg, demonstrou melhora da tolerância à glicose e da sensibilidade à insulina, mesmo sem alterações na composição corpórea e com níveis semelhantes de IGF-1 (34). Os análogos de somatostatina apresentam efeitos complexos e imprevisíveis na tolerância à glicose, decorrentes da potente inibição da secreção de insulina e glucagon, podendo tanto levar à melhora da tolerância à glicose, pelo melhor controle do eixo GH/IGF-1, quanto a uma deterioração da tolerância à glicose. Estudo randomizado recente comparou os efeitos de octreotida e Peg na liberação de insulina pós-refeição padronizada. Enquanto com octreotida houve inibição da liberação de insulina, com hiperglicemia pós-prandial, não houve alterações com administração de Peg (35). A grande dúvida no emprego do Peg no tratamento da acromegalia seria a possibilidade de crescimento do tumor hipofisário. No estudo citado não foi relatada alteração significativa no volume médio tumoral em

7 338 Millner TH, Diamant LL 131 pacientes tratados durante cerca de 1 ano, com seguimento de RM a cada 6 meses, mesmo naqueles não submetidos previamente a RT (33). Houve crescimento tumoral na vigência do tratamento com Peg em dois pacientes que já vinham apresentando este crescimento anteriormente ao tratamento. A taxa de crescimento dos tumores hipofisários é extremamente variável, dificultando a verificação da influência do tratamento com Peg. O emprego do Peg no gigantismo parece ser uma alternativa muito promissora. Barkan tratou com Peg duas crianças portadoras de gigantismo pituitário, que não foram submetidas à RT devido à idade e com resposta inadequada ao uso de octreotida LAR (36). Ambas apresentaram normalização do IGF-1, acompanhado de interrupção do crescimento somático, sem efeitos colaterais e sem crescimento tumoral. Durante este tratamento foi observada a interrupção completa do crescimento. Ainda é necessário melhor manejo destes pacientes para que seja mantida uma velocidade de crescimento adequada para a idade. O principal efeito colateral da terapêutica com Peg é a alteração reversível das enzimas hepáticas (11). Dois pacientes apresentaram aumento reversível de TGO/ TGP nas primeiras 12 semanas de tratamento (11). Não houve alterações significativas de bilirrubinas. Portanto, a monitorização de provas de função hepática é essencial em todos os pacientes que iniciarem tratamento com Peg. Podem ocorrer reações autolimitadas nos locais de aplicação das injeções, relatadas em 11% dos pacientes (11). As desvantagens associadas ao tratamento com Peg incluem seu elevado custo e a necessidade de alto grau de aderência do paciente ao tratamento crônico. CONCLUSÃO A introdução do Peg, uma nova droga que atua através do bloqueio dos receptores periféricos de GH, permite a normalização dos níveis de IGF-1 e conseqüentemente dos sintomas clínicos, reduzindo a morbimortalidade associada à acromegalia na quase totalidade dos pacientes. Existem ainda controvérsias quanto ao aumento do volume tumoral no uso desta medicação. Isto fez com que se reavaliasse o algoritmo utilizado até então no tratamento desta afecção (figura 2). Microadenomas e macroadenomas circunscritos devem primeiro ser encaminhados para cirurgia, pois a possibilidade de cura é muito grande. Em tumores extensos ou invasivos pode-se utilizar os análogos da somatostatina como terapia primária, visando melhorar as condições clínicas do paciente e/ou reduzir o volume tumoral, antes de submetê-lo a um procedimento cirúrgico. Até há alguns anos a etapa seguinte, no caso de pacientes não curados pela cirurgia, seria a utilização de RT pela indisponibilidade de agentes medicamentosos. A RT pode levar à cura em 75% dos pacientes após um período de evolução muito longo, às vezes de cerca de 15 anos, com elevado índice de complicações. É um tratamento mais acessível em nosso meio e de custos menos elevados do que o tratamento medicamentoso. Caso haja recursos econômicos disponíveis, após uma cirurgia em que não se obteve cura da acromegalia ou em casos em que a cirurgia seja contra-indicada ou recusada, pode-se utilizar o tratamento clínico com agonistas dopaminérgicos, análogos da somatostatina ou Peg. Estes tratamentos não levam à cura, necessitam ser administrados de forma contínua e são extremamente onerosos. Dentre os três agentes, o que apresenta a maior taxa de normalização do IGF-1 e dos sintomas clínicos é o Peg. Caso não se consiga a normalização do IGF-1 ou haja muitos efeitos colaterais com o tratamento clínico, deve-se considerar uma nova intervenção cirúrgica ou tratamento radioterápico. REFERÊNCIAS 1. Alexander L, Appleton D, Hall R, Ross WM, Wilkinson R. Epidemiology of acromegaly in the Newcastle region. Clin Endocrinol.(Oxf)1980;12(1): Bengtsson BA, Eden S, Ernest I, Oden A, Sjogren B. Epidemiology and longterm survival in acromegaly. Acta Med Scand.1988;223(4): Nabarro JDN. Acromegaly. Clin Endocrinol.(Oxf)1987;26(4): Molitch ME. Clinical manifestations of acromegaly. Endocrinol Metab Clin North Am.1992;21(3): Katznelson L, Kleinberg D, Vance ML, Stavrou S, Pulaski KJ, Schoenfeld DA et al. Hypogonadism in patients with acromegaly: data from the multi-centre acromegaly registry pilot study. Clin Endocrinol.(Oxf)2001;54(2): Orme SM, McNally RJ, Cartwright RA, Belchetz PE. Mortality and cancer incidence in acromegaly: a retrospective cohort study. United Kingdom acromegaly group. 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