Resposta clínico-laboratorial após diferentes terapêuticas em acromegálicos do HC-UFPE

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1 Resposta clínico-laboratorial após diferentes terapêuticas em acromegálicos do HC-UFPE Daiane de Barros Silva 1 ; Lucio Vilar 2 1 Estudante do Curso de Medicina- CCS UFPE. daianebarros@hotmail.com, 2 Docente do Depto de Endocrinologia CCS UFPE. lvilar@gmail.com Sumário: A acromegalia é uma doença relacionada ao excesso circulante do hormônio de crescimento(gh) resultante em 95% dos casos de um adenoma hipofisário. Cursa com deformidades e redução da expectativa de vida. A taxa de mortalidade excessiva pode ser revertida a cifras normais pela obtenção de níveis seguros de GH ou normalização do IGF- I, a despeito da abordagem terapêutica utilizada. Analisaram-se retrospectivamente dados de 18 pacientes com diagnóstico de acromegalia submetidos a diferentes modalidades terapêuticas. Avaliação da resposta terapêutica demonstrou GH basal em níveis seguros (<2,5 ng/ml) em: 55,7% das mulheres, 28,5% dos homens, 50% dos portadores de GH basal pré-tratamento <10 ng/ml, 30% dos com GH pré-tratamento 10 ng/ml e normalização do GH em 0% dos tratados exclusivamente com medicação e em 66,7% dos tratados com associação medicação e cirurgia. Os dados encontrados em sua maioria corroboram o encontrado na literatura, embora não tenha havido significância estatística. Apesar de rara, a acromegalia precisa ser conhecida para que seu diagnóstico seja feito precocemente com redução da morbimortalidade. Palavras chave: acromegalia; hormônio do crescimento; tratamento INTRODUÇÃO A Acromegalia é uma patologia debilitante que decorre do excesso de hormônio do crescimento (GH) e de IGF-1 (insulin-like growth factor-1) mais frequentemente diagnosticada entre 30 e 50 anos, acometendo igualmente os dois sexos. Em 99% dos casos é causada por um adenoma hipofisário secretor de GH 1. No Brasil, estima-se que 650 novos casos de acromegalia sejam diagnosticados anualmente. Trata-se de um distúrbio insidioso, com progressão gradual dos sinais e sintomas, os quais incluem cefaléia, distúrbios visuais, aumento das mãos e dos pés, alterações cutâneas, modificações fisionômicas além de complicações cardiovasculares, respiratórias, endócrinas, metabólicas, esqueléticas e neoplásicas 2. Um diagnóstico precoce é importante na medida em que um tratamento adequado capaz de reduzir os níveis séricos de GH a níveis seguros (< 2,5 ng/ml) 3 ou normalização do IGF-1 possibilita a redução da mortalidade, a qual é 2 a 4 vezes maior que a geral, para níveis iguais aos da população geral 3. Os critérios laboratoriais para o diagnóstico e para a definição de cura da acromegalia foram definidos após a realização de um consenso em Cortina, Itália, em , segundo o qual as seguintes referências devem ser observadas: (A) Na ausência de doenças intercorrentes, uma dosagem de GH randômico <0,4 ng/ml e IGF-1 normal para idade e sexo, o diagnóstico de acromegalia pode ser excluído e (B) Se um destes valores não for alcançado, está indicado o Teste Oral de Tolerância à Glicose (TOTG) com a administração de 75g de glicose anidra e dosagens subsequentes de GH a cada 30 minutos durante 2 horas. Durante esse teste, o GH deverá diminuir para um valor <1 ng/ml para que a acromegalia seja excluída.após o diagnóstico clínico-laboratorial de acromegalia, é

2 realizado um estudo de imagem da sela túrcica para flagrar o tumor secretante, sendo que o melhor exame é a Ressonância Magnética(RM). O tratamento de escolha é a cirurgia transesfenoidal (CTE) 1, a qual possibilita a retirada completa do tumor com possibilidade de cura, embora os resultados cirúrgicos frequentemente sejam insatisfatórios 5. Uma análise de séries cirúrgicas em diferentes serviços mostra que níveis basais de GH < 2,5 ng/l e/ou < 2 ng/l durante o TOTG foram conseguidos em 40% e 91% dos microadenomas e 23% e 53% dos macroadenomas 1,4. Devem ser realizadas dosagens de IGF-1 e TOTG 2 meses e RM de sela túrcica 3-6 meses após a cirurgia para avaliação da eficácia do tratamento 5. Quando os critérios de cura estabelecidos no consenso de Cortina são utilizados 6, cerca de 80% dos pacientes com microadenomas e menos do que 50% dos pacientes com macroadenomas podem ser caracterizados como controlados. Em estudo realizado por Sheaves e cols. 7, no qual foram avaliados 100 acromegálicos submetidos à CTE, obteve-se GH médio <2,5 ng/ml em 65%, 43% e 18% dos pacientes com GH préoperatório, respectivamente <10 ng/ml, entre 10-50ng/mL e >50 ng/ml. No ambulatório do Serviço de Endocrinologia do Hospital Universitário Clementino Fraga Filho da Universidade Federal do Rio de Janeiro, foram analisadas a eficácia das CTEs realizadas em 80 pacientes (6 microadenomas e 74 macroadenomas), sendo que 67% dos pacientes com microadenomas e 24% dos pacientes com macroadenomas puderam ser incluídos no grupo de controlados após realização de procedimento cirúrgico 5. O tratamento farmacológico é conduta considerada como de primeira escolha para tumores com pouca chance de cura cirúrgica ou naqueles em que a cirurgia esteja contra-indicada ou seja recusada 1. Os análogos de somatostatina, os agonistas dopaminérgicos e os antagonistas do receptor de GH são os grupos de drogas disponíveis para esta finalidade. Em uma revisão de estudos sobre a eficácia dos análogos de somatostatina 8, foi relatada uma normalização do IGF-1 em 57% dos tratados com medicação. Por sua vez, foram obtidas respostas satisfatórias, com o GH suprimido para níveis seguros (GH <2,0 ng/ml ou <2,5 ng/ml) em uma média de 56% dos pacientes. A radioterapia (RxT) representa, na maioria das vezes, a terceira linha de tratamento da acromegalia, uma alternativa á falha das terapias cirúrgica e medicamentosa 5. Indica-se radioterapia para os pacientes acromegálicos com tumores agressivos que invadem estruturas adjacentes, que não curam com a ressecção cirúrgica e que continuam a crescer e/ou não alcançam níveis de GH e IGF-1 seguros com a terapia medicamentosa disponível. O objetivo desse estudo foi avaliar a resposta ao tratamento de acordo com o sexo, idade, tamanho do tumor e níveis pré-operatórios de GH e comparar o percentual de pacientes que obtiveram normalização de ambos GH e IGF-1, ou apenas um dos hormônios, de acordo com o tipo de tratamento utilizado. MATERIAIS E MÉTODOS Foi realizada coleta de dados dos prontuários dos pacientes com diagnóstico de acromegalia atendidos no Ambulatório de Endocrinologia do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Pernambuco, através de consulta ao arquivo do hospital. Foram pesquisados 28 prontuários, dos quais 10 foram excluídos da pesquisa por não possuírem dados com quantidade ou qualidade adequados aos objetivos, totalizando 18 o número de pacientes analisados. Para algumas variáveis, trabalhou-se com um n menor que 18 por conta da ausência do registro da respectiva variável no prontuário. Os dados coletados foram registrados em uma ficha de protocolo, contendo: iniciais, gênero, idade, tamanho do tumor, tipo de tratamento realizado e parâmetros hormonais antes e após o tratamento. Os parâmetros hormonais avaliados foram os registrados até no máximo seis meses da implementação do tratamento e incluíram níveis basais de GH e IGF-1 e valores do GH

3 durante o TOTG. Considerou-se como resposta satisfatória a obtenção de um dos seguintes: GH basal <2,5 ng/ml, nadir de GH <1,0 ng/ml ou IGF-1 normal após o tratamento. Tratou-se de um estudo retrospectivo, longitudinal e descritivo. Os dados foram pré-codificados e transcritos no banco de dados sendo processados e analisados com o auxílio do software EPI-INFO versão 6.04d do CDC. Para a caracterização da amostra foram realizadas análises descritivas univariadas como proporção. Para as análises de associação, foi utilizado o Teste Qui-quadrado de Pearson. RESULTADOS Tabela 1- Valores de GH basal, nadir do GH e IGF-1 em relação a tamanho, idades, tamanho e GH pré-tratamento GH basal* Nadir do GH* IGF-1 Sexo < 2,5 2,5 < 1,0 1,0 Normal Elevado Masculino 2(28,5%) 5(71,5%) 0(0%) 4(100%) 2(40%) 3(60%) Feminino 5(55,7%) 6(44,3%) 4(44,4%) 5(55,6%) 3(27,2%) 8(72,8%) Idade(anos) < 30 1(25%) 3(75%) 2(50%) 2(50%) 2(50%) 2(50%) 30 6(42,8%) 8(57,2%) 2(22,2%) 7(77,8%) 3(25%) 9(75%) Tamanho Macroadenoma 6(35,2%) 11(64,8%) 3(25%) 9(75%) 4(26,6%) 11(73,4%) Microadenoma 1(100%) 0(0%) 1(100%) 0(0%) 1(100%) 0(0%) GH pré-tto* < 10 4(50%) 4(50%) 3(50%) 3(50%) 3(42,8%) 4(57,2%) 10 3(30%) 7(70%) 1(14,2%) 6(85,8%) 2(22,2%) 7(77,8%) HC/UFPE. Recife, 2009 *ng/ml Todas as associações apresentaram p >0,05 Tabela 2- Valores de GH basal, nadir do GH e IGF-1 em relação ao tipo de tratamento GH basal* Nadir do GH* IGF-1 Tratamento < 2,5 2,5 < 1,0 1,0 Normal Elevado CTE 3(30%) 7(70%) 3(37,5%) 5(62,5%) 3(33,3%) 6(66,4%) MED 1(25%) 3(75%) 0(0%) 2(100%) 0(0%) 4(100%) CTE+MED 2(66,7%) 1(33,3%) 1(50%) 1(50%) 1(50%) 1(50%) CTE+RxT 1(100%) 0(0%) 0(0%) 1(100%) 1(100%) 0(0%) HC/UFPE. Recife, 2009 *ng/ml Todas as associações apresentaram p >0,05 CTE: cirurgia transesfenoidal; MED: medicação; RxT: radioterapia. DISCUSSÃO A avaliação da resposta laboratorial em relação ao sexo, idade, tamanho do tumor e níveis pré-operatórios (Tabela 1) nos mostra que o sexo feminino e a faixa etária < 30 anos apresentam maior frequência de respostas satisfatórias em dois dos três parâmetros, GH basal + nadir do GH e nadir do GH+ IGF-1, respectivamente. O tamanho do tumor está relacionado a 100% de respostas satisfatórias nos três parâmetros quando este é um microadenoma, feita a ressalva de que nossa amostra é composta apenas por 1 microadenoma e 17 macroadenomas. O tamanho do tumor é encontrado na literatura como preditor da resposta à terapêutica, já tendo sido claramente demonstrado que os macroadenomas possuem possibilidade bem menor de atingir respostas satisfatórias do que os microadenomas 1,4. Níveis de GH pré-tratamento elevados no nosso estudo se relacionam a menor frequência de obtenção de resultados satisfatórios do que níveis menores, o que também se encontra citado na literatura 7.

4 Em relação ao tratamento utilizado(tabela 2), demonstra-se que a medicação isoladamente foi a modalidade terapêutica que apresentou a menor frequência de respostas satisfatórias, o que contrasta com a literatura onde se demonstra que o uso de análogos de somatostatina 8 obteve respostas satisfatórias com o GH basal de 56% e com IGF em 57%, enquanto no nosso estudo esses valores foram de 25% e 0%, respectivamente. Essa discrepância possivelmente pode ser explicada pela maior variação da administração da medicação, a qual ainda pode sofrer alterações de absorção, metabolização, dentre outros fatores modificadores da biodisponibilidade. A modalidade que apresenta maior freqüência de respostas satisfatórias é a associação CTE+RxT, em segundo lugar a associação CTE+MED e em penúltimo a CTE. A CTE é a abordagem que apresenta possibilidade de cura, mas muitas vezes esta não pode ser atingida com essa medida isoladamente, conforme demonstram estudos 1. Dessa forma, termos encontrado mais respostas satisfatórias com a associação de CTE com MED e RxT se justifica pelo papel coadjuvante destas no controle dos níveis hormonais. Uma limitação comum a muitos estudos sobre acromegalia é o diminuto tamanho das amostras, com alguns estudos contando com apenas 8 pacientes 5, o que também se aplicou ao nosso e contribuiu para a ausência de significância estatística de nossos resultados. CONCLUSÕES A avaliação dos resultados terapêuticos realizada demonstra que características prétratamento e tipos distintos de tratamento guardam relação com obtenção de diferentes frequências de sucesso terapêutico. A maioria dos resultados encontrados corrobora os dados da literatura, o que contribui para solidificar e consolidar o conhecimento sobre essa doença pouco freqüente, mas com implicações importantes na qualidade de vida de seus portadores. Trabalhos futuros poderiam incluir um seguimento longitudinal de longo prazo acompanhando a permanência ou não do controle laboratorial dos pacientes. AGRADECIMENTOS Agradecemos a UFPE/PIBIC/PROPESQ/CNPq pela concessão da bolsa à aluna, à Patrícia do arquivo médico do Hospital das Clínicas por sempre nos atender com delicadeza e presteza e à Luciana e Maria Valdeci e suas famílias. REFERÊNCIAS Ben-Shlomo, A; Melmed, S. Acromegaly. Endocrinology and Metabolism Clinics North America, n.37, p , Donagelo, Ines; Une, Karina; Gadelha, Monica. Diagnóstico e tratamento da acromegalia no Brasil. Arquivos Brasileiros de Endocrinologia e Metabolismo, vol.47 n,4, Colao, A; Ferone D; Marzullo P. Systemic complications of Acromegaly: epidemiology, pathogenesis, and management. Endocrinology Reviews, n25, p Giustina, A; Barkan, A; Casanueva, FF; Cavagnini, et al. Criteria for cure of acromegaly: a consensus statement. Journal of Clinical Endocrinolology and Metabolism;n.85, p.526-9, Laws, ER; Vance, ML; Thapar, K. Pituitary surgery for the management of acromegaly. Hormone Researche, n.53(suppl. 3),p.71-5, Swearing, B; Barker, FG; et al. Long-term mortality after transsphenoidal surgery and adjunctive therapy for acromegaly. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, n.83, p , Sheaves, R; Jenkins, D. Outcome of transsphenoidal surgery for acromegaly using strict

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