ACROMEGALIA. Manoel Martins

Transcrição

1 ACROMEGALIA Manoel Martins

2 Acromegalia: definição Doença causada pelo excesso crônico de GH Adultos: acromegalia Crianças/adolescentes: gigantismo

3 A derrota de Golias perante Davi: como explicar?

4 Davi com a cabeça de Golias. Caravaggio, 1609

5 Akhenaton, faraó da XVIII dinastia egípcia ( a.c.)

6 Robert Wadlow, o gigante de Alton ( )

7 Hipófise

8 Regulação da liberação de GH Beckers e Petrossians, In Acromegaly 2005

9 Fisiologia GHRH Somatostatina GH Adipócitos Músculo IGF-1 Osso

10 Epidemiologia Incidência: 3 casos/milhão por ano Prevalência: 60 casos/milhão Brasil: 570 novos casos por ano e pacientes Diagnóstico tardio: ~ 7-10 anos após o início estimados dos sintomas Mortalidade: 50% maior que população geral Hipertensão, diabetes, cardiomiopatia, apnéia do sono GH > 2,5 ng/ml RT prévia Melmed S, NEJM, 2006

11 Causas de acromegalia

12 Patogênese Adenoma hipofisário (>90-99%) Excesso primário de GH > 70% são macroadenomas ao diagnósticos Tumor neuroendócrino produtor de GHRH (periférico) ou Tumor hipotalâmico Hiperplasia hipofisária secundária Tumor neuroendócrino extra-hipofisário produtor de GH (muito raros) Melmed S, NEJM, 2006

13 Patogênese Adenoma hipofisário (>90-99%) Excesso primário de GH > 70% são macroadenomas ao diagnósticos Tumor neuroendócrino produtor de GHRH (periférico) ou Tumor hipotalâmico Hiperplasia hipofisária secundária Tumor neuroendócrino extra-hipofisário produtor de GH (muito raros) Melmed S, NEJM, 2006

14 Patogênese Adenoma hipofisário (>90-99%) Excesso primário de GH > 70% são macroadenomas ao diagnósticos Tumor neuroendócrino produtor de GHRH (periférico) ou Tumor hipotalâmico Hiperplasia hipofisária secundária Tumor neuroendócrino extra-hipofisário produtor de GH (muito raro) Melmed S, NEJM, 2006

15 Quadro clínico Aumento de extremidades - Pés, mãos, língua Protusão da mandíbula (prognatismo) Crescimento de órgãos internos (coração) Alteração de campo visual Fadiga Cefaléia Amenorréia

16 Campimetria visual

17

18 Quadro clínico Nariz proeminente Prognatismo Mal posicionamento da arcada dentária

19 Quadro clínico Aumento das cartilagens articulares e partes moles

20 Quadro clínico Macroglossia

21 Quadro clínico Acne Pele oleosa Lábios salientes Prognatismo

22 Quadro clínico Skin tags

23 Complicações sérias Acidentes cardiovasculares: 50 % Falência respiratória: 14 % Doenças malignas: 19 % Outros insuficiencia cardíaca esquerda, diabetes, síndrome do tunel do carpo, infertilidade, osteoporose, alterações psicológicas. Cerca de 80% dos acromegálicos não tratados, morrem antes dos 60 anos por doenças cardiovasculares

24 Miocardiopatia acromegálica: efeito do tratamento Beckers e Petrossians. In Acromegaly 2005

25 Prevalência dos sintomas ao diagnóstico Ezzat et al.medicine (Baltimore) 1994; 73(5):

26 Nem sempre o diagnóstico é evidente Beckers. In Acromegaly 2005

27 Diagnóstico

28 Perfil de GH nas 24 horas Dimaraki et al. JCEM 2002

29 Diagnóstico Características clínicas de acromegalia IGF-1 Normal para sexo e idade Descartada acromegalia ativa GH < 1 ng/ml em pelo menos 1 tempo Elevada TOTG 75g / GH por 2h GH 1 ng/ml em todos tempos RM hipófise Tumor hipofisário Acromegalia extra-hipofisária Melmed S, NEJM, 2006

30 Diagnóstico TOTG com ensaios de GH ultra-sensíveis Indivíduos normais: supressão de GH < 0,3 ng/ml Valor de corte de 1 ng/ml pode não diagnosticar 25% dos acromegálicos Este valor de corte precisa ser revisto Pacientes com IGF-1 elevada e nadir de GH 0,3 ng/ml poderiam ser submetidos a RM Melmed S, NEJM, 2006

31 Diagnóstico Ressonância Magnética normal Beckers. In Acromegaly 2005

32 Diagnóstico Ressonância Magnética Ao diagnóstico: Mais de 75% macroadenoma (>10 mm) Invasão seios cavernosos ou região supra-selar Melmed S, NEJM, 2006

33

34 Microadenomas são minoria Beckers. In Acromegaly 2005

35 TRATAMENTO

36 Tratamento Chanson P & Salenave S. Orphanet J Rare Dis 2008;3:17

37 Tratamento Adenoma Hipofisário Cirurgia transesfenoidal Cura: 60% Micro: > 80% Macro: < 50% Adaptado de Melmed S, NEJM, 2006; Ben-Shlomo A & Melmed S. Endocrinol Metab Clin North Am 2008;37(1):101 22, viii

38 Tratamento Cirurgia transesfenoidal Cura: 60% Micro: > 80% Macro: < 50% Adenoma Hipofisário Doença persistente SSA - 1a linha terapêutica: Tumores sem possibilidade de ressecção cirúrgica completa e sem ameaçar estruturas nobres Recusa do paciente Melhora clínica antes da cirurgia Neoadjuvante Análogo da Somatostatina Adaptado de Melmed S, NEJM, 2006; Ben-Shlomo A & Melmed S. Endocrinol Metab Clin North Am 2008;37(1):101 22, viii

39 Tratamento Cirurgia transesfenoidal Adenoma Hipofisário Doença persistente SSA - 1a linha terapêutica: Tumores sem possibilidade de ressecção cirúrgica completa e sem ameaçar estruturas nobres Recusa do paciente Melhora clínica antes da cirurgia Neoadjuvante Análogo da Somatostatina Cura: 60% Micro: > 80% Macro: < 50% Resposta inadequada ou intolerância Associação medicamentosa: Agonista dopaminérgico (Cabergolina) Antagonista recep GH Adaptado de Melmed S, NEJM, 2006; Ben-Shlomo A & Melmed S. Endocrinol Metab Clin North Am 2008;37(1):101 22, viii

40 Tratamento Cirurgia transesfenoidal Adenoma Hipofisário Doença persistente SSA - 1a linha terapêutica: Tumores sem possibilidade de ressecção cirúrgica completa e sem ameaçar estruturas nobres Recusa do paciente Melhora clínica antes da cirurgia Neoadjuvante Análogo da Somatostatina Cura: 60% Micro: > 80% Macro: < 50% Resposta inadequada ou intolerância Associação medicamentosa: Agonista dopaminérgico (Cabergolina) Antagonista recep GH Resposta inadequada ou intolerância Cirurgia de debulking Adaptado Adaptado de de Melmed Melmed S, S, NEJM, NEJM, ; Ben-Shlomo A & Melmed S. Endocrinol Metab Clin North Am 2008;37(1):101 22, viii

41 Tratamento Cirurgia transesfenoidal Adenoma Hipofisário Doença persistente SSA - 1a linha terapêutica: Tumores sem possibilidade de ressecção cirúrgica completa e sem ameaçar estruturas nobres Recusa do paciente Melhora clínica antes da cirurgia Neoadjuvante Análogo da Somatostatina Cura: 60% Micro: > 80% Macro: < 50% Panhipopituitarismo >50% Demora início efeito Aumento dos acidentes vasculares Amaurose Resposta inadequada ou intolerância Associação medicamentosa: Agonista dopaminérgico (Cabergolina) Antagonista recep GH Resposta inadequada ou intolerância Cirurgia de debulking Radioterapia Adaptado Adaptado de de Melmed Melmed S, S, NEJM, NEJM, ; Ben-Shlomo A & Melmed S. Endocrinol Metab Clin North Am 2008;37(1):101 22, viii

42 Critérios de cura Teste GH isolado ou GH médio GH mínimo no TOTG IGF-I corrigido para sexo e idade Critério < 2,5 ng / ml < 1 ng / ml normal Giustina et al, Consensus. JCEM; 85:

43 Cirurgia Indicação: Microadenomas Descompressão de estruturas nobres (trato óptico) Melhores resultados: Tumores < 1 cm GH < 40 ng/ml Taxa de recorrência: 10% Melmed S, NEJM, 2006

44 TRATAMENTO MEDICAMENTOSO

45 Tratamento medicamentoso Análogos da somatostatina (SSA) e Agonistas dopaminérgicos (AD) Análogos da somatostatina Agonistas dopaminérgicos Chanson P & Salenave S. Orphanet J Rare Dis 2008;3:17

46 Análogos da Somatostatina (SSA) Pode ser indicado como 1 a opção de tratamento: Tumores sem possibilidade de ressecção cirúrgica completa (invasão seio cavernoso) e sem ameaçar estruturas nobres Recusa do paciente Melhora clínica antes da cirurgia: - Obstrução de vias aéreas - Intolerância à glicose grave - Hipertensão - Insuficiência cardíaca Melmed S, NEJM, 2006

47 Análogos da somatostatina (SSA) Susini et al Ann Oncol 2006

48 Análogos da somatostatina (SSA) Perfil de ligação aos subtipos de receptores de somatostatina sst 1 sst2 sst3 sst4 sst5 Somatostatin Octreotide > Lanreotide Pasireotide (SOM230) > Schmid et al. Mol Cell Endocrinol 2007

49 Análogos da somatostatina (SSA) Redução tumoral: > 20% do volume em 50% dos pacientes Bula! >25% em 75,5% >50% em 44,4% (de 99 pacientes após 12 meses)* Normalizam IGF-1 em 2/3 dos casos (~70%) GH < 2,5 ng/ml: 80% dos pacientes acompanhados por ~ 9 anos Neggers JCEM 2007 Melmed NEJM 2006 * Colao et al. JCEM, :

50 Análogos da somatostatina (SSA) Ben-Shlomo A & Melmed S, Mol Cell Endoc, 2008

51 Análogos da somatostatina (SSA) Formulações efetivas: Octreotida LAR: 10mg, 20mg ou 30 mg Lanreotide autogel: 60mg, 90mg ou 120mg Eficácia (GH < 2.5 ng/ml) Metanálise: Octreotide LAR: 57% Lanreotide SR: 48% Freda. J Clin Endocrinol Metab; 2005

52 Análogos de somatostatina Efeitos colaterais Agudos: Náusea Diarréia Cólicas Esteatorréia Flatulência Hiperglicemia Hipoglicemia (insulinomas) Crônicos: Calculose biliar (50%) Colecistite aguda (<1%) Hipotireoidismo

53 Antagonistas dopaminérgicos (AD) Cabergolina em altas doses Normalização IGF-1: 34 43% Melhores resultados em associação com SSA, em tumores co-secretores de PRL (?) Associação medicamentosa SSA + AD: melhora a resposta terapêutica em 56% dos pacientes resistentes ao tratamento com Octreotida. Neggers JCEM 2007 / Melmed NEJM 2006

54 Normalização em 37% dos pacientes Mattar P, Martins MRA, Abucham J. Submetido ao Clinical Endocrinology 2010

55 Tratamento Adenoma Hipofisário Cirurgia transesfenoidal Doença persistente Análogo da Somatostatina Cura: 60% Micro: > 80% Macro: < 50% Controle: ~ 60-70% Associação medicamentosa: Agonista dopaminérgico (Cabergolina) Antagonista recep GH Cirurgia de debulking Adaptado de Melmed S, NEJM, 2006

56 Antagonista receptor GH Antagonista receptor GH Chanson P & Salenave S. Orphanet J Rare Dis 2008;3:17

57 Tratamento medicamentoso Antagonista recep GH Melmed S, NEJM, 2006

58 Tratamento medicamentoso Antagonista recep GH Melmed S, NEJM, 2006

59 Antagonista do receptor de GH (Pegvisomant) Injeções diárias (SC profundas) Normalização da IGF-1: > 90% GH: > 76% dos níveis pré-tratamento Melhora do metabolismo de glicose Não capaz de prevenir crescimento tumoral: RM a cada 6 meses (detectar manutenção do crescimento tumoral) enzimas hepáticas: Controle mensal no 6 primeiros meses; semestral após Indicações: Resistência ou intolerância aos análogos de somatostatina Pacientes sem sintomas compressivos Pacientes com diabetes de difícil controle Neggers JCEM 2007 / Melmed NEJM 2006

60 Pegvisomant & Crescimento tumoral Frohman ET AL. Pituitary (2007) 10: Não redução tumoral Controvérsia: tumoral? GH?

61 Pegvisomant & Crescimento tumoral Teoria: IGF-1 remoção de efeito inibitório no crescimento tumoral Tumor GH IGF-1 Frohman - Pituitary (2007) 10:

62 Pegvisomant & Crescimento tumoral Teoria: IGF-1 remoção de efeito inibitório no crescimento tumoral Tumor 2x GH IGF-1 Frohman - Pituitary (2007) 10:

63 Pegvisomant & Crescimento tumoral 2 / 16 (12,5%) pacientes crescimento tumoral, necessitando intervenção 1 2 / 131 (1,5%) pacientes crescimento tumoral 2 Outros relatos de crescimento tumoral isolados 3 1) Colao, Eur J Endocrin, ) Van der Lely, Lancet, ) Frohman, Pituitary, 2007

64 Associação Octreotida + Pegvisomant Eficácia Neggers, JCEM (12):

65 Associação Octreotida + Pegvisomant Controle Metabólico 10 pacientes com DM em uso de insulina Melhora nos níveis de HbA1c em 9 Manutenção dose 3 Suspensão Insulina (medicação oral) 1 6 Redução dose Neggers, JCEM (12):

66 Principais problemas com Pegvisomant Injeções diárias (no caso da associação com SSA, 1 a 2x/semana) Não capaz de prevenir crescimento tumoral Não indicado em macroadenoma e risco de compressão do quiasma óptico Doses altas podem levar a deficiência de IGF-1 (quadro semelhante a DGH) Necessidade de controle freqüente das enzimas hepáticas Experiência clínica limitada Neggers JCEM 2007 / Melmed NEJM 2006 / Frohman Pituitary 2007 / Lindberg-Larsen JCEM 2007

67 Associação Octreotida + Pegvisomant Normalização dos níveis de IGF-1 Melhora do controle metabólico Associação com SSA: Melhora níveis de IGF-1 Melhora metabolismo glicêmico Doses mais baixas de Peg-V custo menor Efetiva e segura

68 Tratamento Adenoma Hipofisário Cirurgia transesfenoidal Doença persistente Análogo da Somatostatina Cura: 60% Micro: > 80% Associação Medicamentosa Macro: < 50% OCT + CAB Controle 85% OCT + PegV Controle 100% Resposta inadequada ou intolerância Cirurgia de debulking Adaptado Adaptado de de Melmed Melmed S, S, NEJM, NEJM, ; Ben-Shlomo A & Melmed S. Endocrinol Metab Clin North Am 2008;37(1):101 22, viii

69 Associação Octreotida + Cirurgia de debulking Pacientes resistentes aos análogos da somatostatina: 82% pacientes normalizaram IGF-I após debulking Jallad et al (Clin Endocrinol, 2007)

70 Tratamento Adenoma Hipofisário Cirurgia transesfenoidal Doença persistente Análogo da Somatostatina Cura: 60% Micro: > 80% Macro: < 50% Associação Medicamentosa Resposta inadequada ou intolerância Cirurgia de debulking Controle 94% Adaptado de Melmed S, NEJM, 2006; Ben-Shlomo A & Melmed S. Endocrinol Metab Clin North Am 2008;37(1):101 22, viii Jallad et al (Clin Endocrinol, 2007)

71 RADIOTERAPIA

72 Radioterapia Indicação: Recorrência ou persistência após cirurgia + Resistência ou intolerância medicamentosa Radiocirurgia estereotáxica gamma knife Radiação direcionada a um alvo pequeno Dose única Menor lesão dos tecidos adjacentes Redução lenta de IGF-1 Máximo controle do GH pode levar mais de 15 anos Melmed S, NEJM, 2006

73 Radioterapia - complicações Cegueira Hipopituitarismo: > 50% (após 10 anos) Morbi-mortalidade cérebro-vascular

74 Resumindo diferentes tratamentos...

75 Tratamento Tipo / dose Cirurgia RT SSA Antagonist recep GH Transesfenoidal Convencional / Radiocirurg Octreod LAR:10-40mg/m IM Pegvisomant: 10-40mg/d SC Agonista dopamina Cabergolina:1-4mg/sem VO GH<2,5ng/ml IGF-1 normal Macro:<50% Micro:>80% Macro:<50% Micro:>80% Lanreotide gel:60-120mg/m SC ~35% em 10a ~70% <15% < 30% ~70% > 90% < 15% Início de resp Rápido Lento (anos) Rápido Rápido Lento (sem.) Aderência 1 consentim/o Boa Precisa ser incentivado Massa tumor Melmed S, NEJM, 2006 Excisão total ou parcial Ablação ou desaparecim/ ~50% Precisa ser incentivado Não sabido (relato de ) Boa Não altera

76 Tratamento - desvantagens Hipopituitaris mo Cirurgia RT SSA Antagonist recep GH ~10% > 50% IGF-1 muito baixa se tratamento excessivo Agonista dopamina Outros problemas Persistência ou recorrência tumoral:6% D.Insipidus: 3% Complicações locais: 5% Lesão neurônios locais Segundo tu cerebral Distúrbios visuais e SNC:2% Litíase vesicular Náusea Vômito enzimas hepáticas Náusea:30% Sinusite Necessidade de altas doses risco cerebrovascular Melmed S, NEJM, 2006

77 NOVOS MEDICAMENTOS

78 Novos medicamentos Pasireotida (SOM230): Ligante de receptor de somatostatina Em estudo Suprime níveis de GH em pacientes com resistência a Octreotida Moléculas quiméricas que reconhecem receptores de dopamina e de somatostatina Em estudos Potente ação supressora de GH Melmed S, NEJM, 2006

79 Binding of somatostatin & its analogues to the five known receptor subtypes Somatostatin Octreotide Pasireotide sst sst 3 2 sst 4 sst 1 sst 5

80 Conclusões A acromegalia é uma doença rara, porém é subdiagnosticada e aumenta a mortalidade A maioria dos pacientes é tratada inicialmente com cirurgia, porém o tratamento medicamentoso pode ser indicado em parte desses pacientes

81 Obrigado! Manoel Martins