Anais do V Simpósio Brasileiro. de Hipertermia Maligna

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1 1 Volume 13 no 3 suplemento ISSN versão eletrônica exclusiva Anais do V Simpósio Brasileiro de Hipertermia Maligna 2005

2 2 Editorial Hipertermia Maligna Mais que risco adicional, a anestesia representa proteção face à agressão representada pela doença e intervenção cirúrgicas. Procedimentos cada vez mais extensos beneficiam pacientes cada vez mais graves. Entretanto, à medida que os obstáculos de ontem são removidos, surgem novos desafios. Entre eles a Hipertemia Maligna. Assunto relevante, doença conhecida há pouco, cerca de 40 anos, a Hipertermia Maligna tem sido objeto de grande atenção e profundas mudanças. Em nosso País, o esforço da comunidade, representada na Associação Sempre Viva, das corporações médicas, como a Associação Paulista de Medicina e Associação Médica Brasileira, Conselho Federal de Medicina e Conselho Regional de Medicina de São Paulo, Sociedade Brasileira de Anestesiologia e Sociedade de Anestesiologia de São Paulo, lograram ao mesmo tempo sensibilizar anestesiologistas, médicos de outras especialidades e parlamentares, na difusão da informação e elaboração de uma legislação com o potencial de garantir o controle desta grave condição clínica. Nesse sentido, amplia-se a participação dos neurologistas, representados pela Academia Brasileira de Neurologia, na tarefa de proteger os portadores de doenças neuromusuclares, grupo particularmente vitimizado pela Hipertermia Maligna. As Universidades Federais de São Paulo e do Rio de Janeiro hoje disponibilizam, nestas instituições de excelência, centros de diagnóstico que permitem confirmar casos suspeitos, conduzir pesquisa e avançar no conhecimento da Hipertermia Maligna. Resta, todavia, ainda muito a fazer. A legislação ora disponível abrange apenas o Estado de São Paulo, deixando à margem o restante do Brasil. A maioria das instituições hospitalares não mantém tratamento específico (dantroleno sódico) e a capnografia ainda não faz parte da rotina da monitoração anestésica dos pacientes tratados com agentes desencadeantes. Entre todas as ações, não haverá outra que substitua ou que traga maior impacto no controle desta doença que a informação. E, neste contexto, vem este Simpósio atualizar os interessados neste assunto, aparelhando-nos para continuarmos a progredir. Bem vindos ao V Simpósio Brasileiro de Hipertermia Maligna. José Luiz Gomes do Amaral Helga Cristina Almeida da Silva

3 3 Índice Anestesia em Doenças Neuromusculares Vincenzo Tegazzin Fisiologia da termorregulação normal - José Reinaldo Cerqueira Braz Modelos animais ajudando a decifrar doenças neuromusculares humanas Mariz Vainzof. 18 Hipertermia e Drogas no Brasil, Ceatox - Anthony Wong Hipertermia Maligna, Legislação no Estado de São Paulo Paulo Teixeira Doenças do neurônio motor - Marco Antonio Troccoli Chieia Neuropatia Periférica (S-M e autonômica) - Wilson Marques Júnior Miastenia Grave - Anamarli Nucci Miopatias - Alzira Alves de Siqueira Carvalho Hipertermia Maligna Anestésica - José Luiz Gomes do Amaral Síndrome Neuroléptica Maligna - Paulo E. Marchiori Fisiologia do Exercício - Antonio Carlos da Silva Hipertermia e exercício físico - Acary Souza Bulle Oliveira Formas Atípicas de Hipertermia Maligna Anestésica - Maria Anita Spindola Fisiologia da Contração Muscular - Alice Teixeira Ferreira Biópsia e Teste de Contratura Muscular - Helga Cristina Almeida da Silva Estudos genéticos na Hipertermia Maligna Patrícia Mayumi Kossugue Anestesia para Distrofia, Canalopatia e Miopatia Metabólica Vincenzo Tegazzin Anestesia para Insuficiência Respiratória Restritiva Cláudia Lutke Anestesia para Miastenia Gravis José Luiz Gomes do Amaral Anestesia para Suscetíveis à Hipertermia Maligna - Luiz Bomfim Pereira da Cunha Aspectos farmacológicos do Dantrolene Sódico Oscar César Pires Prevenção e Tratamento de Hipertermia no Esporte Antonio Carlos da Silva Sociedade Civil e Hipertermia Maligna Sempre Viva Rogério Firme da Silva Sessão de Posters... 90

4 Editor Chefe / Editor in chief Gilmar Fernandes do Prado, MD, PhD, São Paulo, SP Editora Executiva / Executive Editor Luciane Bizari Coin de Carvalho, PhD, São Paulo, SP Co-editor / Co-editor José Osmar Cardeal, MD, PhD, São Paulo, SP. Editores Associados / Associate Editors Alberto Alain Gabbai, MD, PhD, São Paulo, SP Esper Abrão Cavalheiro,MD, PhD, São Paulo, SP Fernando Menezes Braga, MD, PhD, São Paulo, SP Corpo Editorial / Editorial Board Desordens do Movimento / Movement Disorders Chefe / Head Henrique Ballalai Ferraz, MD, PhD, São Paulo, SP Membros / Members Francisco Cardoso, MD, PhD, Belo Horizonte, MG Sônia Maria Cézar de Azevedo Silva, MD, PhD, São Paulo, SP Egberto Reis Barbosa, MD, PhD, São Paulo, SP Maria Sheila Guimarães Rocha, MD, PhD, São Paulo, SP Vanderci Borges, MD, PhD, São Paulo, SP Roberto César Pereira do Prado, MD, PhD, Aracajú, SE Epilepsia / Epilepsy Chefe / Head Elza Márcia Targas Yacubian, MD, PhD, São Paulo, SP Membros / Members Américo Ceike Sakamoto, MD, PhD, São Paulo, SP Carlos José Reis de Campos, MD, PhD, São Paulo, SP Luiz Otávio Caboclo, MD, PhD, São Paulo, SP Alexandre Valotta da Silva, MD, PhD, São Paulo, SP Margareth Rose Priel, MD, PhD, São Paulo, SP Henrique Carrete Jr, MD, PhD, São Paulo, SP Neurofisilogia/Neurophysiology Chefe / Head João Antonio Maciel Nóbrega, MD, PhD, São Paulo, SP Membros / Members Nádia Iandoli Oliveira Braga, MD, PhD, São Paulo, SP José Fábio Leopoldino, MD, Aracajú, SE José Maurício Golfetto Yacozzill, MD, Ribeirão Preto, SP Francisco José Carcchedi Luccas, MD, São Paulo, SP Gilberto Mastrocola Manzano, MD, PhD, São Paulo, SP Carmelinda Correia de Campos, MD, PhD, São Paulo, SP Reabilitação / Rehabilitation Chefe / Head Sissy Veloso Fontes, PhD, São Paulo, SP Membros / Members Jefferson Rosa Cardoso, PhD, Londrina, PR. Márcia Cristina Bauer Cunha, PhD, São Paulo, SP Ana Lúcia Chiappetta, PhD, São Paulo, São Paulo, SP Carla Gentile Matas, PhD, São Paulo, SP Fátima Abrantes Shelton, MD, PhD, Edmond, OK, USA Sandro Luiz de Andrade Matas, MD, PhD, São Paulo, SP Luci Fuscaldi Teixeira-Salmela, PhD, Belo Horizonte, MG Fátima Valéria Rodrigues de Paula Goulart, PhD, Belo Horizonte, MG Patricia Driusso, PhD, São Paulo, SP Distúrbios do Sono / Sleep Disorders Chefe / Head Lucila Bizari Fernandes do Prado, MD, PhD, São Paulo, SP Membros / Members Flávio Aloe, MD, São Paulo, SP Stela Tavares, MD, São Paulo, SP Dalva Poyares MD, PhD, São Paulo, SP Ademir Baptista Silva, MD, PhD, São Paulo, SP Alice Hatsue Masuko, MD, São Paulo, SP Luciane B. Coin de Carvalho, PhD, São Paulo, SP Maria Carmen Viana, MD, PhD, Vitória, ES Virna Teixeira, MD, PhD, São Paulo, SP Geraldo Rizzo, MD, Porto Alegre, RS Rosana Cardoso Alves, MD, PhD, São Paulo, SP Robert Skomro, MD, FRPC, Saskatoon, SK, Canadá Sílvio Francisco, MD, São Paulo, SP Doenças Cerebrovasculares / Cerebrovascular Disease Chefe / Head Ayrton Massaro, MD, PhD, São Paulo, SP. Membros / Members Aroldo Bacelar, MD, PhD, Salvador, BA Alexandre Longo, MD, PhD, Joinvile, SC Carla Moro, MD, PhD, Joinvile, SC Cesar Raffin, MD, PhD, São Paulo, SP Charles Andre, MD, PhD, Rio de Janeiro, RJ Gabriel de Freitas, MD, PhD, Rio de Janeiro, RJ Jamary de Oliveira Filho, MD, PhD, Salvador, BA Jefferson G. Fernandes, MD, PhD, Porto Alegre, RS Jorge Al Kadum Noujain, MD, PhD, Rio de Janeiro, RJ Márcia Maiumi Fukujima, MD, PhD, São Paulo, SP Mauricio Friedirish, MD, PhD, Porto Alegre, RS Rubens J. Gagliardi, MD, PhD, São Paulo, SP Soraia Ramos Cabette Fabio, MD, PhD, São Paulo, SP Viviane de Hiroki Flumignan Zétola, MD, PhD, Curitiba, PR Oncologia / Oncology Chefe / Head Suzana Maria Fleury Mallheiros, MD, PhD, São Paulo, SP. Membros / Members Carlos Carlotti Jr, MD, PhD, São Paulo, SP Fernando A. P. Ferraz, MD, PhD, São Paulo, SP Guilherme C. Ribas, MD, PhD, São Paulo, SP João N. Stavale, MD, PhD, São Paulo, SP Doenças Neuromusculares / Neuromuscular disease Chefe / Head Acary de Souza Bulle de Oliveira, MD, PhD, São Paulo, SP Membros / Members Edimar Zanoteli, MD, PhD, São Paulo, SP Helga Cristina Almeida e Silva, MD, PhD, São Paulo, SP Leandro Cortoni Calia, MD, PhD, São Paulo, SP Luciana de Souza Moura, MD, PhD, São Paulo, SP Laboratório e Neurociência Básica / Laboratory and Basic Neuroscience Chefe / Head Maria da Graça Naffah Mazzacoratti, PhD, São Paulo, SP Membros / Members Beatriz Hitomi Kyomoto, MD, PhD, São Paulo, SP Célia Harumi Tengan, MD, PhD, São Paulo, SP Maria José S. Fernandes, PhD, São Paulo, SP Mariz Vainzof, PhD, São Paulo, SP Iscia Lopes Cendes, PhD, Campinas, SP Débora Amado Scerni, PhD, São Paulo, SP João Pereira Leite, MD, PhD, Ribeirão Preto, SP Luiz Eugênio A. M. Mello, MD, PhD, São Paulo, SP Líquidos Cerebroespinhal / Cerebrospinal Fluid Chefe / Head João Baptista dos Reis Filho, MD, PhD, São Paulo, SP. Membros / Members Leopoldo Antonio Pires, MD, PhD, Juiz de Fora, MG Sandro Luiz de Andrade Matas, MD, PhD, SãoPaulo, SP José Edson Paz da Silva, PhD, Santa Maria, RS Ana Maria de Souza, PhD, Ribeirão Preto, SP Neurologia do Comportamento / Behavioral Neurology Chefe / Head Paulo Henrique Ferreira Bertolucci, MD, PhD,São Paulo, SP. Membros / Members Ivan Okamoto, MD, PhD, São Paulo, SP Thais Minetti, MD, PhD, São Paulo, SP Rodrigo Schultz, MD, PhD, São Paulo, SP Sônia Dozzi Brucki, MD, PhD, São Paulo, SP Neurocirurgia / Neurosurgery Chefe / Head Mirto Nelso Prandini, MD, PhD, São Paulo, SP Membros / Members Fernando Antonio P. Ferraz, MD, PhD, São Paulo, SP Antonio de Pádua F. Bonatelli, MD, PhD, São Paulo, SP Sérgio Cavalheiro, MD, PhD, São Paulo, SP Oswaldo Inácio de Tella Júnior, MD, PhD, São Paulo, SP Orestes Paulo Lanzoni, MD, São Paulo, SP Ítalo Capraro Suriano, MD, São Paulo, SP Samuel Tau Zymberg, MD, São Paulo, SP Neuroimunologia / Neuroimmunology Chefe / Head Enedina Maria Lobato, MD, PhD, São Paulo, SP. Membros / Members Nilton Amorin de Souza, MD, São Paulo, SP Dor, Cefaléia e Funções Autonômicas / Pain, Headache and Autonomic Function Chefe / Head Deusvenir de Souza Carvalho, MD, PhD, São Paulo, SP Membros / Members Angelo de Paola, MD, PhD, São Paulo, SP Fátima Dumas Cintra, MD, São Paulo, SP Paulo Hélio Monzillo, MD, São Paulo, SP José Cláudio Marino, MD, São Paulo, SP Marcelo Ken-It Hisatugo, MD, São Paulo, SP Interdisciplinaridade e história da Neurociência / Interdisciplinarity and History of Neuroscience Chefe / Head Afonso Carlos Neves, MD, PhD, São Paulo, SP Membros / Members João Eduardo Coin de Carvalho, PhD, São Paulo, SP Flávio Rocha Brito Marques, MD, São Paulo, SP Vinícius Fontanesi Blum, MD, São Paulo, SP Rubens Baptista Júnior, MD, São Paulo, SP Márcia Regina Barros da Silva, PhD, São Paulo, SP Eleida Pereira de Camargo, São Paulo, SP Dante Marcello Claramonte Gallian, PhD, São Paulo, SP Neuropediatria / Neuropediatrics Chefe / Head Luiz Celso Pereira Vilanova, MD, PhD, São Paulo, SP Membros / Members Marcelo Gomes, São Paulo, SP 4

5 5 V SIMPÓSIO BRASILEIRO DE HIPERTERMIA MALIGNA 2005 (5TH MALIGNANT HYPERTEMIA BRAZILIAN SYMPOSIUM) 07 e 08 de outubro de 2005 (October 07-08, 2005) (São Paulo, Brazil) Associação Paulista de Medicina (Place: Medical Association of São Paulo) 07/10/05 19:30 às 22:00hs 08/10/05 08:00 às19:00hs COORDENAÇÃO: (Organizers:) Profa. Dra. Helga Cristina Almeida da Silva Prof. Dr. José Luiz Gomes do Amaral CONVIDADO ESTRANGEIRO: (International speaker:) Dr. Vincenzo Tegazzin (Itália) (Grupo Italiano de Hipertermia Maligna) * Não haverá Tradução Simultânea

6 6 07/10/05 sexta-feira 19:30hs (10/07/05 Friday 7:30pm) 19:30hs Abertura (Opening) 20:00 20:40hs - Anestesia em Doenças Neuromusculares Vincenzo Tegazzin (Itália) (Anesthesia in neuromuscular disorders) Módulo 1 Introdução (Session 1 Introduction) 20:40 21:00hs - Fisiologia da Regulação da Temperatura - José Reinaldo Cerqueira Braz (Thermoregulation) 21:00 21:20hs - Modelos Animais de Doenças Neuromusculares Mariz Vainzof (Animal models of neuromuscular disorders) 21:20 21:40hs - Hipertermia e Drogas no Brasil - Ceatox - Anthony Wong (Drug induced hyperthemia in Brasil - Ceatox) 21:40 22:00hs - Regulamentação do Atendimento à Hipertermia Maligna no Brasil Vereador Paulo Teixeira (Brazilian laws on MH in Brazil. São Paulo City Office)

7 7 08/10/05 Sábado 8:00h (10/08/05 Saturday 8:00am) Módulo 2 Doenças Neuromusculares (Session 2 Neuromusculares Disorders) 8:00 8:30hs - Neurônio Motor (AMEP, ELA, SPP) Marco Antonio Troccoli Chieia (Motor neuron disease) 8:30 9:00hs - Neuropatia Periférica (S-M e autonômica) - Wilson Marques Júnior (Peripheral neuropathies) 9:00 9:30hs - Placa Mioneural (Miastenia) - Anamarli Nucci (Myasthenia gravis) 9:30 10:00hs - Miopatias - Alzira Alves de Siqueira Carvalho (Myopathies) 10:00 10:15hs - Intervalo (Coffee break) Módulo 3 - Rabdomiólise Session 3 - Rhabdomyolysis 10:15 10:45hs - Hipertermia Maligna Anestésica - José Luiz Gomes do Amaral (Anesthetic Malignant Hyperthemia) 10:45 11:15hs - Síndrome Neuroléptica Maligna - Paulo E. Marchiori (Neuroleptic Malignant Syndrome) 11:15 11:45hs - Fisiologia do Exercício - Antonio Carlos da Silva (Physiology of Exercise) 11:45 12:15hs - Hipertermia de Esforço - Acary Souza Bulle Oliveira (Exercise Heatstroke) 12:15 13:45hs - Sessão Poster

8 8 12:15 14:00hs Intervalo para Almoço (Lunch and poster session) Módulo 4 Diagnóstico Session 4 Diagnosis 14:00 14:30hs - Formas Atípicas de Hipertermia Maligna Anestésica - Maria Anita Spindola (Atypical forms of anaesthetic malignant hyperthemia) 14:30 15:00hs - Fisiologia da Contração Muscular - Alice Teixeira Ferreira (Physiology of muscular contraction) 15:00 15:20hs - Biópsia e Teste de Contratura Muscular - Helga Cristina Almeida da Silva (In vitro contracture test) 15:20 15:40hs - Genética Patrícia Mayumi Kossugue (Malignant hyperthermia genetics) 15:40 Intervalo (Coffee Break) Módulo 5 - Anestesia em Doenças Neuromusculares Session 5 Safe Anaesthesia in Neuromuscular Disease 16:00 16:20hs - Anestesia para Distrofia, Canalopatia e Miopatia Metabólica Vincenzo Tegazzin (Anaesthesia in myopathies, metabolic, canalopathies, and dystrophies). 16:20 16:40hs - Anestesia para Insuficiência Respiratória Restritiva Cláudia Lutke (Anaesthesia in restricitive respiratory insufficiency) 16:40 17:00hs - Anestesia para Miastenia Gravis José Luiz Gomes do Amaral (Anaesthesia in Miastenia gravis) 17:00 17:20hs - Anestesia para Suscetíveis à Hipertermia Maligna Luiz Bomfim Pereira da Cunha (Anaesthesia in MH susceptible patients)

9 9 Módulo 6 - Tratamento e Prevenção Session 6 Treatment and Prevention 17:20 17:40hs - Dantrolene Oscar César Pires (Dantrolene) 17:40 18:00h - Prevenção e Tratamento de Hipertermia no Esporte Antonio Carlos da Silva (Treatment and prevention of exercise hyperthermia) 18:00 18:20hs - Sociedade Civil e Hipertermia Maligna Sempre Viva Rogério Firme da Silva (Non Governamental Groups and MH Sempre Viva Group) ENCERRAMENTO Closing session REALIZAÇÃO: Associação Paulista de Medicina e UNIFESP/EPM APOIO: Sociedade de Anestesiologia do Estado de São Paulo Associação Brasileira de Combate a Hipertermia Maligna Sempre Viva Academia Brasileira de Neurologia UNIFESP: Departamento de Anestesiologia, Dor e Medicina Intensiva; Disciplina de Neurologia Centro de Estudos do Genoma Humano Secretaria da Saúde do Estado de São Paulo

10 10 Anesthesia in patients with neuromuscular disorders Anestesia em Doenças Neuromusculares Vincenzo Tegazzin Head of MH Laboratory, Department of Anesthesia and ICU, S.Antonio University-Hospital, Padua, Italy. The scientific progress in molecular medicine, genetic and physiopathology of skeletal muscle junction make over the knowledge on the cause of muscle disorders (NMD) and on molecular action of anaesthetic drugs. To obtain general anaesthesia (narcosis, muscle relaxation, analgesia) more drugs are required, which act, trough specific receptors, on the brain and on the neuromuscular junction. Therefore, the knowledge of the patho-physiology of the muscle plays an important rule in the anaesthesiological practice. However, the complications of anesthesia in patients affected with muscle diseases could be divided in two groups: those derived from triggering agents and attributed to depolarizing muscle relaxants and volatile anesthetics (type I complications-rhabdomyolisis, hyperpotassiemia, cardiac arrest and malignant hyperthermia) and those derived from the well known general side effects of the anesthetics, namely respiratory and cardiac depression (type II complications) 1. Therefore, the aim of anaesthesia is to be safe anaesthesia-avoiding trigger agents- and this is an appropriate condition particularly for the patients with NMD that can suffer from cardiomyopathy, restrictive lung disease, altered metabolism, skeletal dismorphism with difficulty in airway management, altered pharmacodynamics and pharmacokinetic effects of the anaesthetic drugs. From the literature, in the anesthetized patients with NMD the multimodal approach seems to be the more satisfactory both in adult and in the children 1. Another condition that must be controlled particularly during general anesthesia is the titration of anesthetic agents, taking in mind that more than 250 drugs have an effect on neuromuscular transmission and hence interfere pharmacodynamically with muscle relaxant 2. For this reason, an accurate monitoring of PA, ECG, ETCO2, SaO2, and temperature, and the availability of a trolley with specific drugs and equipment for airway management and of an experienced anesthetist is needed.

11 11 Another important issue concerns patients that are suspected myopathic or malignant hyperthermic so that, if not in emergency situations, a good examination before anesthesia should include: 1) deep anamnesis, 2) well documented reports, serum enzymes tests, specialists consulting (neurology, cardiology, respiratory), In case of emergency situation, a general anesthesia without depolarizing muscle relaxant and halogenated is recommended, followed by proper monitoring. References 1. Melloni C. Effects of intravenous anaesthetics on patients with muscle disease Proceedings of Neuromuscular Diseases and Anaesthesia meeting, 2004, (in press). 2. Argov Z, Mastaglia FL. Disorders of neuromuscular transmission caused by drugs. N Engl J Med 1979; 301:

12 Fisiologia da termorregulação normal 12 Thermoregulation José Reinaldo Cerqueira Braz Professor Titular do Departamento de Anestesiologia da Faculdade de Medicina de Botucatu, Universidade Estadual de São Paulo- UNESP. 1. Fisiologia da Termorregulação Normal O homem necessita que a temperatura interna seja constante e o seu sistema termorregulador mantém a temperatura central próxima de 37ºC, para conservação das funções metabólicas 1. A manutenção da normotermia nos animais homeotermos, como o homem, é uma função muito importante do sistema nervoso autônomo. Já com pequenas alterações da temperatura central, podem ocorrer alterações metabólicas e enzimáticas 2-4. A termorregulação é realizada por um sistema de controle fisiológico, que consiste em termorreceptores centrais e periféricos, um sistema de condução aferente, o controle central de integração dos impulsos térmicos e um sistema de respostas eferentes levando a respostas compensatórias 2 (Figura 1). No hipotálamo situa-se o sistema de controle central, que regula a temperatura do corpo ao integrar os impulsos térmicos provenientes de quase todos os tecidos do organismo, e não apenas em relação à temperatura central do organismo, o que tem sido considerado como temperatura corporal média. Quando o impulso integrado excede ou fica abaixo da faixa limiar de temperatura, ocorrem respostas termorreguladoras autonômicas, que mantêm a temperatura do corpo em valor adequado 3. Os impulsos termais aferentes provêm de receptores anatomicamente distintos ao frio e ao calor, os quais podem ser periféricos ou centrais 4. Também existem receptores termossensíveis localizados na pele e nas membranas mucosas, que medeiam a sensação térmica e contribuem para a ocorrência dos reflexos termorregulatórios. Esses receptores também respondem à sensação mecânica.

13 13 Hipotálamo Outras partes do cérebro Pele Medula espinhal Tecidos centrais profundos Hipotálamo Sem resposta Respostas ao calor Vasodilatação Sudorese Comportamental Vasoconstrição Termogênese sem tremores Tremores Comportamental Respostas ao frio Figura 1 - O modelo de termorregulação. Os impulsos térmicos recebidos dos tecidos periféricos são integrados no hipotálamo, o qual determina a temperatura corporal média. A faixa interlimiar é a temperatura corporal média durante a qual não são deflagradas respostas efetoras. Adaptado de Sessler (1994) 6. Os receptores para frio têm descargas de impulsos a temperaturas entre 25º-30ºC e são inervados por fibras Aδ. Os receptores para calor têm descargas de impulsos a temperaturas entre 45º-50ºC e são inervados por fibras desmielinizadas C 3. No hipotálamo anterior é feita a integração das informações aferentes térmicas, enquanto no hipotálamo posterior iniciam-se as respostas efetoras. Na área pré-óptica do hipotálamo existem neurônios sensíveis e não sensíveis à temperatura, sendo que os primeiros podem ser classificados em neurônios sensíveis ao calor e neurônios sensíveis ao frio, estes últimos predominantes. Ressalte-se ainda a presença de neurônios sensíveis à estimulação térmica local no hipotálamo posterior, na formação reticular e na região medular 5. Existe uma faixa interlimiar de temperatura, definida geralmente entre 36,7º a 37,1ºC, na qual não há resposta efetora. Temperaturas abaixo ou acima desses limiares desencadeiam respostas efetoras (Figura 2). Em pacientes anestesiados a faixa interlimiar pode chegar a 3º- 4ºC de diferença, quando o normal é de 0,4ºC de diferença 6. Essa faixa é mais ampla no estado hipotérmico do que no hipertérmico, especialmente no paciente sob anestesia (Figura 3).

14 14 Paciente em vigília Vasoconstrição Termogênese sem tremor Vasodilatação ativa temperatura corporal ( o C) Figura 2 - Limiares termorreguladores em lactentes e crianças em estado de vigília. O eixo das ordenadas representa a intensidade máxima das respostas efetoras. Adaptado de Bissonette (1993) 7. O controle termorregulatório é semelhante no homem e na mulher 8, mas diminui no idoso 9 e em pacientes gravemente enfermos. A resposta comportamental é a resposta termorregulatória quantitativamente mais eficaz, porém vários outros mecanismos, também eficazes, são importantes, como a resposta vasomotora, que se caracteriza pela vasodilatação em resposta ao calor e pela vasoconstrição e piloereção em resposta ao frio; o tremor, que aumenta o consumo de oxigênio e a taxa metabólica em resposta ao frio; e a sudorese em resposta ao calor (Figuras 1 e 2). Quando no termostato hipotalâmico há indicação de temperatura corporal fria, impulsos do hipotálamo se dirigem para o córtex cerebral, dando ao indivíduo a sensação de frio. O resultado é uma modificação comportamental, com aumento da atividade motora, colocação de agasalhos e movimentação para aumento do aquecimento. O controle das respostas comportamentais depende fundamentalmente da temperatura da pele. Em relação ao calor, a primeira defesa autonômica é a vasodilatação cutânea. Já a sudorese, mediada por inervação colinérgica pós-ganglionar nas terminações glandulares, é considerada a mais importante. O suor é um ultrafiltrado do plasma e sua composição depende da intensidade da sudorese, do estado de hidratação e de outros fatores. Em situação máxima, o adulto produz mais de 0,5 L/h de suor, principalmente o atleta bem treinado. A sudorese é um processo muito efetivo de perda de calor por causa do elevado calor latente de evaporação da água. Cada grama de suor que se evapora absorve 584 calorias. Conseqüentemente, a sudorese pode dissipar facilmente o calor especialmente se o ambiente

15 15 estiver seco. A eficiência da sudorese é aumentada pela vasodilatação pré-capilar termorreguladora, resposta característica do homem, que é regulada por fatores como a bradicinina e o óxido nítrico. Ela aumenta, em muito, o fluxo sanguíneo cutâneo para facilitar a transferência do calor central para a pele. Paciente sob anestesia Vasoconstrição Crianças Termogênese sem tremor Tremor > 6 anos recém-nascidos Vasodilatação ativa Sudorese Temperatura corporal ( o C) Figura 3 - Limiares termorreguladores em lactentes e crianças sob anestesia. O eixo das ordenadas representa a intensidade máxima das respostas efetoras. Adaptado de Bissonette (1993) 7. No caso de ocorrência de hipotermia, a resposta vasoconstritora é a primeira a ser deflagrada e é considerada a mais importante. O fluxo sangüíneo da pele das extremidades pode ser dividido em dois compartimentos: o nutricional, representado pelos capilares, e o termorregulador, pelos curtocircuitos arteriovenosos situados principalmente nos dedos das mãos e dos pés, nas orelhas e no nariz 10. Assim, na hipotermia, o fluxo sangüíneo pode ser diminuído em até 100 vezes por meio desses curto-circuitos. O fluxo dos curto-circuitos é mediado primariamente pela noradrenalina liberada nas terminações adrenérgicas pré-sinápticas que, ao ligar-se aos receptores α 1 -adrenérgicos, determina vasoconstrição 10. Embora ocorra diminuição da perfusão cutânea pela vasoconstrição termorreguladora, a redução da perda de calor pelo organismo é pequena, ao redor de 25%. As perdas pelas mãos e pelos pés diminuem ao redor de 50%, mas somente 17% pelo tronco.

16 16 2. Locais de Monitorização da Temperatura Central Os locais mais utilizados para monitorização da temperatura corporal durante a anestesia são: nasofaringe, membrana timpânica, reto e esôfago. Outros locais também são utilizados, como bexiga, axila e artéria pulmonar, esta última quando o paciente apresenta monitorização hemodinâmica por meio de cateter de Swan Ganz colocado na artéria pulmonar. A escolha do local para medição de temperatura corporal depende da sua finalidade, podendo estar relacionada à medição da temperatura de órgãos específicos ou da temperatura central. Assim, medições da temperatura na membrana timpânica ou nasofaringe estimam a temperatura cerebral. Já a temperatura esofagiana e a da artéria pulmonar aproximam-se da temperatura do miocárdio. Segundo os autores 11, a maior precisão e acurácia são dadas pela temperatura timpânica, seguida pela temperatura da bexiga, nasofaringe e esôfago. Temperaturas da axila têm menor acurácia do que a de outros locais 11. A temperatura central é muito próxima a do hipotálamo, região do cérebro na qual ocorre o controle central de impulsos termorreguladores provenientes de todo o organismo. O hipotálamo recebe irrigação sangüínea por meio da artéria cerebral anterior, que é ramo da artéria carótida interna, enquanto a membrana timpânica é irrigada por ramo da artéria carótida externa. Assim, acredita-se que a temperatura timpânica no homem estima, de forma fidedigna, a temperatura central. Em pacientes submetidos à anestesia geral, ao se compararem as temperaturas retal, esofágica e timpânica, obteve-se boa correlação entre as temperaturas esofágica e timpânica. Porém, a temperatura retal apresentou sempre valores mais elevados do que os dos demais, durante a ocorrência de leve hipotermia no intra-operatório 12. No entanto, outros autores 13 demonstraram que a temperatura retal correlaciona-se muito bem com a temperatura timpânica, durante a anestesia geral e a anestesia subaracnóidea. Referências 1. Sessler DI, Sladen RN - Mild intraoperative hypothermia. N. Engl J Med 1997; 336: Sessler DI. Consequences and treatment of perioperative hypothermia. Anesthesiol Clin North Am 1994; 12:

17 17 3. Gyton AC. Body temperature, temperature regulation and fever. In: Gyton AC, Hall JE - Textbook of Medical Physiology. 9o ed. Philadelphia: WB Saunders, 1996; Buggy DJ, Crossley AWA. Thermoregulation, mild perioperative hypothermia and postanesthetic shivering. Br J Anaesth 2000; 84: Dikenson AH. Specific responses of rat raphe neurones to skin temperature. J Physiol (Lond) 1977; 273: Sessler DI. Temperature monitoring. In: Miller RD - Anesthesia. New York: Churchill Livingstone, 1994; Bissonette B. Thermoregulation and paediatric anaesthesia. Current Opinion in Anesthesiology 1993; 69: Lopez M, Sessler DI, Walter K, et al. Rate and gender dependence of the sweating vasoconstriction and shivering thresholds in humans. Anesthesiology 1994; 80: Khan F, Spence VA, Belch JJF. Cutaneous vascular responses and termoregulation in relation to age. Clin Science 1992; 82: Camus Y, Delva AE, Bossard M, et al. Prevention of hypothermia by cutaneous warming with new eletric blankets during abdominal surgery. Br J Anaesth 1997; 79: Cork RC, Vaughan RW, Humphey LS. Precision and accuracy of intraoperative temperature monitoring. Anesth Analg 1983; 62: Benzinger M. Tympanic thermometry surgery and anesthesia. JAMA 1969; 209: Cattaneo CG, Frank SM, Hesel TW, et al. The accuracy and precision of body temperature monitoring methods during regional and general anesthesia. Anesth Analg 2000; 90:

18 Modelos animais ajudando a decifrar doenças neuromusculares humanas Animal models of neuromuscular disorders Mariz Vainzof 1, Lydia U Yamamoto 1, Patrícia M Kossugue 1, Luciana LQ Fogaça 1, Fernando Z Velloso 1, Danielle Ayub 1, Viviane P Muniz 1, Mayana Zatz 1, Helga CA Silva 1, Silvia MG Massironi 2, Maria Angélica Miglino 3, Carlos Eduardo Ambrosio 3, Ligia G Miyazato 4, Julieta RE Moraes 4, Fernando HF D Angeles 4, Joaquim C Lacerda Neto 4, Ana Carolina Mortari 5, Alexandre S Borges 5, Luiz antonio L Rezende 5, Sheila C Rahal 5 1-) Centro de Estudos do Genoma Humano, IBUSP, 2) ICB, USP, 3-) FMVZ, USP; 4) FCAV-UNESP, Jaboticabal; 5-) FMVZ e FM-UNESP, Botucatu, SP. 18 As afecções neuromusculares humanas constituem um grupo heterogêneo de doenças genéticas caracterizadas por degeneração muscular progressiva, levando ao desenvolvimento de fraqueza muscular e perda de capacidade motora. Na última década, foram identificadas mutações em vários genes, resultando na deficiência ou perda de função de diversas proteínas musculares de importância significativa para o bom funcionamento do músculo. Estudos bioquímicos e imunohistológicos têm localizado estas proteínas nos diversos compartimentos da fibra muscular. Associadas à membrana sarcolemal, encontram-se a distrofina, as 4 sarcoglicanas, disferlina e caveolina 3; na matriz extracelular, a α2-laminina e colágeno VI; nos sarcômeros, a teletonina, miotilina, titina, actina e tropomiosina; no citosol muscular, canal de Cálcio (receptor de rianodina), a calpaina 3, FRPR, TRIM32, miotubularina; e nos núcleos, a emerina, lamina A/C, proteína SMN. Algumas das doenças associadas a alterações nestas proteínas são as distrofias musculares progressivas e as miopatias congênitas. Estudos clínicos e neurológicos em animais com fraqueza muscular têm ajudado a identificar alguns modelos animais tais como camundongos, cães e gatos, deficientes para diferentes proteínas musculares. Os estudos realizados nestes animais são cruciais para aumentar nossos conhecimentos a respeito de doenças genéticas humanas e para a investigação de terapias experimentais. A facilidade com que o genoma murino pode ser manipulado faz do camundongo uma ferramenta bastante utilizada em testes moleculares e na avaliação de complexos protéicos musculares. Dentre os modelos murinos, o camundongo mdx, apresenta uma mutação de ponto no gene da distrofina, e uma ausência total da proteína

19 19 no músculo, constituindo um modelo molecular e protéico para a distrofia muscular de Duchenne humana (DMD). Diversos camundongos transgênicos e knockout para as proteínas sarcoglicanas, caveolina e disferlina já foram gerados, e estão ajudando no estudo dos mecanismos de composição e funcionamento destes complexos protéicos nos animais afetados. Devido à deficiência da proteína distrofina, como em pacientes com DMD, o músculo de camundongos mdx é afetado por degeneração e necrose. Entretanto, o camundongo mdx exibe um curso clínico mais brando. Além disso, a fraqueza muscular não é característica e o tempo de vida não é reduzido. Esse camundongo também apresenta um grande número de fibras revertentes (2-3%), que passam a sintetizar novamente de forma espontânea a distrofina. Como a presença natural destas fibras dificulta a análise de terapias que visam a expressão de distrofias, outros modelos murinos de DMD foram experimentalmente induzidos. Embora o camundongo mdx seja um bom modelo molecular, não é um bom modelo clínico, por não apresentar fraqueza muscular significativa, dificultando o seu uso na avaliação clínica da eficácia de triagens terapêuticas. Neste sentido, a identificação do modelo canino da raça Golden Retriever com deficiência de distrofina trouxe novas perspectivas, uma vez que apresenta fraqueza muscular significativa, simulando a distrofia humana. A patogênese do GRMD tem manifestação in utero com o desenvolvimento de lesões musculares linguais. Extensas necroses dos músculos dos membros, tronco e pescoço podem ser identificadas já ao nascimento. Assim como na doença humana e no modelo mdx, as concentrações da enzima creatino quinase sérica estão também extremamente elevadas desde o nascimento. Em seis meses, desenvolvem-se fibrose muscular e contraturas nas junções. Além disso, cães jovens com GRMD podem também morrer por falha cardíaca ou respiratória, embora alguns sobrevivam e alcancem muitos anos de vida. Diversos estudos de terapia gênica e celular estão em andamento no modelo canino da distrofia de Duchenne. Estudos moleculares em modelo porcino contribuíram significativamente na descoberta do principal gene envolvido na hipertermia maligna humana. A partir da identificação de uma mutação neste mesmo gene em porcos com crises semelhantes à HM humana, desencadeadas por estresse, denominada Síndrome do estresse suíno (PSS Porcine Stress Syndrome), foi possível localizar o gene RYR1 humano no cromossomo 19. Para melhor investigar o efeito de alterações neste importante canal de cálcio, foram gerados em 1998 camundongos mutantes, onde dois genes, RYR1 e RYR3 foram inativados. Verificouse que o músculo esquelético de animais duplo mutantes não se contraía em resposta à cafeína

20 20 ou rianodina e também apresentava diversas alterações histológicas, sugerindo degeneração miofibrilar. Isto foi confirmado por análises bioquímicas das proteínas contráteis, e o estudo ultraestrutural confirmou a presença de miofibrilas reduzidas com completa ausência de receptores de rianodina nas junções do retículo sarcoplasmático. Para o estudo do mecanismo de funcionamento das diversas outras proteínas envolvidas nas doenças neuromusculares humanas, faz-se necessário identificar novos modelos animais com fraqueza muscular, triados em diversos Centros Veterinários. Para tal, estão sendo feitos estudos histológicos, histoquímicos, imunohistoquímicos e de western blot em biópsias musculares de animais com fraqueza muscular. A identificação e caracterização de modelos animais com deficiências musculares semelhantes às descritas nas doenças humanas constituem importante ferramenta para a avaliação fisiopatológica do respectivo defeito molecular primário. Além disso, podem ter um papel significativo como modelo bioquímico e clínico para ensaios terapêuticos. Referências 1. Allamand V, Campbell KP. Animal models for muscular dystrophy: valuable tools for the development of therapies. Human Mol Genet 2000; 9: Barone V, Bertocchini F, Bottinelli R, et al. Contractile impairment and structural alterations of skeletal muscles from knockout mice lacking type 1 and type 3 ryanodine receptors. FEBS Lett 1998; 422: Cooper BJ, Winand NJ, Stedman H, et al. The homologue of the Duchenne locus is defective in X- linked muscular dystrophy of dogs. Nature 1988; 334: Fujii J, Otsu K, Zorzato F, et al. Identification of a mutation in porcine ryanodine receptor associated with malignant hyperthermia. Science 1991; 253: Gussoni E, Yko S, Strickland CD, et al. Dystrophin expression in the mdx mouse restored by stem cell transplantation. Nature 1999; 401: Pastoret C, Sebille A. Mdx mice show progressive weakness and muscle deterioration with age. J Neurol Sci 1995; 129: Vainzof M, Yamamoto LU, Gouveia TLF, Zatz M. The contribution of protein analysis in the diagnosis of neuromuscular diseases. In: Burgess VN, Trends in Muscular Dystrophy Research. USA: Nova Publisher, 2005.

21 Hipertermia e Drogas no Brasil Ceatox 21 Drug induced hyperthemia in Brasil - Ceatox Anthony Wong CEATOX do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo USP. Hipertermia Maligna Legislação no Estado de São Paulo Brazilian laws on MH in Brazil. São Paulo City Office Vereador Paulo Teixeira O movimento que levou à promulgação da lei nº , de 9 de março de 2001, se originou na Sempre Viva e contou com o apoio da Associação Paulista de Medicina, através do Dr. José Luiz Gomes do Amaral, e dos familiares de portadores. Com eles, aprendemos que a Hipertermia Maligna é uma síndrome, ligada à uma herança genética, sem sinais clínicos aparentes, desencadeada por anestésicos gerais halogenados, bem como por relaxantes musculares despolarizantes. As dificuldades para a detecção da suscetibilidade nos levou a crer que a conduta mais adequada seria a preventiva. Percebemos a urgência em obrigar o Poder Público a se preparar para o diagnóstico, tratamento e registro das ocorrências desta síndrome no Estado. O desconhecimento da síndrome, a falta de diagnóstico correto e o consequente tratamento inadequado leva pessoas à morte, e diante deste quadro elaboramos o projeto de lei 867/99, que tinha como objetivo instituir uma política de prevenção, diagnóstico e tratamento da hipertermia maligna. Nosso fundamento foi a determinação constitucional quanto à assistência universal e integral à saúde, de competência do Estado, bem como a Lei 8.080/90 e a lei estadual , de 23 de setembro de 1998 (Código Sanitário).

22 22 O Governador do Estado vetou parcialmente a lei, retirando as disposições constantes do inciso II do artigo 2º e as do artigo 3º e 4º respectivamente, a garantia de que todos os hospitais públicos e particulares, bem como as demais empresas que prestem assistência médico-hospitalar, no Estado, diretamente ou por intermediação, possuam medicamentos apropriados para o combate à doença em questão, especialmente, o Dantroleno Sódico; a obrigação de tais estabelecimentos terem, em seus estoques, os mencionados medicamentos; e a sanção caso não cumpram a lei. O argumento dado pelo Executivo foi: essa imposição, importando em incalculável dispêndio, dada a inexistência de estatísticas nacionais de morbi-mortalidade, relativas à Hipertermia Maligna - HM, que permitam adequado levantamento de dados para que os estabelecimentos de assistência à saúde possam fazer previsão para estoque inicial e de manutenção desses medicamentos, revela-se impraticável, daí decorrendo a impossibilidade da subsistência das disposições ora impugnadas, vetando-se, em decorrência, o artigo 4º, por desnecessárias as sanções aí previstas, ante a inocorrência de infrações, dado o não prevalecimento da norma inscrita no artigo 3º do texto. Afinal, (..) o estabelecimento de medidas de controle da síndrome dependem da constituição de Comissão Técnica para Estudo e Prevenção da Hipertermia Maligna, composta por membros de diversas instâncias da Pasta, das Universidades e entidades representativas das categorias médicas envolvidas, o qual deverá, dentre outras atribuições, realizar estudos epidemiológicos sobre esse agravo à saúde, conforme determina o artigo 7º, inciso VII, do Código Nacional de Saúde (Lei federal nº 8080/90), tendo em vista as diretrizes do artigo 198 da Constituição da República. Este veto foi analisado pela Assembléia Legislativa, que decidiu derrubá-lo em parte, resgatando o artigo 2º, inciso II do projeto original e o artigo 4º (mas sem a multa) e mantendo os vetos aos artigos 3º e 5º. A lei ficou assim: Lei nº , de 9 de março de 2001 Dispõe sobre a Política Estadual de Prevenção, Diagnóstico e Tratamento da Hipertermia Maligna - HM no Estado de São Paulo, e dá providências correlatas. O GOVERNADOR DO ESTADO DE SÃO PAULO: Faço saber que a Assembléia Legislativa decreta e eu promulgo a seguinte lei:

23 23 Art. 1º Fica instituída no Estado a Política para Prevenção, Diagnóstico e Tratamento da Hipertermia Maligna - HM, que será desenvolvida nos termos desta lei pelo Poder Executivo em parceria com a sociedade civil. Art. 2º A Política para Prevenção, Diagnóstico e Tratamento da Hipertermia Maligna - HM tem como objetivos: I - prevenir, diagnosticar, tratar e orientar adequadamente os pacientes suscetíveis de hipertermia maligna e seus familiares; II - garantir que todos os hospitais públicos e particulares, as empresas de medicina de grupo, cooperativas de trabalho médico, ou outras que atuem sob a forma de prestação direta ou intermediação dos serviços médico-hospitalares e operem no Estado, possuam medicamentos apropriados para o combate da doença, em especial o Dantroleno Sódico; III - erradicar o número de mortes decorrentes desta síndrome no Estado; IV - produzir materiais de divulgação para os profissionais do setor da saúde no Estado contendo as principais informações sobre a hipertermia maligna e as formas de se evitar os seus efeitos mortais nos pacientes; V - realizar palestras informativas sobre a hipertermia maligna para médicos e paramédicos em hospitais de referências no Estado; VI - implantar um sistema de coleta de dados sobre os portadores da síndrome visando: a) manter um Cadastro Estadual com informações sobre a incidência da doença na população paulista e o número de mortes dela decorrentes; b) obter elementos informadores sobre a população atingida pela moléstia; c) contribuir para o aprimoramento das pesquisas científicas sobre a hipertermia maligna; d) firmar convênios com os serviços funerários existentes no Estado para que informem toda vez que houver vítimas da síndrome. Art. 3º Vetado. Art. 4º A inobservância dos preceitos desta lei sujeitará os infratores a (vetado) sanções penais e civis cabíveis em espécie. Art. 5º O Poder Executivo regulamentará esta lei no prazo de 30 (trinta) dias, a contar da data de sua publicação. Art. 6º As despesas decorrentes da execução desta lei correrão à conta de dotações orçamentárias próprias, suplementadas se necessário.

24 24 Art. 7º Esta lei entra em vigor na data de sua publicação, revogadas as disposições em contrário. Portanto, a diferença central entre a lei e o projeto original está no artigo 3º, que estabelecia que os Hospitais e Postos de Saúde, públicos e particulares, as empresas de Medicina de Grupo, cooperativas de trabalho médico, ou outras que atuem sob a forma de prestação direta ou intermediação dos serviços médico-hospitalares e operem no Estado de São Paulo, estão obrigadas a dispor, em seus estoques, dos medicamentos necessários para o tratamento da Hipertermia Maligna. Esta lei serviu como modelo para a apresentção de projetos em outros locais e em nível federal. Cerca de um ano após a sanção, foi publicado o Decreto , de 12 de março de 2002, que regulamentou a lei, estabelecendo que o Programa Estadual de Prevenção, Diagnóstico e Tratamento da Hipertermia Maligna (PROPREV HM) insere-se na Política de Prevenção, Diagnóstico e Tratamento da Hipertermia Maligna (HM) do Estado de São Paulo, sob a Coordenação da Secretaria da Saúde, e abrange, além da Administração Direta, as Autarquias, as Fundações instituídas ou mantidas pelo Poder Público, bem como as demais instituições direta ou indiretamente vinculadas ao Estado, ou com ele conveniadas ou contratadas para execução de ações e atividades de saúde no âmbito do Sistema Único de Saúde SUS/SP. Caberia à Secretaria da Saúde constituir Grupo Técnico Permanente com as seguintes atribuições: instituir, organizar e inserir informações/dados no Cadastro Estadual de Informações sobre a incidência, prevalência e óbitos decorrentes da HM; elaborar no prazo de 120 (cento e vinte) dias, Norma Técnica visando disciplinar os aspectos múltiplos referentes à prevenção, diagnóstico e tratamento da HM e, no mesmo prazo, protocolo específico para a investigação clínico-epidemiológico dos casos de HM; promover levantamentos, estudos epidemiológicos/estatísticos e pesquisas sistemáticas na literatura científica e por meio de rastreamento na população, com o objetivo de obter informes a respeito da incidência e prevalência de HM em nosso meio; e divulgar, periodicamente, informações atualizadas sobre a Síndrome da HM e formas para evitar seus efeitos, visando subsidiar as ações de profissionais e entidades ligadas à saúde. O decreto estabelece ainda que as entidades de assistência à saúde do Estado, integrantes ou não do Sistema Único de Saúde - SUS/SP, que realizam procedimentos

25 25 médico-cirúrgicos deverão notificar, ao Centro de Vigilância Sanitária da Secretaria da Saúde, imediatamente após a adoção das condutas terapêuticas indicadas, o diagnóstico de quadros clínicos de HM, o mesmo se aplicando aos Serviços de Verificação de Óbito - SVO e Instituto Médico Legal - IML, relativamente aos casos suspeitos de HM verificados nos respectivos âmbitos de atuação. Por fim, as entidades de assistência à saúde, integradas ou não ao SUS/SP que realizam procedimentos com o uso de medicamentos que possam desencadear Hipertermia Maligna deverão garantir o tratamento específico imediato dos pacientes que vierem a apresentar quadro clínico de HM, responsabilizando-se civil e criminalmente pela eventual omissão. Perguntamos: esta lei tem sido aplicada? Como anda a prevenção, o diagnóstico e o tratamento da Hipertermia Maligna no Estado de São Paulo? Os médicos, profissionais da saúde, familiares e portadores aqui presentes podem, melhor do que ninguém, nos dar esta resposta.

26 Doenças do neurônio motor 26 Motor neuron disease Marco Antonio Troccoli Chieia Escola Paulista de Medicina / Universidade Federal de São Paulo UNIFESP. O neurônio motor caracteriza-se pela distribuição na região anterior da medula e tronco cerebral desempenhando papel de integração de impulsos de origem do sistema nervoso central e atividade muscular. Para estabelecer determinada função, torna-se necessário uma estrutura aprimorada, de alta atividade metabólica, constituída de um corpo celular, axônio extenso com ramificações dendriticas freqüentes sustentadas por um citoesqueleto e porção terminal integrado a junção neuromuscular e músculo esquelético. O corpo celular apresenta alta atividade oxidativa mitocondrial necessárias para a produção de enzimas e outras proteínas responsáveis pela manutenção da integridade funcional, eliminando resíduos tóxicos a célula, estruturando o citoesqueleto para garantia de um transporte axonal adequado, garantindo a neuroproteção diante do stress metabólico. O axônio constitui-se de fibras grossas mielinizadas, de rápida condução, transmitindo um impulso originado por input excitatório glutamatérgico. As patologias que afetam o neurônio motor caracterizam-se por causarem apoptose neuronal, isto é dano na estrutura funcional celular, seja por alterações do DNA ou por stress funcional, ou necrose com agressão direta ao neurônio motor como na poliomielite, além disto, nota-se que as patologias diferem-se na variabilidade de acometimento anatômico, com seletividade por locais e organelas especificas, reforçando as várias possibilidades etiológicas. A doença do neurônio motor é um termo que se aplica a síndromes clínicas com características próprias como a Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA), Atrofia Muscular Progressiva (AMP), Esclerose Lateral Primária (ELP), Paralisia Bulbar Progressiva(PBP). A Esclerose Lateral Amiotrófica, caracteriza-se por uma doença degenerativa, que afeta o corno anterior da medula, tronco cerebral e células de Betz do córtex motor, causando morte no corpo celular do neurônio motor de maneira crônica e rapidamente progressiva com óbito em torno de 03 a 05 anos após o inicio da sintomatologia.

27 27 A incidência é de 1 a 2 casos/ pessoas ou 2500 casos por ano, com predominância em no sexo masculino em relação ao feminino na proporção de 2:1, com idade média de início em torno dos 50 anos. Os fatores de risco relacionados a doença são traumas elétricos, mecânicos ou cirúrgicos. Em 90% dos casos apresenta-se como forma esporádica e 5 a 10% dos casos sob forma familiar caracterizada por herança autossômica dominante. A etiologia da ELA é multifatorial sendo a excitoxicidade mediada pelo glutamato e o stress oxidativo como teorias mais prováveis, sendo a morte do neurônio motor caracterizada por um desequilíbrio entre o stress celular e seus mecanismos protetores.a forma familiar carrea mutações no gene que codifica a enzima SOD 1 (superóxido desmutase), que é responsável pela dismutação do radical livre superóxido, cujo acúmulo é altamente lesivo, levando a peroxidação das proteinas celulares e morte. O quadro clínico da ELA caracteriza-se pela presença de sinais de acometimento do neurônio superior e inferior, associando o quadro de paresia, atrofia e fasciculações ao de hiperreflexia, espasticidade, cãibras e sinal de Babinsky. O acometimento bulbar caracterizase por disfonia, disfagia, com paresia da musculatura de língua com atrofia e fasciculações, associados a sintomas como labilidade emocional e depressão, provenientes do acometimento do neurônio motor superior; com a progressão da doença há envolvimento da musculatura respiratória cursando com distúrbio ventilatório restritivo grave. A paralisia bulbar progressiva tem predomínio no sexo feminino com envolvimento predominante dos neurônios motores bulbares, labilidade emocional e evolução mais precoce da musculatura respiratória com evolução a óbito em torno de 06 meses a 03 anos. Por outro lado a ELP apresenta evolução mais arrastada com presença de sinais de acometimento do neurônio motor superior exclusivos, em pelo menos três anos antes de envolvimento do neurônio motor inferior. O diagnóstico é estabelecido pela história clinica, associada a confirmação com dados eletrofisiológicos através da eletroneuromiografia, utilizando exames de imagem como ressonância nuclear magnética e laboratoriais para exclusão de patologias como possíveis diagnósticos diferenciais. Para facilitar a classificação foram estabelecidas síndromes clínicas caraterizando a doença como suspeita, possível, provável e definida de acordo com número de regiões espinhais e bulbares acometidas com envolvimento do neurônio motor inferior e ou superior. Os diagnósticos diferenciais principais são a Neuropatia Motora Multifocal, um