Estudo do impacto da formulação no delineamento e resultado do processo de manipulação de cápsulas gelatinosas

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1 Estudo do impacto da formulação no delineamento e resultado do processo de manipulação de cápsulas gelatinosas Ronaldo Ferreira da Silva (UFF) ronaldorubano@ig.com.br Daniele Yuri Miura (UFF) dani.miura@gmail.com Luciana da C. P. do Espirito Santo (UFF) luciana.es@gmail.com João Márcio da Silva Correia (UFF) jomarciorj@yahoo.com.br Resumo: No desenvolvimento da formulação de um medicamento, é necessário garantir três parâmetros fundamentais: eficácia, segurança e estabilidade. Quando a formulação resultante do projeto de um medicamento é produzida em uma escala maior, os resultados tendem a apresentar uma maior variabilidade e a avaliação do desempenho de uma formulação em escala piloto é fundamental para reduzi-la. A carta controle de valores individuais é uma ferramenta útil nesta etapa ao propiciar ao formulador uma percepção sobre o desempenho da formulação através da análise do peso individual das cápsulas. Com ela, é possível prever se os resultados encontrados na produção piloto de um medicamento se refletem no processo de produção. Este estudo mostra a importância do desenvolvimento e avaliação da formulação como etapa anterior ao processo de produção através da comparação dos resultados das duas etapas no processo de preparação de quatro medicamentos anti-hipertensivos. Palavras-chave: Formulação; Produção- piloto; Cápsulas; Processo. 1. Introdução Os medicamentos podem ser produzidos industrialmente ou em pequena escala. A produção em pequena escala concentra-se nos pequenos laboratórios, farmácias de manipulação (farmácias magistrais), farmácias hospitalares, unidades de nutrição parenteral e serviços de oncologia. Independente de sua escala, todo processo produtivo apresentará alguma variabilidade, pois existem diversos fatores que afetam as características de qualidade do produto durante a fase de produção (WERKEMA, 1995). Jato (2001) afirma que no processo de produção de medicamentos, especialmente no de cápsulas gelatinosas duras, a variabilidade deriva de diversos fatores relacionados às características físico-químicas dos componentes da formulação. Para Silva (2008), a produção em pequena escala de cápsulas apresenta outras causas de variabilidade em função da imprecisão dos métodos de caracterização destes componentes, das perdas inerentes ao processo e da excessiva interferência do operador, ao se utilizar equipamentos com pouca automação. O processo industrial, apesar de utilizar equipamentos de tecnologia mais avançada e estar submetido a regras mais rígidas pelos órgãos reguladores, apresenta causas de variabilidade semelhantes. A seleção adequada dos componentes da formulação e ajustes no equipamento são algumas das causas constatadas (FERREIRA, 2007). As diferenças de características físico-químicas destes componentes têm grande impacto sobre o processo 1

2 produtivo industrial (MACHADO E MELO, 2007). As características fundamentais de um medicamento adequado ao uso pelo consumidor final são a identidade, ou seja, o conteúdo da forma farmacêutica deve corresponder exatamente ao fármaco descrito; a pureza ou a manutenção do nível de impurezas dentro dos limites legais preconizados; o teor de ativo declarado dentro das especificações; a eficácia ou a produção do efeito desejado dentro dos limites préestabelecidos; a segurança, garantida pela dosagem correta e a mínima manifestação de efeitos secundários e a estabilidade ou a manutenção das suas características iniciais ao longo do tempo. Entretanto, independentemente do processo de produção, seja ele industrial ou em pequena escala, o medicamento deve cumprir estes requisitos de modo a ser consumido pelo usuário (SILVA, 2008). A principal causa comum de desvio da qualidade inerente ao processo de preparação de medicamentos em cápsulas é a perda de pó durante as operações de moagem, mistura e enchimento (encapsulamento), cabendo ao farmacêutico ajustar a formulação de modo que a perda se mantenha dentro de limites pré-estabelecidos. Erros de cálculo e de pesagem dos componentes da formulação, erros do operador e a utilização de equipamentos danificados também podem comprometer o processo, porém, são causas especiais (SILVA, 2008). Neste contexto, a implantação de uma gestão da qualidade efetiva é uma das estratégias para a sobrevivência do segmento magistral no mercado de medicamentos. O objetivo deste estudo é contribuir para o desenvolvimento de ferramentas que possam fornecer um maior suporte ao farmacêutico na gestão e controle do processo de manipulação de cápsulas em farmácias. Este estudo faz parte de um processo de implantação de melhorias no laboratório de sólidos da Farmácia Universitária da Universidade Federal Fluminense (FAU). 1.1 A produção de cápsulas gelatinosas em pequena escala Cápsulas gelatinosas são preparações constituídas por invólucros gelatinosos ocos que contêm substâncias medicamentosas sólidas, pastosas ou líquidas (PRISTA, 1995). A Farmacópéia Européia (2001) define cápsulas como formas farmacêuticas sólidas com invólucro duro ou mole, de diversos formatos e tamanhos, normalmente contendo uma dose unitária de fármaco. As farmácias magistrais as utilizam para preparar medicamentos na forma sólida. O processo de preparação consiste no enchimento dos invólucros gelatinosos com a mistura medicamentosa através da utilização de equipamentos específicos operados manualmente. Na preparação de cápsulas, normalmente são empregados diluentes para completar o volume de acordo com sua capacidade de enchimento, lubrificantes para evitar a aderência e facilitar o fluxo do pó na encapsuladora e agentes molhantes para facilitar o umedecimento da substância farmacêutica pelos líquidos gastrintestinais. No caso de haver lubrificante, tensoativo ou outro excipiente, a formulação pode influenciar na biodisponibilidade do fármaco sendo responsável pelas diferenças nos efeitos que podem ser obtidos entre dois produtos com mesmo princípio ativo na mesma forma farmacêutica (JATO, 2001). Em relação ao produto que deve ser encapsulado, deve-se ter em conta uma série de parâmetros que influenciam o processo. Para que resulte em unidades com uniformidade de dose e as mesmas características, é necessário que se acrescente um diluente às substâncias medicamentosas, em quantidades suficientes para encher completamente o corpo da cápsula. 2

3 O tamanho e a densidade das partículas dos pós que compõem a mistura, a fluidez ou facilidades de escoamento, a higroscopicidade dos componentes e a umidade do local, interferem no processo. Quanto ao tamanho da cápsula, devem-se utilizar aquelas com volume próximo ao que será ocupado pelo conteúdo (FERREIRA, 2002). O método utilizado para o enchimento de poucas unidades de cápsulas é por nivelamento manual. Neste método utilizam-se equipamentos simples, sem automação e cuja operação é extremamente dependente do operador. Nas produções de grandes quantidades se utilizam equipamentos com maior grau de automação, porém, independentemente do equipamento utilizado, a única maneira de garantir a qualidade do medicamento é através da validação do processo de produção (PETRY, 1998). As operações unitárias envolvidas neste processo são a escolha do tamanho de cápsula e, se necessário, do diluente a ser acrescentado na formulação, a pesagem, a moagem ou tamisação e a mistura dos componentes, o enchimento das cápsulas e a rotulagem do produto final já envasado (FERREIRA, 2002). Ferreira (2002) observou que a manipulação de cápsulas é imprecisa, pois as prescrições são feitas por unidades de massa e o processo de enchimento é realizado em função do volume. Como o peso varia em função da densidade, que por sua vez difere a partir de cada lote de matéria-prima produzida, diversas não conformidades podem ocorrer se o cálculo do volume não for realizado corretamente. Independentemente da escala de produção, para que se obtenha um produto final cuja dose seja precisa, com processo de enchimento e biodisponibilidade adequados, a avaliação dos componentes da formulação e o planejamento do produto são fundamentais (SILVA, 2008). 1.2 A gestão da qualidade na produção de medicamentos As Boas Práticas de Fabricação (BPF) ou Good Manufacturing Practices (GMP), integrantes da garantia da qualidade, asseguram uma produção consistente e controlada, com padrões de qualidade apropriados para os usos pretendidos e requeridos pelo registro (ROSENBERG, 2000). O fabricante é o maior responsável pela qualidade do que produz. Ele é o elemento que está permanentemente em condições de evitar erros e contratempos mediante uma atenta vigilância de seus métodos de fabricação e inspeção (SILVA, 2008). O cumprimento das BPF está primeiramente direcionado a diminuir o impacto das causas geradoras de desvios de qualidade inerentes ao processo e cujas conseqüências não são facilmente detectadas através dos ensaios nos produtos acabados (ROSENBERG, 2000). No Brasil, a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) normaliza a produção industrial de medicamentos pela RDC nº 210 de A produção em pequena escala segue as recomendações da RDC nº 67 de O planejamento do medicamento Projeto de produto 3

4 Um produto pode ser definido sob diferentes óticas. Ele somente tem sentido em função do seu significado para o consumidor. Desta forma, suas características tangíveis e intangíveis percebidas pelo consumidor influenciarão fortemente o seu valor (ROCHA E CHRISTENSEN, 1999). Para Slack (1999), a razão de ser de um produto ou serviço é atender às necessidades e expectativas dos seus usuários. Quintella (2000) conceitua produto como a identificação de antigas necessidades do mercado, falhas nos produtos existentes ou novos anseios por parte dos consumidores. Independentemente da conceituação, qualquer produto passa a ser produzido em função de uma necessidade. Ele possui determinadas características que deverão ser observadas durante o processo produtivo e algumas que deverão ser percebidas pelo usuário. Tais características são suas especificações e as de seus componentes, definidas durante um processo denominado delineamento do produto (ABREU, 2006). O projeto do produto envolve uma série de avaliações, desde a sua viabilidade (se é possível produzi-lo), aceitabilidade (se vale à pena produzi-lo) e vulnerabilidade (se os riscos compensam). Feitas estas avaliações, o planejamento do produto deve buscar atender às necessidades do usuário, identificar os requisitos do mercado e da estrutura de produção (QUINTELLA, 2000). Segundo Slack (1999), um projeto se inicia com um conceito e termina na tradução desse conceito em uma especificação de algo que pode ser produzido. Um projeto se inicia com uma idéia mal definida do que poderia ser uma solução adequada para uma determinada necessidade percebida. À medida que avançam as atividades de projeto, a idéia original vai sendo aprimorada até que contenha informação suficiente para se tornar um produto real. Da mesma forma, as avaliações citadas no parágrafo anterior vão acontecendo de modo a reduzir o número de opções disponíveis para a formulação do produto. Juran (1993) propuseram um modelo de desenvolvimento de produto dividido em sete fases: conceito e visibilidade; projeto detalhado; protótipo; demonstração de pré-produção; produção em larga escala; alterações de projeto e uso pelo cliente. Na primeira fase são analisadas a necessidade do produto e a viabilidade de sua produção. Na segunda, avalia-se o melhor projeto detalhando-o suficientemente para especificar as matérias-primas e equipamentos. Na fase de protótipo, produz-se as pequenas unidades completas. A seguir, é executada uma produção em larga escala para avaliar o desempenho da produção que deve confirmar as expectativas da produção piloto. Nas alterações de projeto efetuam-se as correções necessárias e modificações que ocorrerão durante os ciclos de vida do produto. O uso pelo cliente definirá a vida útil do produto projetado O planejamento de um produto farmacêutico Segundo Rossi (2001), o desenvolvimento de um produto farmacêutico segue basicamente o modelo proposto por Juran, entretanto, o seu desenvolvimento geralmente depende de um vasto conhecimento gerado ao longo de vários anos por diversas instituições ligadas à investigação científica (universidades, indústrias e centros de pesquisa). Olaya e colaboradores (2006) afirmam que a elaboração de um medicamento deve ser precedida de duas macro-atividades que são o projeto e a formulação. O projeto compreende a avaliação dos estudos já desenvolvidos, a seleção da forma farmacêutica e dos excipientes. Além disso, compreende a pré-formulação, a seleção do processo, equipamentos e itens de 4

5 controle, estudos de estabilidade e a concepção da formulação piloto. Na etapa de formulação, são caracterizados o fármaco, os excipientes, o processo, a forma farmacêutica, a estabilidade e a biodisponibilidade. Posteriormente, avaliam-se os lotes piloto e os primeiros produzidos em escala industrial. A maioria das substâncias farmacologicamente ativas é incorporada a uma forma farmacêutica e excepcionalmente é administrada de forma direta. Deste modo, grande parte dos medicamentos é constituída de uma formulação que seja capaz de assegurar a estabilidade, a segurança e a eficácia do produto final. O desenvolvimento de uma nova formulação implica na seleção do ativo e de excipientes que deve ser precedida do conhecimento das suas propriedades físicas, químicas e biofarmacêuticas. Além disso, é necessário levar em conta as interações entre as substâncias presentes na formulação e o processo tecnológico de fabricação (TRILLO, 1993). O desenvolvimento de um medicamento constitui uma atividade denominada delineamento de formas farmacêuticas e se relaciona com os aspectos científicos e tecnológicos ligados ao projeto e à produção de uma forma farmacêutica. O termo é originário do inglês design que significa planejamento (AULTON, 2005). Para este autor, o principal objetivo do delineamento das formas farmacêuticas é a obtenção de uma resposta terapêutica previsível de um fármaco incorporado numa formulação que, por sua vez, seja passível de ser produzida em larga escala com qualidade reprodutível A pré-formulação O pressuposto de qualidade para qualquer medicamento se baseia nos conceitos de estabilidade, segurança e eficácia. Tais características somente serão alcançadas através de uma formulação adequada, acompanhada da reprodutibilidade dos resultados durante o processo de produção. O desenvolvimento de uma formulação requer a seleção de excipientes e a sua adequação a um determinado processo de produção. Além da dificuldade em se administrar um fármaco isoladamente, a pré-formulação de um medicamento se mostra necessária por outros fatores como melhorar as suas características organolépticas; protegê-lo da degradação através do trato gastrintestinal ou de agentes externos; facilitar sua dissolução e/ou absorção e facilitar a correta dosagem de fármacos de altas potências (TRILLO, 1993). Jato (2001) afirma que os estudos de formulação de um medicamento podem durar vários anos. Modificações no tamanho das partículas do ativo, presença de polimorfos ou a utilização de sais ou ésteres levam à necessidade de estudos sobre a absorção Seleção da formulação A formulação do medicamento a ser produzido é desenvolvida considerando a solubilidade do fármaco e a sua estabilidade em estado sólido, o fluxo de pó, sua densidade e propriedades compressionais. A escolha dos excipientes e adjuvantes a serem utilizados é feita de acordo com sua compatibilidade com o fármaco, de forma que estes não interfiram negativamente na biodisponibilidade do mesmo e auxiliem no processo de produção. A seleção do tamanho adequado da cápsula gelatinosa para o medicamento a ser produzido é feito nesta etapa, usando os parâmetros de densidade dos pós a serem encapsulados e o volume das possíveis cápsulas a serem utilizadas. 5

6 1.3.5 Produção piloto A produção piloto de uma formulação consiste numa produção em menor escala para um processo produtivo maior. Ela permite uma análise primária do comportamento da produção, principalmente em relação às perdas de cada etapa do processo de preparação, e, se necessário, correções prévias de não-conformidades e ajustes O gráfico de controle para valores individuais Silva e colaboradores (2008) propuseram uma metodologia para o desenvolvimento de formulações baseada na elaboração de uma formulação-piloto avaliada através de uma carta de controle para valores individuais. Essa metodologia foi desenvolvida para a farmácia magistral, mas também apresenta aplicação na escala industrial. A carta controle de valores individuais propicia ao operador um controle direto sobre o processo. Constitui-se de um gráfico semelhante à carta de controle, porém, dividido em três zonas sendo que uma é o objetivo a ser alcançado, representado pela linha central no gráfico, e as demais funcionam como zona de atenção. Trata-se de uma ferramenta simples e de fácil elaboração que permite uma rápida visualização da dispersão dos resultados em torno do alvo pretendido. (FIGURA 1) A Farmacopéia Brasileira (FB) 4ª edição (BRASIL, 1988) aceita uma variação individual de 10% para o peso das cápsulas produzidas. A Farmácia Universitária da UFF (FAU) propõe a utilização dos limites de 2,5% e 5,0% para ampliar a análise da uniformidade das cápsulas em relação ao peso teórico. FIGURA 1 - Carta controle de valores individuais de lote piloto de Losartan 50mg. Fonte: Os autores (2010). 2. Objetivo Verificar se os resultados encontrados na produção piloto de um medicamento se refletem da mesma forma no processo de produção do mesmo, a fim de fornecer uma percepção da influência do delineamento da formulação sobre o comportamento do processo 6

7 ao longo do tempo. 3. Metodologia 3.1 Critérios de escolha A pesquisa foi realizada no laboratório de sólidos da Farmácia Universitária da UFF, que produz vários medicamentos na forma de cápsulas gelatinosas duras. Esta forma farmacêutica foi escolhida por ser a mais preparada nas farmácias de manipulação e a que oferece maior potencial de risco ao usuário em caso de desvios de qualidade. O método de investigação escolhido foi um estudo retrospectivo da produção dos lotes dos medicamentos selecionados durante os anos de 2008 a 2009 baseado nas informações contidas nos laudos de análise de produto acabado e fichas de pesagem. Os medicamentos selecionados foram: Losartan 50mg, Diltiazem 60mg, Atenolol 50mg e Nimodipina 30mg. Esses são os medicamentos mais manipulados pela Farmácia Universitária da UFF, que atende principalmente pacientes oriundos da rede pública de saúde. A produção é executada em função da demanda, que vem crescendo consideravelmente nos últimos meses, gerando a necessidade da implantação de melhorias no sistema de garantia da qualidade e de novos mecanismos de controle de processo. Foi selecionada uma produção piloto para cada um desses medicamentos. Cada produção piloto apresenta um total de 60 cápsulas, sendo que é feita a verificação do peso unitário de todas elas. Para cada medicamento relacionado acima, foram analisados os dados de 15 lotes da produção, sendo que todas as produções são oriundas do mesmo lote piloto. Cada lote foi subdividido em 5 produções de 360 cápsulas, totalizando cápsulas de cada medicamento. Os medicamentos foram manipulados por dois operadores diferentes durante o período determinado. De cada produção de 360 cápsulas, foi retirada uma amostra aleatória de 05 cápsulas para a verificação do seu peso unitário, num total de 375 cápsulas avaliadas de cada medicamento. O processo de produção de cápsulas consiste em cinco etapas: pesagem individual dos componentes da fórmula; tamisação manual para uniformização do tamanho das partículas dos pós; mistura dos pós em equipamento mecânico para completa homogeneização dos componentes; fracionamento do pó em quantidades equivalentes; e encapsulamento. O cálculo das quantidades dos componentes da formulação a ser produzida foi obtido utilizando-se uma planilha Excel, na qual foram inseridas as concentrações do fármaco ativo, dos excipientes e suas respectivas densidades. A partir dos valores encontrados nesta planilha, foi elaborada uma formulação piloto e a característica da qualidade avaliada foi o peso da cápsula. 3.2 Procedimento analítico O peso das cápsulas foi escolhido como característica da qualidade a ser observada por ser fundamental para a avaliação da confiabilidade do processo e pela praticidade da sua execução. A pesagem das cápsulas foi realizada em balança semi-analítica Gehaka BG200 (carga máxima 202g, precisão 0,001g) acoplada a processador estatístico SP1000 Farma Gehaka. O tabelamento dos dados e a confecção dos gráficos foram realizados utilizando o programa 7

8 Microsoft Excel. 4. Resultados e Discussão 4.1 Análise da produção piloto e dos lotes produzidos a partir de sua formulação Foi feita a análise das cartas-controle de valores individuais dos pesos das cápsulas, tanto dos lotes-piloto quanto das produções dos medicamentos acima relacionados. Os valores de peso individual foram agrupados dentro dos limites de especificação propostos pela Farmacopéia Brasileira (10%) e pelos limites utilizados no gráfico de controle para valores individuais desenvolvido pela Farmácia Universitária (2,5 e 5%). Os dados obtidos, na forma de percentagem, estão relacionados na tabela abaixo. TABELA 1 - Percentual de cápsulas nos limites de especificação determinados para os medicamentos selecionados. Medicamentos Losartan 50mg Diltiazem 60mg Atenolol 50mg Nimodipina 30mg Lotes Percentagem de cápsulas nos limites de especificação Abaixo de 2,5% Entre 2,5 e 5% Entre 5 e 10% Acima de 10% Piloto 71,67 21,67 6,66 0 Produção 59,73 25,60 14,67 0 Piloto 66,67 28,33 5,00 0 Produção 58,14 31,73 10,13 0 Piloto 60,00 28,33 11,67 0 Produção 56,00 28,53 15,47 0 Piloto 70,00 21,67 8,33 0 Produção 66,13 24,80 9,07 0 Fonte: Os autores (2010). Na comparação entre os percentuais do lote piloto e das produções de cada medicamento, nota-se uma diminuição do número de cápsulas no limite abaixo de 2,5% e um consequente aumento de valores entre 2,5 e 5% e entre 5 e 10%. Esse fato é esperado devido à passagem da produção-piloto para uma maior escala de produção. Alguns fatores observados que influenciam nesse evento são: a diferença de equipamento, o aumento da perda de pós e a existência de dois ou mais operadores responsáveis pelas etapas do processo. Foram comparados os valores percentuais de pesos individuais abaixo do limite de 2,5% do lote piloto com os resultados obtidos das respectivas produções para cada medicamento. A partir dessa comparação, foi calculada uma taxa de correlação entre os valores conforme a figura 2. 8

9 FIGURA 2 - Taxa de correlação dos lotes de produção em relação ao lote piloto. Fonte: Os autores (2010). As taxas encontradas mostraram que os valores encontrados nos lotes-piloto decrescem em função de uma escala maior de produção, entretanto, o maior decréscimo foi de 16,66% para o medicamento losartan. Os resultados, além de satisfatórios dentro dos limites farmacopéicos brasileiros, demonstraram que foi possível concentrar a variabilidade do peso das cápsulas em limites menores através da adequação da pré-formulação garantindo uma maior homogeneidade do produto final. 5. Conclusão Os resultados obtidos demonstram a importância da realização do lote piloto, pois, com base nele, é possível fazer os ajustes necessários na formulação do medicamento. Assim, possibilita-se a produção em larga escala, mantendo-se a qualidade do produto final. Com a avaliação da produção através da carta controle de valores individuais, gerencia-se melhor o lote piloto dos medicamentos. Essa ferramenta torna-se de grande valia, visto que possibilita uma visão geral sobre a distribuição dos pesos das cápsulas dentro dos limites de especificação. Assim, é possível diminuir o número de não-conformidades, o que se reflete no processo reprodutivo. Para os valores encontrados dentro dos limites de 2,5%, observou-se uma semelhança entre os resultados do lote piloto e os resultados da produção em larga escala para todos os medicamentos avaliados, indicando que o delineamento de uma formulação, juntamente com um processo controlado, aumenta a tendência de reprodução dos resultados. No entanto, apesar da realização de estudos para obtenção de uma pré-formulação adequada, dificilmente alcança-se os mesmos resultados de uma produção piloto. Isso ocorre devido à passagem para a produção em larga escala, onde existe uma maior possibilidade da ocorrência de erros devido a possíveis falhas no método, erros do operador e defeito nos equipamentos. Apesar de o estudo ter sido realizado para o processo magistral, a ferramenta da carta controle de valores individuais pode ser utilizada em processos industriais. 9

10 Referências ABREU, Jorge A. Marketing. Rio de Janeiro, AULTON, M.E. Delineamento de formas farmacéuticas. Porto Alegre: Artmed Editora 2ª ed BRASIL. Resolução RDC 210. Determina a todos os estabelecimentos fabricantes de medicamentos o cumprimento das diretrizes estabelecidas no Regulamento Técnico das Boas Práticas para Fabricação de Medicamentos, ANVISA, Diário Oficial da União de 14/08/2003. BRASIL. Resolução RDC 067. Aprova o regulamento técnico sobre Boas Práticas de Manipulação de Medicamentos para Uso Humano em Farmácias, ANVISA, Diário Oficial da União de /10/2007. FARMACOPÉIA BRASILEIRA. 4a. ed. São Paulo, Atheneu, FARMACOPÉIA EUROPÉIA. Council of Europe. Strasbourg: France, FERREIRA, Anderson de Oliveira. Guia Prático da Farmácia Magistral. Juiz de Fora, FERREIRA, Paula et al. Utilização do controle estatístico de processo na comparação de velocidades de encapsulamento de medicamento para tuberculose. XXVII ENEGEP, Foz do Iguaçu, JATO, Jose Luis Vila. Tecnologia Farmacêutica. Volumen II: Formas Farmacêuticas. Madrid:Editorial Síntesis, JURAN, J. M. Controle da Qualidade Handbook. Volume VI: Métodos estatísticos Clássicos Aplicados à Qualidade. São Paulo: Editora Makron Books, MACHADO, Ricardo; MELO, Gilbia. Utilização do FMEA na melhoria de processos de fabricação da indústria farmacêutica. XXVII ENEGEP, Foz do Iguaçu, OLAYA, Erika e colaboradores. Caracterización Del proceso productivo, logístico y regulatório de los medicamentos. Vistae. Revista de la Facultad de Química Farmaceutica. Universidad de Antioquia, Medellín, Colômbia. V. 13, n. 2, PETRY, R.D. et al. Influência de adjuvantes e técnica de enchimento sobre as características farmacêuticas de cápsulas de gelatina dura contendo teofilina. Caderno de Farmácia, v 14 n. ½, p ,1998. PRISTA, L. Técnica farmacêutica e farmácia galênica. Lisboa: Fundação Calouste Gulbenkian, QUINTELLA, H. Inovação Estratégia e Gestão do Produto Vol I Gestão Total do Produto, Rio de Janeiro: Ed Tama, ROCHA, Angela da e CHRISTENSEN, Carl. Marketing: teoria e prática no Brasil. 2a edição, Atlas, São Paulo, ROSENBERG, Gerson. A ISO 9001 na indústria farmacêutica. Uma abordagem das boas práticas de fabricação. Rio de Janeiro: E-papers serviços editoriais, ROSSI, PAULA. E. Análise das estratégias competitivas da indústria farmacêutica. São Paulo. Dissertação (Mestrado em Engenharia de Produção), Escola de Engenharia de São Carlos, Universidade de São Paulo, SILVA, R.F. Indicadores de desempenho em sistemas de garantia de qualidade de produção de medicamentos. Uma contribuição para aplicação em farmácias de manipulação. Niterói, UFF. Dissertação de Mestrado em Sistema de Gestão, SILVA, R. F. et al. O estudo do impacto da formulação na capacidade do processo de manipulação de cápsulas em farmácias. XV SIMPEP, Bauru, SLACK, N. Administração da Produção. São Paulo: Editora Atlas,1999. TRILLO, C. Fauli. Tratado de Farmácia Galênica. Madrid: Luzán 5, S.A. de Ediciones, WERKEMA, M.C. As ferramentas da qualidade no gerenciamento de processos. Belo Horizonte: Fundação Christiano Otoni,