Tese de Doutorado. Paulo Roberto Lunardi Prates

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1 Tese de Doutorado USO DE CLOPIDOGREL APÓS CIRURGIA DE REVASCULARIZAÇÃO MIOCÁRDICA: PREVALÊNCIA E ADERÊNCIA, CARACTERÍSTICAS DEMOGRÁFICAS E CIRÚRGICAS, PREDITORES E SOBREVIDA EM 1 ANO Paulo Roberto Lunardi Prates

2 INSTITUTO DE CARDIOLOGIA DO RIO GRANDE DO SUL/FUNDAÇÃO UNIVERSITÁRIA DE CARDIOLOGIA PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM MEDICINA ÁREA DE CONCENTRAÇÃO: CARDIOLOGIA E CIÊNCIAS DA SAÚDE Uso de clopidogrel após cirurgia de revascularização miocárdica: prevalência e aderência, características demográficas e cirúrgicas, preditores e sobrevida em 1 ano. Autor: Paulo Roberto Lunardi Prates + Orientador: Renato Delascio Lopes ++ Coorientador: Renato A. K. Kalil +++ Dissertação submetida como requisito para obtenção do grau de Doutor ao Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, Área de Concentração: Cardiologia ou Ciências Cardiovasculares, da Fundação Universitária de Cardiologia/Instituto de Cardiologia do Rio Grande do Sul. Porto Alegre Cirurgião Cardiovascular, Doutorando do Programa de Pós-Graduação Fundação Universitária de Cardiologia ++ Professor Adjunto da Divisão de Cardiologia do Duke University Medical Center Duke University Professor Afiliado do Departamento de Medicina da Universidade Federal de São Paulo Escola Paulista de Medicina Diretor do Instituto Brasileiro de Pesquisa Clínica (BCRI) +++ Doutor em Medicina: Cardiologia, UFRGS Professor Orientador do PPG e Cirurgião Cardiovascular da FUC Professor Associado de Clínica Cirúrgica da UFCSPA Diretor de Pesquisa da SBC

3 ii

4 Paulo Roberto Lunardi Prates Uso de clopidogrel após cirurgia de revascularização miocárdica: prevalência e aderência, características demográficas e cirúrgicas, preditores e sobrevida em 1 ano. Presidente da Banca: Prof. Dr. Renato Delascio Lopes BANCA EXAMINADORA: Prof. Dr. Enio Buffolo (UNIFESP) Prof. Dr. Luis Eduardo Paim Rohde (UFRGS) Prof. Dr. José Luiz da Costa Vieira (IC-FUC) Prof. Dr. Rogério Sarmento Leite (IC-FUC) - Suplente Aprovado em 20 de abril de 2012 iii

5 Dedicatória: À minha família, a base e estrutura da minha vida. iv

6 Agradecimentos Aos meus orientadores: Dr. Renato Delascio Lopes, pela colaboração e dedicação em todas as fases desse trabalho, Dr. Renato Abdala Karam Kalil, pelo estímulo, apoio e dedicação v

7 Sumário Lista de Abreviaturas...viii Lista de Tabelas e Figuras...ix Resumo...x Introdução...1 Cirurgia de Revascularização do Miocárdio...3 Fisiopatologia da oclusão dos enxertos venosos aortocoronarianos...6 Mecanismo de Ação dos Antiagregantes Plaquetários...12 Terapia Antiagregante Plaquetária Pós-Cirurgia de Revascularização do Miocárdio...14 Hipótese...19 Objetivos...21 Metodologia e Análise estatística...23 População...24 Procedimentos Cirúrgicos...26 Acompanhamento Clínico...27 Análise Estatística...28 Resultados...30 População do Estudo...31 Características Demográficas...32 Características Cirúrgicas...33 Preditores do Uso de Clopidogrel...35 Mortalidade em 1 ano...36 Discussão...37 Limitações...58 Conclusões...60 Referências Bibliográficas...62 Artigo...75 vi

8 Tabelas e Figuras vii

9 Lista de Abreviaturas AVC CEC COX Acidente Vascular Cerebral Circulação Extracorpórea Ciclooxigenase CRM Cirurgia de Revascularização do Miocárdio HR IC ICP IM RR TCE VS Hazard Ratio Intervalo de Confiança Intervenção Coronária Percutânea Infarto do Miocárdio Risco Relativo Tronco de Coronária Esquerda Veia Safena viii

10 Listas de Tabelas e Figuras Tabela 1 Características Demográficas de acordo com o uso de clopidogrel após CRM Tabela 2 Características cirúrgicas e pós-operatórias de acordo com o uso de clopidogrel após CRM Tabela 3 Tabela 4 Tabela 5 Enxertos usados nas cirurgias Associação Multivariável com clopidogrel depois da CRM Kaplan-Meier para as taxas de mortalidade em 1 ano de acordo com uso de clopidogrel Mortalidade versus CRM com e sem CEC não estratificada Figura 1 Mortalidade em 1 ano de acordo com o uso de clopidogrel após CRM Figura 2 Mortalidade em 1 ano de acordo com o uso de clopidogrel após CRM com e sem CEC ix

11 Resumo RESUMO x

12 Resumo Resumo Introdução: A terapia antiagregante plaquetária após a cirurgia de revascularização do miocárdio(crm) vem sendo amplamente usada. No entanto, pouco se sabe sobre os preditores e a eficácia do uso de clopidogrel neste cenário. Métodos: Foram avaliados pacientes submetidos à CRM entre 2000 e 2009 na Duke University Medical Center. Foram excluídos os pacientes submetidos à cirurgia valvar concomitante e aqueles que apresentaram sangramento pós-operatório ou morte antes da alta hospitalar. O uso de clopidogrel no pós-operatório foi deixado a critério do médico assistente. O risco ajustado de mortalidade em 1 ano foi comparado entre os pacientes que receberam e não receberam clopidogrel durante a internação pós-crm. Resultados: No momento da alta hospitalar, 17,2% (931) dos doentes estavam recebendo clopidogrel. Em comparação com pacientes que não receberam clopidogrel no momento da alta, os usuários tinham mais comorbidades, incluindo hiperlipidemia, hipertensão, insuficiência cardíaca, doença arterial periférica e doença cerebrovascular. Pacientes que receberam aspirina no hospital eram menos propensos a receber clopidogrel na alta (risco relativo ajustado de 0.41, IC 95% ; p 0,0001). Clopidogrel foi associado com mortalidade em 1 ano semelhante (4,4% vs. 4,5%, risco relativo ajustado de 1.07, IC 95% ; p = 0.72) em comparação com aqueles que não usaram o clopidogrel. Houve, no entanto, uma interação entre o uso de circulação extracorpórea(cec) e clopidogrel, com menor mortalidade em 1 ano em pacientes submetidos a CRM sem CEC e que receberam clopidogrel, mas não naqueles submetidos ao CRM convencional. (2,6% vs. 5,6% - risco relativo ajustado de 1.34, IC 95% ; p = 0.031). xi

13 Resumo Conclusões: O clopidogrel foi usado em quase um quinto dos pacientes após a CRM. Seu uso não foi associado a menor mortalidade em 1 ano em geral, mas pode ter algum benefício entre aqueles submetidos a CRM sem CEC. Entretanto, ensaios clínicos randomizados são necessários para determinar se existe um papel para uso rotineiro do clopidogrel após a cirurgia de revascularização. Palavras-chave: clopidogrel, revascularização miocárdica, pós-operatório xii

14 Introdução 1 INTRODUÇÃO

15 Introdução 2 Introdução Existe uma alta prevalência de oclusão tardia dos enxertos venosos usados na cirurgia de revascularização do miocárdio(crm), chegando a 50% em dez anos. Uma das principais causas, além de problemas técnicos, dislipidemia e aterosclerose, é a trombose. 1 Devido a isso, o uso de aspirina após cirurgia de revascularização miocárdica é recomendado. 2-4 Por outro lado, o clopidogrel vem sendo amplamente usado com eficácia na redução de eventos isquêmicos e mortalidade em pacientes com doença coronariana e vascular. 5,6 Apesar de existirem estudos comparando a patência dos enxertos usando antiagregantes plaquetários, os resultados publicados até o momento não são conclusivos. Além disso, pouco se sabe sobre a segurança e eficácia do uso crônico de clopidogrel após a cirurgia de revascularização miocárdica. Um recente estudo, desenvolvido por pesquisadores da Duke University, demonstrou que o uso de clopidogrel no pós-operatório em pacientes submetidos à cirurgia de revascularização do miocárdio se associa com melhores desfechos clínicos em longo prazo naqueles pacientes submetidos à cirurgia sem circulação extracorpórea(cec). Nos pacientes submetidos à cirurgia com CEC, os mesmos resultados não foram observados, pelo contrário, quando se empregou circulação extracorpórea, tal uso foi associado a uma tendência de piores desfechos clínicos em longo prazo. 7 Existem, portanto, resultados controversos publicados, que necessitam validação e confirmação por meio de estudos mais avançados e desenhados para este fim.

16 Introdução 3 Cirurgia de Revascularização do Miocárdio O uso de enxerto de artéria torácica interna na cirurgia de revascularização do miocárdio foi creditado para Kolessov, em Os primeiros estudos sobre o uso de condutos arteriais e venosos para o tratamento de lesões coronarianas, como suas aplicações e técnicas, foram realizados por René Favaloro e Donald B. Effler, resultando na primeira grande série reportada de enxertos venosos aortocoronarianos a partir de Nessa experiência pioneira, a cirurgia foi realizada em 15 pacientes, e foram usados segmentos de veia safena(vs) autóloga. Não houve mortalidade operatória. 9,10 Esse foi um marco na cirurgia cardíaca, tanto que hoje se continua usando enxertos venosos para o tratamento cirúrgico da cardiopatia isquêmica, pois as técnicas evoluíram, mas os princípios são os mesmos. Tentativas de revascularização cirúrgica, anteriores ao uso da veia safena, incluíram a endarterectomia do segmento afetado e enxertos de pericárdio como retalho de cobertura sobre a estenose, esta conhecida como técnica de Stonesnes. 11,12 O maior avanço do recurso cirúrgico foi oferecer um tratamento efetivo para angina intratável. Desde então, o tratamento cirúrgico da cardiopatia isquêmica passou a ter grande evolução, com incremento da frequência nas últimas décadas. 13 A associação de melhorias nas técnicas do tratamento cirúrgico, seguidas de cuidados pós-operatórios que incluem novas medicações, tem mostrado resultados com menores índices de morbimortalidade. No final da década de 90, o interesse na realização de cirurgia de revascularização do miocárdio sem o uso de circulação extracorpórea aumentou, e estudos foram realizados mostrando que essa técnica seria viável e segura. 14 Não se

17 Introdução 4 utilizando a circulação extracorpórea, diminuir-se-ia a resposta inflamatória cirúrgica, bem como a disfunção neurológica, pulmonar, renal e a possibilidade de infecções, o que poderia se relacionar a melhores resultados quando comparados à cirurgia convencional. 14 Por outro lado, cirurgia sem CEC demanda treinamento do cirurgião e de toda a equipe cirúrgica, bem como material adequado para a estabilização do coração. A qualidade das anastomoses, principalmente em cirurgias complexas, deve ser avaliada. 1 Não existe um consenso sobre qual a melhor técnica, e estudos mostram que os resultados são muito semelhantes. 1,15 Atualmente, a cirurgia de revascularização do miocárdio é o procedimento cardíaco mais realizado, e estima-se que são realizadas, no mundo, um milhão de operações por ano. Mesmo sendo demonstrados os benefícios obtidos com a cirurgia, atualmente se reconhece que o procedimento, muitas vezes, é de natureza paliativa. O sucesso em longo prazo depende da patência dos enxertos e é influenciado por fatores como o tipo e a qualidade do enxerto usado, bem como pelas condições do vaso revascularizado. Os resultados quanto à patência do enxerto poderiam ser melhorados com o uso de terapia antiagregante plaquetária. 16 Entre outros fatores, os cuidados na técnica de dissecção dos enxertos também influenciam no resultado. A laceração do endotélio na manipulação ou na dilatação do enxerto está relacionado a um resultado desfavorável como a oclusão precoce do mesmo. Atualmente, com o advento de técnicas minimamente invasivas, a dissecção da veia safena vem sendo realizada de maneira endoscópica. A análise angiográfica e histológica dos enxertos dissecados endoscopicamente foi similar à técnica convencional Um estudo mais recente mostrou existir diferença no desfecho mortalidade relacionado à técnica de obtenção do enxerto venoso, principalmente

18 Introdução 5 após o terceiro ano de seguimento, quando houve um aumento significativo da mortalidade no grupo de pacientes que teve seu enxerto dissecado pela técnica endoscópica. 20

19 Introdução 6 Fisiopatologia da oclusão dos enxertos venosos aortocoronarianos A patência dos enxertos, principalmente dos venosos, é influenciada por três processos principais: trombose, hiperplasia da camada fibrointimal e aterosclerose. Entre esses processos, a trombose é mais precoce, constituindo-se na principal causa de oclusão e retorno dos sintomas no primeiro mês, podendo ocorrer ao longo do primeiro ano pós-operatório. A hiperplasia da camada fibrointimal ocorre predominantemente após o primeiro até ao quinto ano, enquanto a aterosclerose do enxerto começa logo no primeiro ano, mas o comprometimento com a repercussão clínica se manifesta geralmente após o quinto ano. 21 A necessidade de nova revascularização cirúrgica ou percutânea ocorre em aproximadamente 4% dos pacientes em 5 anos, em 19% em 10 anos e em 31% em 12 anos depois da primeira cirurgia. 22 A reoperação está associada a um resultado menos satisfatório em relação à diminuição da angina e à patência dos enxertos. 23,24 A importância do endotélio vascular em quase todos os aspectos da cirurgia cardiovascular tem se tornado cada vez mais reconhecida. Embora o endotélio vascular tenha sido considerado simplesmente uma barreira não trombogênica servindo para separar o sangue dos tecidos do corpo, a capacidade de cultura e o estudo das células endoteliais humanas têm levado a uma explosão de informações, no que se conclui que o endotélio participa ativamente na manutenção da homeostase cardiovascular normal. O papel do endotélio vascular é especialmente proeminente na regulação da permeabilidade da membrana, transporte lipídico, tônus vasomotor, coagulação, fibrinólise, inflamação e na manutenção ou alteração de estrutura da parede vascular. Isso é feito por força para regular a expressão de endotélio derivado de agentes biologicamente ativos, na forma de proteínas à superfície ou localmente

20 Introdução 7 secretadas de fatores solúveis que exercem efeitos opostos para aumentar ou diminuir o grau de vasoconstrição, para promover ou impedir a coagulação, aumentar ou impedir a adesão de plaquetas e leucócitos, ou para alterar a forma da parede arterial através da liberação de fatores de crescimento e matriz extracelular. 25 O endotélio dos enxertos usados na revascularização do miocárdio possui essas funções. Lesões durante a dissecção, a isquemia e reperfusão dos enxertos podem comprometer a integridade dessa camada, gerando a formação de áreas trombogênicas. 13,25 A trombose dos enxertos é a principal causa de oclusão, sintomática ou não, durante o primeiro mês de pós-operatório, e pode ser causada pela combinação de alterações na parede do vaso, alterações na reologia do sangue e alterações na dinâmica do fluxo, definida classicamente como a tríade de Virchow. 13,26 Na dissecção do enxerto venoso, a pressão usada na dilatação do vaso para desfazer o vasoespasmo está associada à lesão endotelial com perda celular e dano na camada média. 25 A técnica de dissecção do enxerto tem muita importância. Recentemente, com o advento de cirurgias minimamente invasivas e vídeos assistidos, a utilização da técnica endoscópica para a obtenção dos enxertos venosos ganhou espaço. 18 Estudos mostram resultados semelhantes em relação à patência dos enxertos quando comparadas às técnicas convencionais e endoscópicas. 18,19 Por outro lado, a mínima manipulação do enxerto venoso, a dissecção cuidadosa preservando o tecido adjacente da veia, mostra resultados a curto e médio prazo semelhantes aos encontrados nos enxertos de artéria torácica interna, em relação à perviedade dos mesmos. 27,28 Em uma publicação recente, Lopes e col. teve como resultado que no seguimento dos 12 aos 18 meses, os enxertos dissecados endoscopicamente apresentaram maiores índices de oclusão, e que em 3 anos a mortalidade desses pacientes foi significativamente maior

21 Introdução 8 que a dos pacientes que tiveram seus enxertos dissecados de maneira convencional. 20 A lesão endotelial ativa a cascata de coagulação e está associada à atividade inflamatória das citoquinas. Estas, presentes nas células endoteliais, aumentam a atividade protrombótica do vaso. 25 Essa propensão do enxerto à trombose precoce é somada a fatores que podem reduzir o fluxo, como valvas venosas, estreitamento do local da anastomose e implante em coronárias ateromatosas. A hiperplasia da camada íntima é o acúmulo de células musculares lisas e matriz extracelular no compartimento íntimo do enxerto. Começa a se desenvolver, lentamente, após o primeiro mês e continua até o quinto ano do pós-operatório. A hiperplasia da camada íntima pode reduzir em até 25% do lúmen do enxerto, sendo que esse processo raramente produz estenose significativa. Porém, a hiperplasia colabora com o desenvolvimento da aterosclerose do enxerto. 13 O mecanismo do desenvolvimento da hiperplasia é complexo, mas fatores como isquemia e reperfusão do enxerto venoso durante a dissecção e implante na artéria coronária, bem como a exposição aguda do endotélio venoso e a pressão arterial, são mecanismos importantes. Esses fatores causam fibrose e consequente hiperplasia da camada íntima do enxerto. 13 A aterosclerose do enxerto é a principal causa de recorrência dos sintomas isquêmicos após o primeiro ano pós-cirúrgico. Contudo, esse processo pode começar até antes do primeiro ano, mas estenoses hemodinamicamente importantes se apresentam, em média, no terceiro ano. A relevância clínica da estenose aumenta significativamente entre 5 e 7 anos. 13 Apesar de existir a progressão da doença aterosclerótica na coronária, o que é uma causa importante de recorrência dos sintomas, a lesão culpada na maioria dos casos está associada a um enxerto venoso

22 Introdução 9 com aterosclerose e trombos, comprovados por estudos angiográficos nos pacientes sintomáticos pós-crm. 13 A literatura mostra que ocorre a oclusão em 15% a 20% dos enxertos venosos no primeiro ano, 25% em 5 anos, 40% em 10 anos e 50% em 15 anos após a cirurgia. A frequência de oclusão ao longo do tempo é de 2,5% ao ano. 29 Diversos fatores podem interferir nesses resultados. Critérios anatômicos são importantes e podem influenciar na patência do enxerto. Fatores morfológicos, como o diâmetro da coronária revascularizada, a severidade da lesão e qual a coronária revascularizada estão associados com a longevidade dos enxertos. Roth e colaboradores observaram que a patência dos enxertos venosos em 1 ano é 90% quando anastomosados em coronárias com diâmetro > 1,5 mm, mas apenas 65% quando anastomosadas em vasos < 1,5 mm (p <.01). Os mesmos autores demonstraram que a severidade da lesão influencia os resultados no primeiro ano, 90% dos enxertos pérvios quando anastomosados em vasos com lesão > 70% vs. 80% de patência quando a anastomose foi realizada em coronárias com lesão < 70% (p <.05). 30 Em outro estudo foi observado que quando o enxerto venoso é anastomosado na coronária descendente anterior, o tempo de perviedade é significativamente maior do que quando é anastomosado na coronária direita ou circunflexa. 31 Análises de risco multivariadas de estudos sugerem que o tabagismo é um fator de risco consistente de desenvolvimento de ateroma no enxerto venoso, sendo também um fator de risco para trombose precoce e tardia. No estudo Coronary Artery Surgery (CASS), a sobrevida em 10 anos foi significativamente menor no grupo de fumantes (77% vs. 82% p = 0.025), apesar do grupo de tabagistas ser mais jovem. Durante o seguimento desses pacientes, o tabagismo mostrou-se um importante

23 Introdução 10 preditor de recorrência de angina durante o primeiro na pós-crm. 13,32 A dislipidemia é um fator tão importante para o desenvolvimento para aterosclerose do enxerto quanto o é para o vaso nativo. Níveis séricos elevados de lipídios estão diretamente relacionados com a promoção de doença no enxerto, e os pacientes com hiperlipidemia têm uma maior incidência de infarto do miocárdio(im) e necessidade de novas revascularizações. 13 A cirurgia de revascularização do miocárdio sem o uso de circulação extracorpórea vem demonstrando várias vantagens quanto à diminuição da resposta inflamatória sistêmica e suas consequências, 33,34 eliminando, também, a isquemia global do miocárdio. Esta afirmação não é confirmada em um estudo que avaliou a ativação leucocitária. Comparando CRM com e sem CEC, concluiu-se que não usando a circulação extracorpórea não ocorre a diminuição da ativação leucocitária. 35,36 Também se questiona a qualidade das anastomoses quando realizadas com o coração batendo, o que poderia diminuir a patência dos enxertos. Porém, os resultados das duas técnicas são semelhantes. 15 Cirurgias de grande porte, como revascularização do miocárdio, geram uma atividade pró-coagulante devido à ativação plaquetária. 37 O trauma cirúrgico e dos vasos coronarianos associados à atividade pró-coagulante da CRM sem o uso de CEC pode estar relacionado a piores resultados quando comparada a patência dos enxertos com a cirurgia convencional com circulação extracorpórea. A circulação extracorpórea está associada ao processo de consumo de fatores de coagulação, bem como à diminuição da atividade plaquetária comprometendo a coagulação do sangue, o que aumenta o risco de complicações relacionadas ao sangramento. Por outro lado, isso também agiria como fator protetor, levando-se em conta que esta atividade é maior nas primeiras horas do

24 Introdução 11 pós-operatório, que é o momento em que existe chance aumentada de oclusão precoce dos enxertos devido à trombose. 37,38 A inibição da atividade plaquetária após a CRM teria papel importante, evitando a formação de trombos principalmente nas áreas em que ocorreram lesões do endotélio, como linhas de sutura. O impacto clínico da doença de safena aumentando o infarto do miocárdio no pós-operatório é associado a um elevado índice de mortalidade. A prevenção da falência precoce dos enxertos é de extrema importância. Os elementos fundamentais dessa estratégia são: evitar a oclusão precoce do enxerto por trombose por meio de melhoramentos de técnica cirúrgica bem como pela utilização otimizada dos mais eficazes agentes antitrombóticos, tratamento medicamentoso precoce e agressivas de redução de lipídios e o desenvolvimento contínuo de novas terapias potenciais, como a gênica e a medicina molecular. 13

25 Introdução 12 Mecanismo de Ação dos Antiagregantes Plaquetários O ácido acetilsalicílico afeta a função das plaquetas inibindo a ciclooxigenase(cox) e impedindo, desse modo, a formação do tromboxano A2 (agente agregante). O alvo da aspirina é a COX que possui duas isoformas, COX-1 e COX-2. A COX-1 é a isoforma relevante na agregação plaquetária, gerando o tromboxano A2, e também se expressa no endotélio vascular, gerando prostaciclina. A COX-2 é uma enzima encontrada nos locais de inflamação de algumas neoplasias. O tromboxano A2 é liberado pelas plaquetas estimuladas em grande quantidade, o que ativa o receptor de proteína G, o receptor TP. A ativação do receptor TP induz a ativação plaquetária levando à agregação. A aspirina transfere o grupo acetil seletivamente para a subunidade catalítica COX-1, e a formação de tromboxano pela plaqueta é inibida. Esta ação é irreversível e os efeitos persistem durante a vida das plaquetas expostas. 16,39 O clopidogrel é um derivado tienopiridínico, bloqueador irreversível do ADP, que age com uma potente ação antiplaquetária. Como a ticlopidina, esse fármaco é desprovido de efeitos antiplaquetários diretos, e deve sofrer modificações metabólicas hepáticas. A ação do clopidogrel é irreversível na inativação do ADP plaquetário. 40 Quando usado concomitantemente com aspirina, mostra diminuição da trombose de próteses endovasculares e artérias endarterectomizadas em estudos experimentais. 41 Entretanto, aumenta o risco de eventos hemorrágicos, aumentando, também, as complicações relacionadas a hemorragias por distúrbio de coagulação. 4-6,42,43 Com o objetivo de melhorar os resultados da CRM aumentando a sobrevida e melhorando a patência dos enxertos em longo prazo, existem relatos mostrando benefício no uso de

26 Introdução 13 clopidogrel pós-crm. O uso de clopidogrel associado ou não à aspirina mostrou melhora na patência dos enxertos e também nos sintomas dos pacientes. Porém, os resultados não são significativos, e pouco se sabe sobre a relação do clopidogrel com a mortalidade em longo prazo. 41,44,45

27 Introdução 14 Terapia Antiagregante Plaquetária Pós Cirurgia de Revascularização do Miocárdio Uma das maiores complicações da CRM é a oclusão do enxerto, e isso está diretamente relacionado à agregação plaquetária. Logo após a dissecção do enxerto venoso, o endotélio está comprometido e a superfície endotelial está vulnerável à agregação plaquetária. A patência do enxerto pode ser comprometida por diversos fatores, como dano no endotélio do enxerto, doença ateromatosa avançada e tempo de circulação extracorpórea prolongado, podendo piorar o resultado a curto e longo prazo, consequentemente aumentando o risco de oclusão dos enxertos e infarto pósoperatório. 13,46 O diâmetro da artéria revascularizada também influencia no seguimento do paciente. Coronárias com diâmetro < 1,5mm têm uma taxa maior de oclusão em 1 ano do que vasos de maior diâmetro. 13 Estudos mostram que o uso de antiagregantes plaquetários, especialmente quando iniciado precocemente após a cirurgia, influencia positivamente melhorando a patência dos enxertos. 4,46,47 A aspirina tem ação na diminuição da oclusão de enxertos mais evidente durante o primeiro ano de pós-operatório. Quando comparado o uso de aspirina com placebo após o primeiro ano de cirurgia, esse beneficio não é confirmado. 3 Recomenda-se usar aspirina em todos os pacientes com doença coronariana. Nos pacientes submetidos à CRM, deve-se iniciar com uma dose de 75 a 325 mg/d logo nas seis primeiras horas após a cirurgia, e em pacientes com risco de sangramento, esse procedimento deve ser feito o mais cedo possível, sob juízo clínico. 46. Segundo as diretrizes da Society of Thoracic Surgeons, a administração da aspirina pelo menos durante o primeiro ano de pós-operatório é uma recomendação

28 Introdução 15 classe I, nível de evidência A, para a melhora nos resultados quanto à perviedade dos enxertos venosos. Os benefícios da aspirina são atribuídos à inibição da produção de tromboxano A2, resultando na diminuição do efeito de agregação plaquetária. Apesar de existirem estudos mostrando redução na oclusão dos enxertos venosos quando é administrada aspirina depois da cirurgia comparando com placebo, esses resultados não se confirmaram quando foi utilizada somente artéria torácica interna esquerda na revascularização. Porém, a administração de aspirina em todos os pacientes que receberam enxerto de artéria torácica interna é recomendado, levando-se em conta que também atuaria na evolução da doença aterosclerótica. 46,48 Estudos comparando regimes de associação de antiagregantes plaquetários, aspirina em associação com dipiridamol ou sulfimpirazona no período perioperatório, estariam relacionados com melhores resultados quanto à patência dos enxertos no primeiro ano. Porém, a aspirina também foi relacionada ao aumento da perda sanguínea no pós-operatório imediato, avaliado na drenagem, e à maior número de reoperações por sangramento. Por outro lado, os pacientes que usaram sulfimpirazona apresentaram maior índice de insuficiência renal. A mortalidade nos grupos de tratamento também foi diferente. 47,49,50 A associação de dipiridamol com aspirina comparado com a aspirina isolada não mostra diferenças estatisticamente significativas na patência dos enxertos venosos. O uso de dipiridamol rotineiramente pós-crm não é justificado, também não mostra benefício significativo em outros desfechos clínicos. É muito provável que o dipiridamol exclusivamente seja inefetivo como terapia antitrombótica em pacientes submetidos à CRM. 16,51 Já o uso de clopidogrel é amplamente difundido, principalmente no tratamento percutâneo, para a prevenção de complicações trombóticas. A terapia antiplaquetária mostrou bons

29 Introdução 16 resultados na melhora da patência dos enxertos venosos. 3,41 Porém, é preconizado que seu uso seja interrompido antes de cirurgias eletivas por estar associado a sangramento aumentado e a maior uso de hemoderivados. 42,43,48 O uso de agentes antiagregantes plaquetários, como a aspirina, é difundido no pós-operatório de CRM, visando evitar trombose dos enxertos. 3,4,44 O uso de clopidogrel não está bem definido, e na literatura existem relatos controversos, os quais mostram vantagens ou ausência de diferença na associação de clopidogrel com aspirina nos resultados a curto e médio prazos. 44,45 Porém, não existe um consenso sobre quando iniciar, quais as doses e se deve ser utilizada dupla ou simples antiagregação plaquetária. 47 Grandes trials avaliam a eficácia e a segurança do uso de clopidogrel. O estudo CAPRIE (Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events) comparou aspirina vs. clopidogrel como terapia única na população com arterotrombose. Houve uma redução significativa no número de infartos do miocárdio e mortes de causa vascular. 6 O estudo CAPRIE mostra evidências de que a terapia em longo prazo com clopidogrel é superior ao tratamento com aspirina nos pacientes com cirurgia cardíaca prévia sem risco elevado de sangramentos. 6 No estudo CURE (Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Ischemic Events), a administração de clopidogrel mostrou uma redução no desfecho de morte por causa cardiovascular, infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral(avc). Os benefícios do clopidogrel também foram encontrados no segmento dos pacientes submetidos à revascularização do miocárdio. 5 Os pacientes que mostram maiores benefícios com o uso de clopidogrel são aqueles com histórico de algum evento vascular isquêmico recente. E esses benefícios se dão na prevenção de novos eventos

30 Introdução 17 e na diminuição significativa da mortalidade relacionada à isquemia de causa vascular. No estudo CASCADE, a amostra foi randomizada e mostrou resultados similares, não mostrando benefício significativo em associar clopidogrel à aspirina no pósoperatório. Porém, a hiperplasia da camada íntima nos pacientes que receberam clopidogrel foi menor nas medidas do ultrassom intracoronariano. Esse dado teria maior relevância clínica a longo prazo, porque sabemos que um dos fatores associados à oclusão tardia dos enxertos venosos é a hiperplasia intimal. A oclusão precoce dos enxertos está relacionada mais diretamente à trombose. Estudos mostram um aumento da atividade pró-coagulante nos pacientes submetidos à CRM sem uso de extracorpórea 21,52 e, nesses casos, o uso de clopidogrel poderia mostrar maiores benefícios na patência dos enxertos. Há necessidade de estudos com dados que proporcionem resultados baseados em amostras com grande número de pacientes. Estes seriam importantes para definir a segurança e a relação com os desfechos clínicos do uso de clopidogrel pós-crm. Neste momento, não se tem conhecimento fundamentado sobre o benefício do uso de clopidogrel em pós-operatório tardio de CRM. Não há estudos randomizados mostrando se o uso é benéfico e os resultados com a associação ou não com a aspirina. O uso de clopidogrel poderia estar associado a melhores desfechos tardios, mas não se conhece a incidência de complicações e os resultados relacionados ao seu uso nesta população. Quando se avalia os benefícios do uso de clopidogrel na cirurgia da cardiopatia isquêmica, tais benefícios não ficam tão evidentes. Em nosso estudo, queremos avaliar o benefício do uso de clopidogrel pós-crm e quais as principais condições clínicas relacionadas ao uso de clopidogrel. Em virtude desses dados, há

31 Introdução 18 também a necessidade de uma validação externa confirmando ou não tais achados. Com o desenvolvimento de novas técnicas cirúrgicas, tivemos o interesse particular em realizar uma análise de sensibilidade no mesmo subgrupo de pacientes (com e sem CEC) para confirmarmos ou não os recentes achados em um diferente banco de dados.

32 Hipótese 19 HIPÓTESE

33 Hipótese 20 Hipótese O uso de clopidogrel no pós-operatório de pacientes submetidos à CRM se associa a menores taxas de mortalidade em 1 ano, quando comparado com pacientes que não receberam clopidogrel no pós-operatório.

34 Objetivos 21 OBJETIVOS

35 Objetivos 22 Objetivos Estudando pacientes submetidos à cirurgia de revascularização do miocárdio no período de 2000 a 2007 na Duke University Medical Center, os objetivos de nosso estudo foram: 1. Descrever as taxas de uso de clopidogrel pós-operatório e após 1 ano. 2. Descrever as características demográficas desta população de acordo com o uso ou não de clopidogrel pós-operatório. 3. Descrever as características cirúrgicas e pós-operatórias de acordo com o uso ou não de clopidogrel pós-operatório. 4. Identificar os preditores de uso de clopidogrel pós-operatório. 5. Analisar a associação entre o uso de clopidogrel pós-operatório e a sobrevida em 1 ano, avaliando, também, tal associação nos grupos de pacientes operados com ou sem circulação extracorpórea.

36 Metodologia e análise estatística 23 METODOLOGIA E ANÁLISE ESTATÍSTICA

37 Metodologia e análise estatística 24 Metodologia e análise estatística População Foi feito um estudo observacional retrospectivo usando um grande banco de dados previamente estabelecido. Os elementos do estudo foram coletados dos pacientes tratados no Duke University Medical Center (Durham, NC), de 2000 a Essas informações são de uma Coorte histórica (42 anos) com os dados coletados prospectivamente. A presente análise, no entanto, foi realizada de maneira retrospectiva, uma vez que a pergunta desse trabalho não foi definida a priori no momento em que a Coorte começou. Foram estudados pacientes consecutivos submetidos à cirurgia de revascularização do miocárdio entre 2000 e 2007 na Duke University Medical Center (Durham, NC). Um total de 815 pacientes foram excluídos por terem realizado cirurgia valvar concomitantemente, além da revascularização miocárdica, 177 pacientes foram excluídos por reoperação por sangramento ou distúrbios de coagulação, outros 188 pacientes foram excluídos por óbito antes da alta hospitalar, e quatro pacientes foram excluídos por reoperação nos primeiros nove dias pós-crm. Um total de pacientes foram arrolados no estudo. Pacientes submetidos tanto a procedimentos de urgência como eletivos foram incluídos. Nessa amostra, ocorreram 46 correções de aneurismas de ventrículo esquerdo, oito revascularizações transmiocárdicas com uso de laser, um implante de marca passo, seis correções de defeito do septo ventricular e 23 correções do defeito de septo atrial, que estavam balanceados entre os grupos. Para efeitos de exclusão, o sangramento foi definido pela realização de reoperação para hemostasia ou pelo diagnóstico de distúrbios de coagulação. Nesse banco de dados foram incluídos pacientes submetidos

38 Metodologia e análise estatística 25 à CRM usando enxertos arteriais e venosos, dissecados sob visão direta ou com extrator endoscópico apropriado. Todos os pacientes realizaram o planejamento da cirurgia baseado no estudo de cinecoronariografia realizado previamente à cirurgia. Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do Sistema de Saúde local (Duke University Institutional Review Board), e a exigência de consentimento individual foi dispensada. Dos pacientes da amostra, 931 haviam iniciado uso de clopidogrel em qualquer momento entre o pós-operatório imediato e a alta hospitalar. Os demais pacientes não receberam clopidogrel até a alta hospitalar. Foi feita análise retrospectiva desses pacientes no acompanhamento tardio de até 1 ano e relacionado o uso de clopidogrel com a mortalidade nesse período. A definição de administrar clopidogrel ou não foi a critério exclusivo do cardiologista que acompanhou o paciente.

39 Metodologia e análise estatística 26 Procedimentos Cirúrgicos Foram realizadas CRM com e sem o uso de circulação durante o período do estudo, incluindo os procedimentos de urgência, emergência e eletivas. Foram excluídos pacientes com cirurgia valvar concomitante e os que foram submetidos à reoperação por sangramento. Foram incluídos outros procedimentos realizados durante o mesmo ato cirúrgico, como correção de aneurismas de ventrículo esquerdo, laser transmiocárdico, marca-passo, ventrículosseptoplastia e atriosseptoplastia. Após esternotomia mediana, os pacientes foram submetidos à revascularização do miocárdio convencional com ou sem a utilização de circulação extracorpórea, de acordo com a preferência do cirurgião que conduziu o caso. A escolha dos enxertos se deu de acordo com as rotinas da equipe cirúrgica, com a utilização de artérias mamárias internas sempre que possível. Foram utilizados enxertos de veias safena esquerda e direita, artérias torácicas internas esquerda, direita e ambas, e artérias radias esquerda, direita e ambas. Quando com circulação extracorpórea, foi utilizada circuito convencional, normalmente com cardioplegia sanguínea anterógrada e retrógrada fria. Quando realizada sem extracorpórea, foram utilizados estabilizador e oclusão coronariana no local das anastomoses, conforme a rotina do cirurgião.

40 Metodologia e análise estatística 27 Acompanhamento clínico O uso de clopidogrel foi definido com a administração dessa medicação após o procedimento cirúrgico e no mínimo até o momento da alta hospitalar. Foram usados os prontuários médicos para a coleta dos dados. Além dos dados clínicos coletados durante visitas aos pacientes, dados sobre uso de medicamentos e sobrevida foram determinados utilizando questionários autoadministrados enviados pelo correio e por intermédio de contato telefônico para aqueles que não retornaram os questionários. O prontuário eletrônico com as informações sobre o período de internação foi usado para confirmar ou completar estes dados. Mortalidade operatória foi definida como morte ocorrida dentro de 30 dias após o procedimento, ou antes, da alta hospitalar, e os pacientes foram acompanhados por até 12 meses de pósoperatório.

41 Metodologia e análise estatística 28 Análises Estatísticas Estatísticas sumárias foram expressas como mediana mais os percentuais 25 e 75 para variáveis contínuas e os números em percentagem para variáveis categóricas. Características basais e hospitalares dos pacientes que receberam e não receberam clopidogrel pós-revascularização miocárdica durante a internação hospitalar foram comparadas pelo teste não paramétrico Wilcoxon, para variáveis contínuas, e teste qui-quadrado ou teste exato de Fisher, para variáveis categóricas. Devido a recentes descobertas em estudos realizados pelo mesmo grupo, 7 decidimos comparar as taxas de sobrevivência no primeiro ano em quatro níveis de estratificação de pacientes, os quais são apresentados através de quatro curvas de Kaplan-Meier, definidas em grupos que receberam e não receberam clopidogrel utilizando CEC e o sem uso da mesma (Figura 4). A regressão logística multivariada foi utilizada para determinar a associação entre as características basais e hospitalares presentes na população, assim como fatores clínicos e demográficos, com o uso de clopidogrel após cirurgia de revascularização miocárdica durante a internação. Com exceção da terapia antiplaquetária pré-operatória (altamente correlacionada com o uso de clopidogrel após cirurgia de revascularização) e infarto do miocárdio, nos últimos 30 dias (altas taxas de dados em falta), todas as variáveis, incluindo o histórico de infarto do miocárdio prévio, bem como suas interações com cirurgia sem e com extracorpórea, foram consideradas para inclusão utilizando método de seleção automático retrospectivo com uma exigência de alfa < 0,05 para inclusão (Tabelas 1 e 2). A análise de riscos proporcionais de Cox foi realizada para avaliar a associação entre

42 Metodologia e análise estatística 29 o uso de clopidogrel pós-crm e mortalidade em 1 ano. Foram ajustadas as covariáveis identificadas no modelo de mortalidade do Trial PREVENT-IV, 53 desenvolvida em população similar submetida à CRM, bem como foram incluídas e relacionadas as variáveis mais próximas presentes em nosso banco de dados. Além disso, ajustamos para uso de aspirina depois da CRM, uso de warfarin na alta hospitalar, CRM sem CEC, AVC e insuficiência renal durante a internação. Covariáveis consideradas clinicamente relevantes foram incluídas para ajuste (tabelas 1 e 2). Curvas de sobrevida ajustadas são mostradas para o efeito clopidogrel no modelo multivariado de mortalidade Cox. O modelo foi repetido com a inclusão da interação de clopidogrel e cirurgia de revascularização do miocárdio com e sem extracorpórea, e curvas de sobrevida ajustadas para esta interação são mostradas. As análises estatísticas foram realizadas utilizando programa SAS 9.1 (SAS Institute, Inc., Cary, NC).

43 Resultados 30 RESULTADOS

44 Resultados 31 Resultados População de estudo Dos pacientes submetidos à cirurgia de revascularização e selecionados para este estudo, entre , 931 (17,2%) receberam clopidogrel até a alta hospitalar. Desses pacientes que receberam clopidogrel até o momento da alta, após um ano havia registros de que 789 estavam vivos e com informações completas sobre as medicações em uso. Dentre estes, apenas 314 (39,8%) continuavam recebendo clopidogrel. Daqueles pacientes que não receberam clopidogrel até o momento da alta, havia informações completas sobre sobrevida e medicações em uso de Dentre estes pacientes, 345 (8,9%) estavam usando essa medicação após um ano. Dos pacientes que tiveram seus dados coletados durante a internação, estavam vivos em um ano, correspondendo à mortalidade total de 244 (4,5%) pacientes, sendo que foi perdido o seguimento de um paciente em cada grupo. Não havia registros completos sobre as medicações em uso após um ano para todos os pacientes.

45 Resultados 32 Características Demográficas Características iniciais dos pacientes são apresentadas na Tabela 1. Apesar de não possuirmos as informações completas sobre as medicações em uso após um ano de cirurgia, houve predisposição da parte dos pacientes que receberam clopidogrel durante a internação de continuarem usando essa medicação durante o primeiro ano. Quando comparados os grupos, os pacientes que receberam clopidogrel até o momento da alta eram mais jovens (63 vs. 64 anos p = 0,03), havia mais pacientes do sexo feminino (34% vs. 28,5% p < 0,001), apresentavam mais comorbidades como hipertensão (83% vs. 78,2% p = 0,001) e dislipidemia (75,9% vs. 70,1% p < 0,001). O número de fumantes atuais mostrou-se semelhante, porém, no grupo que recebeu clopidogrel, havia um maior número de fumantes pregressos. Os pacientes que receberam clopidogrel eram mais propensos a ter histórico de doença arterial periférica (18,9% vs. 16,2% p = 0,04) e doença cerebrovascular (15,5% vs. 12,9% p = 0,03). Os números de intervenção coronária percutânea(icp) prévia (14,8% vs. 18,8% p = 0,002) e CRM (4% vs. 6,6% p < 0,001) também foram maiores nos pacientes que receberam clopidogrel. O grupo que recebeu clopidogrel no pós-operatório foi mais propenso a ter recebido clopidogrel pré-operatório (6,6% vs. 11,1% p < 0,001). Doença arterial com lesão > 50% em um único vaso foi maior no grupo que recebeu clopidogrel (4,8% vs. 8,7% p < 0,001). No entanto, doença com lesão > 50% em três vasos foi maior no grupo que não recebeu (77,3% vs. 71,6% p < 0,001).

46 Resultados 33 Características cirúrgicas As características do procedimento cirúrgico são apresentadas na Tabela 2. Em mais de 90% dos pacientes foi usado enxerto de artéria torácica interna e enxertos venosos de veia safena. A artéria torácica interna preferencial foi a esquerda, sendo que 3,5% usaram artéria torácica interna direita e 2,3% usaram ambas as artérias torácicas internas, 6,3% dos pacientes usaram enxerto de artéria radial, sendo na grande maioria a artéria radial esquerda. Quanto aos enxertos venosos, 87,3% dos pacientes usaram veia safena esquerda, 21,5% usaram veia safena direita e 14,5% usaram ambas as safenas. Houve, também, a utilização de homoenxerto venoso, porém, em apenas três pacientes, o que corresponde a menos de 0,1% da amostra. Esses dados são apresentados na Tabela 3. Pacientes que não receberam clopidogrel com mais frequência foram submetidos à cirurgia eletiva (29,2% vs. 19,4% p < 0,001), enquanto aqueles que recebem clopidogrel foram mais submetidos a procedimentos de urgência (65,3% vs. 74,9% p < 0,001). O critério para definição de urgência foi a realização da cirurgia em até 48 horas após o diagnóstico inicial da doença coronariana, e como emergência entendeu-se a realização do procedimento cirúrgico imediatamente após o diagnóstico da patologia. A escolha dos enxertos, arteriais ou venosos, deu-se de acordo com a rotina da equipe cirúrgica. Os enxertos venosos foram dissecados em 98% dos casos de maneira endoscópica, e essa proporção foi igual em ambos os grupos. A proporção total entre cirurgias realizadas com e sem circulação extracorpórea foi de 14,6% vs. 85,4% com maior número de cirurgias convencionais, com CEC. Em relação ao uso de clopidogrel, houve uma diferença quanto à porcentagem de cirurgias com o uso de circulação extracorpórea, 90,8% dos

47 Resultados 34 pacientes que não receberam clopidogrel realizaram a cirurgia de revascularização com CEC, e apenas 59,4% nos pacientes que receberam clopidogrel. Houve diferença significativa na qualidade de artérias coronárias revascularizadas entre os usuários de clopidogrel em relação aos não usuários. Nos pacientes que não receberam clopidogrel, a qualidade do vaso alvo foi considerada boa em 41,6%, enquanto nos pacientes que receberam apenas 27,7%. No grupo que recebeu a medicação, a qualidade do vaso alvo foi considerada ruim em 28,1%, e nos que não receberam, foi considerada ruim em 15,6% dos pacientes. O uso de enxerto de artéria torácica esquerda foi maior nos pacientes que não receberam clopidogrel (92,6% vs. 85,8%). O tempo de internação hospitalar foi similar entre os dois grupos.

48 Resultados 35 Preditores do uso de Clopidogrel Os preditores do uso de clopidogrel são apresentados na Tabela 4. O uso de clopidogrel foi fortemente associado à pior qualidade da artéria-alvo, pior qualidade do enxerto usado, lesão de tronco de coronária esquerda, tempo de perfusão prolongado, uso de clopidogrel antes da cirurgia e intervenção percutânea prévia. Por outro lado, idade avançada, uso de artéria torácica interna, cirurgia eletiva, uso de aspirina antes da cirurgia ou na alta hospitalar foram associados a menor probabilidade de uso de clopidogrel após a cirurgia de revascularização do miocárdio.

49 Resultados 36 Mortalidade em 1 ano A taxa de mortalidade em 1 ano foi semelhante entre os grupos (4,4% vs. 4,5%, RR ajustado 1.07 IC 95% ,57 p = 0.72) em comparação com aqueles que não usaram o clopidogrel (Figura 1). Quando comparada em relação ao uso de CEC, a mortalidade nos pacientes que realizaram cirurgia com CEC foi de 4,6%, e nas cirurgias sem CEC, foi de 3,8%. Comparando-se a mortalidade entre os pacientes submetidos à cirurgia com e sem CEC, no grupo que não recebeu clopidogrel as taxas foram, respectivamente, de 4,5% e 4,9%. Já no grupo de pacientes que recebeu clopidogrel, a taxa de mortalidade foi de 5,6% nos pacientes submetidos à cirurgia com CEC e de 2,6% nos pacientes submetidos à cirurgia sem CEC. Houve uma interação significativa entre cirurgia com circulação extracorpórea e clopidogrel (p para interação = 0,031). A mortalidade em 1 ano foi menor em pacientes submetidos à CRM sem CEC e que receberam clopidogrel no pós-operatório (Razão de risco RR ajustado 0.46 IC 95% ), mas não naqueles submetidos à CRM com CEC (RR ajustada 1.34 IC 95% ). (Tabela 5, Figura 2).

50 Discussão 37 DISCUSSÃO

51 Discussão 38 Discussão O uso de clopidogrel mostrou bons resultados no tratamento de síndromes coronarianas agudas e doença vascular periférica. 54 Sua ação antiagregante plaquetária vem se mostrando efetiva na prevenção de complicações dos pacientes submetidos a implante de próteses endovasculares. 40,54 Porém, a realização de cirurgias na vigência do uso de clopidogrel está ligada ao aumento de complicações relacionadas a sangramentos e a distúrbios da hemostasia, aumentando o uso de hemoderivados no pós-operatório. 43 O uso de terapia antiagregante plaquetária após a CRM é recomendada e está relacionada a melhores resultados pós-operatórios. 45,46,55 Grandes trials avaliam a eficácia e a segurança do uso de antiagregantes plaquetários como o clopidogrel. O estudo CAPRIE (Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events) um trial internacional, cego e randomizado realizado em 384 centros clínicos de 16 países e aprovado pela US Investigational New Drug regulations e European Good Clinical Practice guidelines, comparou aspirina vs. clopidogrel como terapia única na população com aterotrombose. Foram estudados pacientes com diagnóstico de doença vascular aterosclerótica manifestada tanto como acidente vascular cerebral isquêmico recente, infarto do miocárdio recente ou doença arterial periférica sintomática ( pacientes com doença aterosclerótica). Houve uma redução significativa nos desfechos compostos primários, tais como primeiro evento de acidente vascular cerebral isquêmico, infarto do miocárdio ou morte de causa vascular. 6 O estudo CAPRIE mostra evidências de que a terapia a longo prazo com clopidogrel é superior à com aspirina nos pacientes com cirurgia cardíaca prévia sem risco elevado para sangramentos. 6 Há algumas limitações nos resultados do subgrupo dos pacientes submetidos à CRM. Não foi especificada a

52 Discussão 39 proporção de enxertos venosos e arteriais, e os pacientes do estudo foram selecionados para eventos isquêmicos, portanto, pacientes com maior risco do que os pacientes submetidos à cirurgia habitual. No estudo CHARISMA (Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management, and Avoidance), pacientes, tanto com eventos clínicos de doença cardiovascular quanto com múltiplos fatores de risco, foram randomizados para receber clopidogrel 75 mg/dia, junto com aspirina mg/dia ou placebo mais aspirina. Durante o seguimento de 28 meses, analisou-se como desfecho primário infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, ou morte por causa cardiovascular. Apresentaram desfecho 6.8% dos pacientes recebendo clopidogrel mais aspirina e 7.3% dos pacientes recebendo clopidogrel mais placebo (RR 0.93, IC 95% ; p = 0.22) pacientes que receberam aspirina mais clopidogrel, (19.5%) e que receberam aspirina mais placebo (19.9%) tinham história prévia de CRM. Na análise de subgrupos, a associação entre clopidogrel e aspirina não se mostrou eficaz para a redução de infarto agudo do miocárdio, acidente vascular cerebral e morte cardiovascular, quando comparada ao uso de aspirina isolada. Está em andamento o estudo PAPA CABG (The Preoperative Aspirin and Postoperative Antiplatelets in Coronary Artery Bypass Grafting), o qual também mostrará resultados com o uso de antiagregação plaquetária e CABG. Analisando os resultados obtidos sobre os pacientes submetidos à CRM na Duke University Medical Center, o clopidogrel após a cirurgia foi utilizado em quase um quinto dos pacientes (17,2%), enquanto a aspirina foi utilizada quase na totalidade (98,1%). Desses pacientes estudados, mais da metade (63,4%) fazia uso de terapia antiagregante