Descrição epidemiológica e clínica

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1 Doença humana por vírus da gripe de origem aviária A(H5N1) Período de Alerta Pandémico Fase 3 (Baixa probabilidade de aparecimento de casos esporádicos na Europa) Descrição epidemiológica e clínica 1. História e epidemiologia da gripe As infecções causadas por vírus da gripe são geralmente específicas da espécie (humana, aviária, etc.), o que significa que infectam determinada espécie, à qual se mantêm fiéis e só muito raramente causam infecção noutras espécies. Nos últimos 50 anos (desde 1959), estão documentadas 10 situações em que o homem foi infectado por um vírus de origem aviária. No homem é uma doença infecciosa, muito contagiosa que afecta essencialmente o aparelho respiratório, tendo sido, provavelmente descrita pela primeira vez, por Hipócrates em 412 AC. A natureza viral da gripe foi demonstrada por investigadores ingleses em A infecção é causada por um vírus RNA, o vírus da gripe, membro da família Orthomyxoviridae, que tem 4 géneros ou tipos antigénicos: vírus da gripe A, vírus da gripe B, vírus da gripe C e togothavirus (ou género D). O vírus da gripe A é o único que está classificado em subtipos, de acordo com as duas glicoproteínas de superfície que contém, a hemaglutinina (H) e a neuraminidase (N), as quais são responsáveis pela infecção do hospedeiro e pela produção de novos vírus. A hemaglutinina é responsável pela ligação do vírus às células por ele infectadas, a neuraminidase permite ao vírus libertar-se das células onde é produzido. Para o vírus da gripe A foram identificadas 16 hemaglutininas (designadas de H1 a H16) e 9 neuraminidases (designadas de N1 a N9). Para o vírus de gripe B só foram identificadas 1 hemaglutinina e 1 neuraminidase. Da imensa variedade de estirpes de vírus da gripe A de origem aviária, só quatro foram reconhecidas como capazes de provocar infecção humana: H5N1, H7N3, H7N7 e H9N2. O vírus da gripe apresenta uma elevada taxa de mutações e o antigénio de superfície é propenso a variações. As variações pontuais denominadas variações Minor ou drift antigénico são mutações comuns aos vírus da gripe A e B. Ocorrem, frequentemente, por um mecanismo de acumulação de mutações nos genes que codificam a Documento de trabalho :52:52 1

2 hemaglutinina e/ou a neuraminidase. Todos os anos este processo dá origem a surtos sazonais, que no hemisfério Norte ocorrem, entre o fim do Outono e o início da Primavera e que geralmente se manifestam como uma doença benigna. A taxa de ataque da gripe sazonal depende do grupo etário e da exposição anterior do indivíduo, à estirpe circulante. Estima-se que, em cada ano, cerca de 10% da população seja afectada (5 a 25%), provocando uma mortalidade significativa, sobretudo, em pessoas mais susceptíveis (idosos, doentes crónicos ou com depressão do sistema imunitário) devido às complicações que causa. Apesar da sua magnitude, não é, muitas vezes, valorizada pelos profissionais de saúde nem pela população. Para o aparecimento de uma estirpe com potencial pandémico são necessárias variações Major ou shift antigénico, próprias do vírus da gripe A. São alterações mais profundas e inesperadas do genoma viral, que ocorrem com intervalo de décadas e que resultam de recombinações entre vírus aviários e vírus de mamíferos, ou de adaptação directa no Homem através de um mecanismo de mutação adaptativa. Destas alterações resultam novos subtipos do vírus para os quais toda a população é imunologicamente susceptível. De um modo geral a infecção humana provocada por estes agentes traduz-se em sintomatologia moderada, com excepção para a estirpe H5N1, que é altamente patogénica para o homem. Na actualidade, de todos os vírus da gripe que circulam nas aves, o H5N1 é o que representa maior ameaça à saúde humana. Desde há muitos anos, é o primeiro vírus da gripe de origem aviária a causar o maior número de casos humanos de doença grave e o maior número de mortes. Recentemente, ultrapassou a barreira de espécie em pelo menos três ocasiões: em 1997, em Hong Kong, causou 18 casos com 6 mortes; em 2003 de novo em Hong Kong provocou 2 casos com 1 morte; desde Dezembro de 2003 tem-se verificado a ocorrência de surtos no Sudoeste Asiático e casos esporádicos na Turquia. No entanto para o aparecimento de uma pandemia, para além da existência de uma nova estirpe, e da sua capacidade (virulência) para causar doença é necessário que o vírus se transmita eficientemente de pessoa a pessoa. Desde a primeira descrição, devidamente documentada, de uma pandemia de gripe, em 1580, têm ocorrido pandemias periodicamente, com uma média de 3 por século e com intervalos de 10 a 60 anos. A pandemia de 1918, a gripe espanhola ou pneumónica, causada pelo subtipo H1N1, é considerada a mais grave das pandemias e estima-se que tenha causado entre 20 a 40 milhões de mortes em todo o mundo. A pandemia, de 1957 conhecida por gripe asiática, causada pelo subtipo H2N2 e a de 1968, gripe de Hong Kong, devida ao subtipo H3N2, provocaram Documento de trabalho :52:52 2

3 menor número de mortes (entre 1 a 4 milhões). As diferenças são atribuídas não só às características específicas dos vírus, mas, também, seguramente, à melhoria das condições de vida e da oferta de serviços e recursos de saúde. Não é possível prever quando vai ocorrer a próxima pandemia de gripe nem quanto tempo durará. Sabe-se que desde a última decorreram 35 anos e que uma epizootia de gripe aviária sem precedentes causada pelo vírus da gripe A(H5N1) altamente patogénico, possui todos os pré-requisitos, à excepção de um (transmissão eficiente e sustentada de pessoa a pessoa), para ser o responsável pelo inicio de uma nova pandemia de gripe, atravessou a barreira das espécies na Ásia, causando óbitos e tornando-se numa ameaça pandémica. A importância em Saúde Pública, de uma pandemia de gripe, advém da rapidez com que a doença se desenvolve e dissemina na comunidade, bem como da morbilidade e complicações (pneumonia viral ou bacteriana) associadas, as quais podem ser fatais. 2. Caracterização do vírus Em 1997 iniciaram-se estudos para caracterização do vírus da gripe A(H5N1) isolado em produtos de doentes. Estes estudos revelaram que os factores de virulência incluíam: - uma hemaglutinina facilmente clivável que pode ser activada por múltiplas proteases celulares; - a substituição específica na proteína 2 básica da polimerase (Glu627Lys) que aumenta a replicação; - a substituição da proteína não estrutural 1 (Asp92Glu) que confere aumento da resistência à inibição pelo interferon e pelo factor de necrose tumoral α (TNF α) in vitro e prolonga a replicação viral no porco; - maior elaboração de citoquinas, particularmente TNF α, nos macrófagos humanos expostos ao vírus. Desde então, os estudos efectuados sobre o vírus da gripe A(H5N1) indicam que este continua a evoluir. Apresenta alterações antigénicas e na constelação antigénica interna; aumentou a variedade de hospedeiros nas espécies aviárias e a capacidade para infectar felídeos; aumentou a patogenicidade nos ratos e nos furões infectados experimentalmente, nos quais causa infecção sistémica e por último aumentou a estabilidade ambiental. Contudo, desconhece-se a importância destas alterações genéticas e biológicas na epidemiologia ou virulência em humanos. Documento de trabalho :52:52 3

4 3. Reservatório Os reservatórios naturais do vírus da gripe A são as aves aquáticas migratórias, especialmente os patos selvagens, os quais são simultaneamente os mais resistentes à doença. As aves domésticas são particularmente susceptíveis à infecção e quando em contacto com aves aquáticas migratórias são responsáveis pela ocorrência de surtos. 4. Incidência da infecção humana Os casos ocasionais de infecção humana pelo vírus da gripe A(H5N1) no sudeste asiático, têm ocorrido em paralelo com surtos em aves. Até à data, o maior número de casos em humanos ocorreu no Vietname. A expansão geográfica da infecção aviária, bem como a existência de casos humanos na Indonésia, Tailândia, China, Cambodja e mais recentemente na Turquia e no Iraque, indicam que mais populações estão em risco. A incidência de infecção humana pelo vírus da gripe A(H5N1) ainda não foi determinada, sendo necessários estudos urgentes de seroprevalência da infecção. 5. Vias de transmissão O vírus da gripe sazonal transmite-se por do contacto directo, sem protecção adequada, com inalação de gotículas infectadas provenientes de pessoa doente, órgãos ou produtos biológicos (sangue, urina, fezes, sémen, etc) de pessoa ou animal infectados por aquele vírus ou ainda pela manipulação de cadáveres durante a sua preparação e cerimónias fúnebres; e por contacto indirecto, provavelmente através de fómites contaminadas (material ou objectos utilizados no tratamento dos doentes), com auto inoculação no aparelho respiratório superior ou na mucosa conjuntival. A eficiência relativa das várias vias de transmissão não está bem definida. Na infecção humana pelo vírus da gripe A(H5N1) existem evidências consistentes sobre a transmissão ave pessoa, a possibilidade de transmissão ambiente pessoa é limitada e não existem dados sobre a transmissão pessoa a pessoa Transmissão animal pessoa O primeiro surto documentado, de infecção humana por vírus da gripe A(H5N1) ocorrido em Hong Kong, em 1997, coincidiu com um surto de gripe aviária Documento de trabalho :52:52 4

5 altamente patogénica em aves domésticas, causado pelo mesmo vírus. Após vários estudos e não havendo risco significativo relacionado com a alimentação, nem com a preparação de aves ou a exposição a pessoas com doença por vírus da gripe A(H5N1), determinou-se como fonte da infecção, a exposição/contacto com aves vivas doentes ou infectadas, ainda que assintomáticas, durante a semana anterior ao início da doença. Desde então a maioria dos casos de doença humana por vírus da gripe A(H5N1) tem história de contacto directo com aves doentes ou mortas, evidenciando este tipo de contacto como a principal fonte de infecção humana. A manipulação de aves doentes, de galos de luta infectados, o contacto próximo com aves infectadas assintomáticas, o consumo de sangue de pato e possivelmente de aves mal cozinhadas têm sido considerados na transmissão da doença. A transmissão a felinos foi observada em zoos da Tailândia, alimentando tigres e leopardos com frangos infectados, posteriormente foi observada transmissão entre felinos. Em condições experimentais, gatos domésticos foram infectados através da alimentação Transmissão pessoa a pessoa No surto de 1997 não se verificou transmissão pessoa a pessoa, através do contacto social e os estudos serológicos efectuados em profissionais de saúde expostos indicaram que a transmissão não era eficaz. Estudos serológicos efectuados no Vietname e na Tailândia não encontraram evidência de infecção assintomática nos contactos. A transmissão pessoa a pessoa do vírus da gripe A(H5N1) foi sugerida nalguns clusters em coabitantes e num caso de aparente transmissão do filho para a mãe. O contacto íntimo sem medidas de protecção individual foi implicado na transmissão da doença mas não foi identificado nenhum caso de transmissão por gotículas aerosolizadas. Até à data, o risco de transmissão nosocomial a profissionais de saúde foi muito baixo, mesmo quando não foram usadas as medidas de protecção adequadas. Contudo, no Vietname, foi declarado um caso de doença grave numa enfermeira exposta a um doente infectado Transmissão ambiente pessoa Nalguns casos não foi possível identificar uma fonte de exposição plausível o que sugere a existência de factores ambientais ainda mal conhecidos. A contaminação das mãos por fómites infectadas e subsequente autoinoculação pode ser uma das formas de transmissão. Atendendo à sobrevivência do vírus da gripe A(H5N1) no ambiente, vários outros mecanismos de transmissão são possíveis. A ingestão de água Documento de trabalho :52:52 5

6 contaminada durante a prática de natação ou a inoculação directa, intranasal ou conjuntival, durante a exposição à água, são potenciais meios de transmissão. Assim, nadar em águas contaminadas por fezes ou carcaças de aves infectadas pode, teoricamente, ser uma forma de exposição. Nalguns casos de doença em crianças, a exposição a fezes de aves doentes foi a fonte de infecção. A utilização generalizada das fezes das aves como fertilizante é outro possível factor de risco. 6. Período de incubação O período de incubação da gripe provocada pelo vírus da gripe A(H5N1) pode ser superior ao da gripe sazonal, o qual varia entre 2 e 3 dias. Em 1997, muitos casos ocorreram entre 2 a 4 dias após a exposição. Dados actuais indicam um período de incubação entre 2 e 8 dias, mas com variações até 17 dias. Contudo, a possibilidade de múltiplas exposições ao vírus torna difícil definir com precisão o período de incubação. Actualmente a OMS recomenda a utilização de um período de incubação de 7 dias para as investigações de campo e para a monitorização dos contactos. 7. Período de transmissibilidade A excreção viral surge um dia antes do início dos sintomas, é máxima ao 3º dia, mantendo-se até ao 7º dia depois do início dos sintomas. A transmissão faz-se essencialmente por via aérea. 8. Quadro clínico O quadro clínico da doença humana por vírus da gripe A(H5N1) baseia-se nas descrições feitas dos doentes hospitalizados. A incidência de doença ligeira, infecções subclínicas, apresentações atípicas (encefalopatia e gastroenterite) não está determinada, mas declarações de casos indicam que existem. Até a data muitos dos afectados eram crianças pequenas e adultos previamente saudáveis Sintomas iniciais A maioria dos doentes apresentou como sintomas iniciais febre alta, geralmente com temperatura superior a 38º C e uma síndrome gripal com sintomatologia do aparelho respiratório inferior. Manifestações do aparelho respiratório superior só estiveram presentes nalguns casos. Documento de trabalho :52:52 6

7 A conjuntivite é uma manifestação rara quando comparada com a infecção pelo vírus da gripe A(H7). Nalguns doentes, as manifestações clínicas iniciais foram diarreia, vómitos, dor abdominal, dor torácica com características pleuríticas, hemorragias nasais e gengivais. A diarreia aquosa sem sangue parece ser mais frequente do que na gripe sazonal e pode preceder as manifestações respiratórias mais de uma semana. O espectro dos sintomas pode ser mais alargado e nem todos os casos confirmados apresentaram sintomatologia respiratória. Em dois doentes, provenientes do Vietname a manifestação inicial foi um quadro de encefalite aguda sem sintomatologia respiratória aparente. Noutro caso, da Tailândia, o doente apresentou exclusivamente febre e diarreia. Em qualquer uma destas três situações, os doentes tinham história recente de contacto directo com aves infectadas Evolução clínica Muitos casos desenvolvem precocemente sintomatologia respiratória inferior, a qual está frequentemente presente aquando da primeira visita ao médico. A dispneia surge em média cerca de 5 dias após o início dos sintomas (podendo variar entre 1 e 16 dias). Dificuldade respiratória, rouquidão, taquipneia e sibilos inspiratórios são frequentes. A existência de expectoração é variável, sendo por vezes hemoptóica. Os casos ocorridos recentemente na Turquia apresentavam secreções respiratórias sanguinolentas. Quase todos os doentes desenvolvem pneumonia. No surto de Hong Kong todos os casos de doença grave apresentaram pneumonia viral primária que não respondia aos antibióticos. Alguns dados recentes, relativos ao surto verificado na Turquia, apontam para a presença de pneumonia viral primária sem evidência de sobre infecção bacteriana. As alterações presentes na teleradiografia do tórax são variáveis: incluem infiltrados difusos, multifocais ou dispersos; infiltrados intersticiais; consolidação segmentar ou lobular com broncograma aéreo. As alterações radiológicas estão presentes, em média, 7 dias depois do início da febre (podendo variar entre 3 e 17 dias). Nos casos da cidade de Ho Chi Minh (Vietname) a alteração radiológica mais frequente, no momento da admissão hospitalar, era a consolidação multifocal, envolvendo pelo menos dois lobos pulmonares. Embora os elementos laboratoriais referentes a estes casos fossem limitados, indicavam um processo de pneumonia viral primária, sem sobre infecção bacteriana, no momento do internamento. Os derrames pleurais são raros. Documento de trabalho :52:52 7

8 O agravamento clínico da situação é rápido. Na Tailândia, o tempo entre o início dos sintomas e o desenvolvimento de falência respiratória foi cerca de 6 dias (com uma variação de 4 a 13 dias). Nos casos graves, ocorridos na Turquia, a falência respiratória surgiu entre o 3 e o 5 dia após o início dos sintomas. A progressão para falência respiratória foi associada à presença de infiltrados em vidro despolido, difusos, bilaterais e manifestações de sindroma de dificuldade respiratória aguda (SDRA ou ARDS na terminologia inglesa). Na Tailândia o intervalo médio entre o início da doença e a manifestação da SDRA foi de 6 dias (podendo variar entre 4 e 13 dias). A falência multiorgânica, com sinais de insuficiência renal e por vezes compromisso cardíaco, incluindo dilatação cardíaca e taquiarritmias supraventriculares, foram frequentes. Outras complicações incluem pneumonia nosocomial associada ao ventilador, hemorragia pulmonar, pneumotórax, pancitopenia, sindroma de Reye e sépsis (sem evidência de bacteriémia). 9. Achados laboratoriais e histopatológicos As alterações laboratoriais mais frequentes incluem leucopenia com linfopenia, trombocitopenia ligeira a moderada e elevação ligeira a moderada das aminotransferases. Também se verificou a ocorrência de hiperglicémia acentuada, provavelmente relacionada com a utilização de corticosteróides, e níveis elevados de creatinina. As biopsias de medula óssea mostraram, em vários doentes, histiocitose reactiva com hemofagocitose. Dados relativos a análises post-mortem revelaram a presença de lesão pulmonar grave com alterações histopatológicas de lesão alveolar difusa. Estes achados são consistentes com descrições de pneumonia por vírus da gripe sazonal. As alterações histopatológicas dos alvéolos incluem, preenchimento dos espaços alveolares com exsudado fibrinoso e eritrócitos, formação de membranas hialinas, congestão vascular, infiltrados de linfócitos nas áreas intersticiais e proliferação de fibroblastos reactivos. No exame necrópsico do baço e doutros tecidos linfáticos observou-se deplecção linfoide e linfócitos atípicos. Nalguns casos foram observadas necrose renal tubular aguda e necrose hepática centrolobular. Documento de trabalho :52:52 8

9 10. Letalidade A taxa de letalidade entre os doentes hospitalizados tem sido bastante elevada, embora a taxa de letalidade global seja provavelmente muito mais baixa, se forem considerados os casos assintomáticos e os não detectados. Em contraste com o que ocorreu em 1997, quando a maior parte das mortes ocorreu em doentes acima de 13 anos de idade, os casos mais recentes de infecção por vírus da gripe A(H5N1) têm causado elevadas taxas de letalidade entre crianças. Na Tailândia, a taxa de letalidade abaixo dos 15 anos foi de 89%. Neste país verificou-se também um maior risco de morrer nos doentes que apresentavam leucopenia, particularmente linfopenia, na altura do internamento. A morte ocorre, em média, 9 a 10 dias após o início dos sintomas, apresentando uma variação que pode ir de 6 a 30 dias. A maior parte dos doentes morre de insuficiência respiratória progressiva. 11. Diagnóstico virológico Nos doentes, o diagnóstico de infecção pelo vírus da gripe A(H5N1), foi confirmado por isolamento viral, pela detecção de ARN específico de H5, ou por ambos os métodos. Contrariamente á infecção pelos vírus da gripe sazonal, a infecção pelo vírus da gripe A(H5N1) pode estar associada a maior frequência de detecção viral e níveis mais elevados de ARN viral nos exsudados faríngeos do que nos exsudados nasais. No Vietname, o intervalo de tempo entre o início da doença e a detecção do ARN viral nos exsudados orofaríngeos variou entre 2 e 15 dias (média 5,5 dias). As cargas virais nos exsudados faríngeos, 4 a 8 dias após o início dos sintomas, eram pelo menos 10 vezes mais elevadas nos doentes com gripe A(H5N1) do que nos doentes com da gripe A(H3N2) ou (H1N1). Os estudos iniciais em Hong Kong também detectaram cargas virais baixas nos exsudados nasofaríngeos. Os testes comerciais rápidos são menos sensíveis para a detecção do vírus da gripe A(H5N1) do que o PCR-RT. Na Tailândia, os testes rápidos de antigenes foram positivos em apenas 4 dos 11 doentes com culturas positivas para vírus da gripe A(H5N1) (36%). 12. Tratamento Documento de trabalho :52:52 9

10 A maioria dos doentes hospitalizados com infecção por vírus da gripe A(H5N1) necessitaram de suporte ventilatório nas 48 horas após a admissão, bem como de cuidados intensivos devido à falência multiorgânica e a hipotensão. Para além da antibioterapia de largo espectro (empírica), os antivirais, isolados ou associados a corticoterapia, foram usados na maioria dos doentes, embora a sua eficácia não tenha sido rigorosamente avaliada. A instituição destas medidas terapêuticas numa fase tardia da doença não esteve associada a uma aparente diminuição da taxa global de letalidade, embora a instituição precoce de terapêutica com antivirais pareça ser benéfica. Dados limitados sugerem que alguns antivirais, nomeadamente o oseltamivir, pode reduzir a duração da replicação viral e aumentar as perspectivas de sobrevivência, desde que administrado nas primeiras 48 horas após o início dos sintomas. Devido ao facto da maioria dos doentes terem sido detectados e tratados tardiamente, os dados clínicos sobre a efectividade do tratamento com oseltamivir são limitados. Além disso o oseltamivir e outros medicamentos antivirais foram desenvolvidos para o tratamento e profilaxia da gripe sazonal, a qual é uma doença menos grave e com uma replicação viral menos prolongada. Recomendações para o uso de agentes antivirais no tratamento e profilaxia de infecções por vírus da gripe de origem aviária A(H5N1) encontram-se disponíveis no documento GAH 7. Documento de trabalho :52:52 10