Experiência Evidência

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1 ISSN: Experiência Evidência Hipogonadismo e a fisiopatologia da síndrome metabólica Dr. Rodrigo O. Moreira L.BR

2 Dr. Rodrigo O. Moreira CRM-RJ Médico Colaborador do Instituto Estadual de Diabetes e Endocrinologia do Rio de Janeiro (IEDE); Doutor em Endocrinologia pela Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ).

3 Hipogonadismo e a fisiopatologia da síndrome metabólica Introdução O hipogonadismo masculino é uma condição clínica caracterizada por baixos níveis de testosterona, o que leva a diversas repercussões clínicas. Embora as repercussões mais conhecidas da deficiência de testosterona (T) sejam relacionadas a libido e disfunção sexual, existem inúmeras repercussões sistêmicas, com comprometimento de diversas funções metabólicas pelo corpo. Mais do que uma simples doença, a síndrome metabólica (SM) é um fenótipo. Indivíduos com SM apresentaram um aumento da gordura visceral, o que leva a uma série de alterações metabólicas, principalmente um aumento dos níveis de glicose (em consequência da resistência periférica à ação da insulina (RI), aumento dos níveis de triglicérides, redução dos níveis de HDL colesterol e hipertensão arterial sistêmica (HAS). Os critérios diagnósticos para a SM estão presentes na tabela 1. 3

4 Tabela 1. Critérios diagnósticos para a síndrome metabólica segundo a International Diabetes Federation (IDF) 1 Valores de cintura acima de: Homens 90 cm Mulheres 80 cm Associados a pelo menos 2 dos abaixo: Glicemia de jejum 100 mg/dl ressão arterial sistólica 130 mmhg ou pressão arterial diastólica 85 mmhg Triglicérides 150 mg/dl HDL colesterol 40 mg/dl em homens e 50 mg/dl em mulheres Ou se o paciente estiver recebendo medicação para a pressão arterial ou dislipidemia O diagnóstico de SM é extremamente importante, já que ele agrega um importante aumento de risco para os pacientes. Além de apresentarem risco aumentado para o desenvolvimento de diabetes mellitus tipo 2 (DM2), pacientes com SM também apresentam aumento do risco cardiovascular, com uma incidência aumentada de infarto agudo do miocárdio (IAM) e acidente vascular cerebral (AVC). Desta forma, a identificação e o tratamento adequado da SM, e suas manifestações, são essenciais para prevenir as complicações a longo prazo. O objetivo deste artigo é rever as relações do hipogonadismo com cada um dos principais aspectos da SM, discutindo também os efeitos do tratamento nestes parâmetros. Baixos níveis de testosterona e o acúmulo de tecido adiposo Uma das principais consequências do hipogonadismo é o acúmulo de tecido adiposo (TA). Como já amplamente descrito na literatura, esse aumento de TA é um dos principais determinantes da resistência periférica à ação da insulina (resistência à insulina [RI]) e da SM. É interessante observar que o aumento da quantidade de TA é um dos fatores agravantes para o próprio hipogonadismo. Como o aumento do TA, existe um aumento também da concentração da enzima aromatase, responsável pela conversão de testosterona em 17b-estradiol. Desta forma, o próprio aumento do tecido adiposo funciona como um fator que contribui para uma maior redução dos níveis de T. É importante ressaltar que o aumento da 4 Experiência Evidência

5 aromatação da T acaba levando também a uma inibição hipotalâmica/hipofisária da secreção de gonadrofinas (LH e FSH), o que agrava ainda mais o hipogonadismo. Finalmente, duas importantes adipocinas produzidas pelo TA, IL-6 e TNF-a, também parecem exercer efeito inibitório sobre a secreção de LH e FSH. 2,3 Diversos outros mecanismos que ligam a redução dos níveis de T à SM encontram-se na figura 1. Baixos níveis de testosterona e o diabetes Diversos estudos já demonstraram que homens com baixos níveis de T apresentam não só um maior risco de desenvolvimento de DM, mas que os próprios níveis de T podem predizer o desenvolvimento de DM. Existem diferentes hipóteses que podem ajudar a explicar a ocorrência Figura 1. Estradiol Aromatase Tecido adiposo IL-6 e TNF-α LH e FSH Lipólise Hipertrigliceridemia e HDL colesterol baixo Oxidação dos ácidos graxos livres Níveis de testosterona Sinalização intracelular da insulina Resistência à insulina Massa magra 5

6 de aumento dos níveis da glicose e do DM tipo 2 em pacientes com hipogonadismo. Um dos principais mecanismos que ligam os níveis de T à RI parece envolver a distribuição de tecidos corporais. Mais especificamente, indivíduos com níveis baixos de testosterona parecem apresentar um aumento entre 9 e 14% de massa gorda (tecido adiposo) e uma redução de 2,5 a 3,5% da massa magra. Além desta redistribuição de massa gorda/massa magra, a deficiência de testosterona também altera a função do tecido adiposo (TA), como descrito abaixo. Outro possível mecanismo que ligaria a T à RI envolve a lipólise induzida por catecolaminas. As catecolaminas são os principais reguladores da lipólise no adipócito através de seus efeitos na ativação da adenilciclase para produzir AM cíclico (AMc). A produção de AMc, por sua vez, estimula a enzima lipase hormônio-sensível (LHS), que regula a quebra dos triglicérides no processo de lipólise. Estudos em modelos animais sugerem que a T estimula a lipólise estimulada pela noradrenalina e que este processo poderia estar comprometido em indivíduos hipogonádicos, o que levaria a um acúmulo de tecido adiposo. 2,3 Além dos efeitos acima, a T poderia influenciar diretamente a sinalização intracelular da insulina. Em modelos animais de ratos hipogonádicos, existe uma diminuição da expressão e da translocação do GLUT4 no fígado, no tecido adiposo e no músculo. O GLUT4 é um dos principais transportadores intracelulares de glicose e a diminuição de sua expressão e/ou regulação é um dos mais importantes determinantes da RI. 2,3 Quais os efeitos da reposição de testosterona no metabolismo da glicose? Estudos já demonstraram que a reposição de T leva a uma redução dos níveis de insulina plasmáticos, assim como uma melhora da RI quando avaliada pelo HOMA (Modelo de Avaliação da Homeostase). Além destes efeitos, também já foi demonstrada uma redução significativa na glicemia de jejum, glicemia pós-prandial e até mesmo hemoglobina glicada (HbA 1c ) de pacientes diabéticos com hipogonadismo. 4,5 Finalmente, em pacientes em uso de terapia com insulina, a reposição de T se 6 Experiência Evidência

7 mostrou associada até mesmo a redução na dose diária de insulina. Existem diversos mecanismos propostos para a melhora da RI relacionada ao uso da T 2,3,6-9 : Em estudos com culturas de adipócitos e células musculares tratadas com T, existe um aumento da expressão de GLUT4 (transportador de glicose) e da IRS1 ( Insulin Receptor Substrate 1 ), importante regulador da expressão do GLUT4. arece existir um aumento da fosforilação da AKt e da proteína C quinase (CK), considerados como etapas-chave na regulação da translocação do GLUT4 (Figura 2); Figura 2. Insulina Receptor α α Exterior da célula Membrana plasmática β β o I 2 TEN I 3 Ativas Akt o Glicose Transportador GLUT4 IRS-1 I3-quinase ativa Efeitos da testosterona no metabolismo da glicose das células musculares: Aumento da expressão do IRS-1 Aumento da expressão da I3-quinase Aumento da fosforilação da Akt Aumento da expressão/translocação do GLUT4 7

8 A T parece exercer efeitos diretos em diferentes enzimas envolvidas na glicólise; A T parece exercer efeitos na taxa metabólica de células musculoesqueléticas, promovendo aumento da mobilização de tecido adiposo. arece que a T exerce um importante efeito na função mitocondrial, com uma relação inversa entre ambas; Em modelos animais, níveis baixos de T se associaram a aumento da absorção intestinal de glicose. A reposição de T foi capaz de restaurar a absorção intestinal de glicose; A T parece estimular a lipólise tanto por melhorar a lipólise induzida por catecolaminas diretamente, como indiretamente por aumentar o número de receptores b-adrenérgicos. Além dos efeitos primários na RI, a reposição de T parece exercer também efeitos diretos no pâncreas e na célula b. Já existem evidências em modelos experimentais de que a T poderia reduzir a apoptose das células b, o que poderia ter um possível efeito benéfico a longo prazo. Baixos níveis de testosterona e a dislipidemia Diferentes estudos já avaliaram a relação entre baixos níveis de T e a dislipidemia aterogênica típica da SM. No estudo Telecom foi encontrada uma relação não apenas dos níveis reduzidos de T com a hipertrigliceridemia e o HDL baixo, mas também com níveis elevados de LDL colesterol e a apolipoproteína B. Outros estudos já demonstraram uma relação direta entre os níveis de T e o HDL colesterol, assim como uma relação inversa com o LDL colesterol e o colesterol total. 2,3,6-9 Existem diferentes mecanismos para explicar a relação entre a T e a hipertrigliceridemia. O tecido musculoesquelético é um importante regulador do gasto energético através da oxidação de ácidos graxos livres (AGL), assim como o fígado. E este mecanismo de oxidação parece ser parcialmente regulado pela T. Em pacientes hipogonádicos, existe uma diminuição na taxa de oxidação dos ácidos graxos, o que contribui para um acúmulo de tecido adiposo e também para um excesso nos níveis plasmáticos de triglicérides, já que existe um aumento da síntese hepática de VLDL colesterol Experiência Evidência

9 Quais os efeitos da reposição de testosterona no metabolismo dos lípides? A grande maioria dos estudos que avaliaram os efeitos da reposição de T demonstrou uma melhora significativa do perfil lipídico. Mais especificamente, uma meta-análise de estudos clínicos em homens hipogonádicos demonstrou que a reposição intramuscular de T se associou a redução do colesterol total e do LDL colesterol. É interessante observar que a reposição de T promove melhora do perfil lipídico mesmo em pacientes já em uso de estatinas, sugerindo um possível efeito benéfico sobre o chamado risco residual. Existem estudos específicos sobre os efeitos da T na dislipidemia da SM. Já foi demonstrado que o tratamento por 12 meses levou a uma melhora significativa dos níveis de triglicérides, assim como um aumento dos níveis de HDL colesterol, tanto em pacientes com DM tipo 2 como naqueles apenas com SM. 2,3,6-9 Os possíveis efeitos benéficos da T no perfil lipídico provavelmente envolvem a melhora na oxidação de AGL pelo tecido musculoesquelético. O aumento da utilização destes AGL levaria a uma redução de seus níveis plasmáticos (melhora da lipotoxicidade), levando a diminuição da síntese hepática do VLDL colesterol, melhora da sensibilidade periférica à insulina e, consequentemente, melhora da dislipidemia aterogênica. 2,3,6-9 Baixos níveis de testosterona e a hipertensão arterial sistêmica Dentre todos os componentes da SM, a hipertensão arterial é talvez o que tenha menor relação com os níveis de T. Embora esta relação já tenha sido demonstrada em alguns estudos, ela não parece ser tão evidente como as relações da T com a distribuição de TA, a RI e a dislipidemia. O estudo Tromso demonstrou que níveis baixos de T se associam inversamente com a A sistólica. Além disso, o estudo também demonstrou que pacientes com HAS tinham níveis mais baixos tanto de T total como de T livre. 10 9

10 Conclusões A SM é uma condição clínica caracterizada por múltiplas alterações metabólicas, com destaque para o acúmulo de gordura visceral e RI. É interessante observar que existe hoje uma relação direta dos níveis de T com estes dois parâmetros. Mais especificamente, níveis reduzidos de T estão associados a acúmulo de TA e a RI, além de aumento dos níveis plasmáticos de triglicérides. Sabe-se hoje também que a reposição de T por via intramuscular é capaz de reverter diversas das consequências metabólicas do hipogonadismo, contribuindo para melhora da RI, redução da gordura visceral e melhora da dislipidemia aterogênica, com consequente importante melhora metabólica do paciente. Em pacientes com níveis baixos de T e SM, a reposição com T é essencial para conseguir um manejo adequado das comorbidades destes pacientes. 10 Experiência Evidência

11 Referências 1. International Diabetes Federation. The IDF Consensus worldwide definition of the metabolic syndrome. Downloaded at pdf - Acessado em 14 de maio de Kelly DM, Jones TH. Testosterone: a metabolic hormone in health and disease. J Endocrinol. 2013;217(3):R Salam R, Kshetrimayum AS, Keisam R. Testosterone and metabolic syndrome: The link. Indian J Endocrinol Metab. 2012;16 Suppl 1:S Haider A, Yassin A, Doros G, Saad F. Effects of long-term testosterone therapy on patients with diabesity : results of observational studies of pooled analyses in obese hypogonadal men with type 2 diabetes. Int J Endocrinol. 2014;2014: Yassin DJ, Doros G, Hammerer G, Yassin AA. Long-term testosterone treatment in elderly men with hypogonadism and erectile dysfunction reduces obesity parameters and improves metabolic syndrome and health-related quality of life. J Sex Med. 2014;11(6): Traish AM, Saad F, Guay A. The dark side of testosterone deficiency: II. Type 2 diabetes and insulin resistance. J Androl. 2009;30(1): Traish AM, Guay A, Feeley R, Saad F. The dark side of testosterone deficiency: I. Metabolic syndrome and erectile dysfunction. J Androl. 2009;30(1): Corona G, Mannucci E, Forti G, Maggi M. Hypogonadism, ED, metabolic syndrome and obesity: a pathological link supporting cardiovascular diseases. International Journal of Andrology 2009;32: De ergola G. The adipose tissue metabolism: role of testosterone and dehydroepiandrosterone. International Journal of Obesity and Related Metabolic Disorders 2000;24 (Suppl 2) S59 S Svartberg J, von Mühlen D, Schirmer H, Barrett- Connor E, Sundfjord J, Jorde R. Association of endogenous testosterone with blood pressure and left ventricular mass in men. The Tromsø Study. Eur J Endocrinol. 2004;150(1): lanmark Editora Ltda. - Todos os direitos reservados. O conteúdo desta publicação é de responsabilidade exclusiva de seu(s) autor(es) e não reflete necessariamente a posição da lanmark Editora Ltda. OS 4943 ANO 4 N

12 RESTABELECE A SAÚDE SEXUAL DO HOMEM 1 Reequilibra os níveis de testosterona por até 3 meses com uma única aplicação I.M. 2 Eleva os níveis de qualidade de vida e autoestima. 3,4 Contraindicação: carcinoma androgênio-dependentes de próstata. Interação medicamentosa: barbituratos. Nebido (undecilato de testosterona) MS INDICAÇÕES: Reposição de testosterona em hipogonadismo masculino primário e secundário. CONTRAINDICAÇÕES: Carcinomas androgênio-dependentes de próstata ou glândula mamária do homem. Hipercalcemia que acompanha tumores malignos. Tumores hepáticos. Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um de seus excipientes. Contraindicado em mulheres. ADVERTÊNCIAS E RECAUÇÕES: acientes idosos podem apresentar risco maior de desenvolvimento de hiperplasia prostática. Deve-se excluir a possibilidade de câncer de próstata antes do início do tratamento. Recomendam-se exames regulares da próstata. Dosar hemoglobina e hematócrito periodicamente. Têm sido observados casos de tumores hepáticos benignos e malignos em pacientes que utilizam substâncias hormonais, como produtos androgênicos. Se ocorrer dor intensa no abdome superior, hepatomegalia ou sinais de hemorragia intra-abdominal deve ser considerado a possibilidade de um tumor hepático. Deve-se ter precaução em pacientes predispostos a edema. Não foram realizados estudos clínicos em pacientes com idade inferior a 18 anos. Deve-se esperar a ocorrência de acne vulgar. Apneia do sono preexistente pode ser potencializada. Nebido deve ser injetado muito lentamente por via IM. Microembolismo pulmonar por soluções oleosas pode levar a tosse, dispneia, mal-estar, hiperidrose, dor no tórax, tontura, parestesia ou síncope. Foram reportadas suspeitas de reações anafiláticas. A terapia de reposição com testosterona pode reduzir reversivelmente a espermatogênese. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS: Barbituratos e outros indutores enzimáticos podem aumentar da depuração da testosterona. Foi observado aumento de níveis séricos de oxifembutazona. Há relatos de que a testosterona e seus derivados aumentam a atividade de anticoagulantes orais. Os androgênios podem intensificar o efeito da insulina. REAÇÕES ADVERSAS: olicitemia, aumento de peso, fogacho, acne, aumento do SA, exame anormal da próstata, hiperplasia prostática benigna, diversos tipos de reações no local da injeção. OSOLOGIA: Nebido deve ser administrado a cada 10 a 14 semanas. O intervalo entre a primeira e a segunda injeção pode ser reduzido a um mínimo de 6 semanas. VE0311-CCDS5 ara informações completas, vide bula do produto. VENDA SOB RESCRIÇÃO MÉDICA. SÓ ODE SER VENDIDO COM A RETENÇÃO DE RECEITA. Referências bibliográficas: 1. Darby E, Anawalt BD. Male hypogonadism: an update on diagnosis and treatment. Treat endocrinol. 2005;4(5): Schubert m, Ztizmann M, Yassin A. intramuscular testoterone undecanoate for the treatment of male hy[pgpnadism-review of recent data. jmhg. 2006;3(4): Huebler D, Schubert M, Minnemann T, et al. Effect of long-term treatment with a new sustained-action testoterone undecanoate (TU) formulation for intramuscular androgen replacement therapy on sexual function and mood in hypogonadal men. Int J Import Res 2002;14 Suppl.4:S Boyanov MA, Boneva Z, Christov VG. Testosterone supplementation in men with type 2 diabetes, visceral obesity and partial androgen deficiency. Aging Male. 2003;6(1): L.BR