Tipo Documental DiretrizAssistencial Título Documento Diretriz Assistencial para Avaliação Cardiológica do Paciente Oncológico

Transcrição

1 OBJETIVO A identificação precoce dos pacientes com risco para o desenvolvimento de cardiotoxicidade, bem como o diagnóstico subclínico de tal complicação são medidas imprescindíveis para garantir que tais pacientes não cursem com comorbiidades cardíacas após o tratamento da neoplasia (Albini et al., 010). APLICABILIDADE Inicialmente, serão incluídos no protocolo os pacientes maiores de 18 anos, submetidos à quimioterapia com antracíclicos (com ou sem trastuzumabe e/ ou radioterapia associados). A princípio, serão incluídos apenas os pacientes que estiverem iniciando o tratamento com antracíclicos. INTRODUÇÃO O aumento de sobrevida nos pacientes com câncer correlaciona-se com o diagnóstico precoce e com a melhoria na terapêutica empregada. Consequentemente, tais pacientes ficam mais expostos a fatores de risco cardiovascular, secundariamente ao aumento da sobrevida global. Ademais, a própria quimioterapia é um fator de risco adicional para doença cardiovascular. Os efeitos cardiotóxicos dos quimioterápicos são cada vez mais diagnosticados, devido ao monitoramento clinico mais intensivo, associado ao uso de biomarcadores como a troponina e o peptídeo natriurético cerebral (BNP) e exames de imagem, incluindo eco cardiografia convencional, eco cardiografia strain e a ressonância magnética. A identificação precoce dos pacientes com risco para o desenvolvimento de 6/01/015 por

2 cardiotoxicidade, bem como o diagnóstico subclínico de tal complicação são medidas imprescindíveis para garantir que tais pacientes não cursem com comorbiidades cardíacas após o tratamento da neoplasia (Albini et al., 010). Existe um grande número de quimioterápicos com potencial de induzir mio cardiopatia. Podemos citar as antaciclinas, terapias alvo molecular como o Trastuzumab, inibidores da tirosina quinase, 5 Fluoracil entre outros. Os antraciclicos são amplamente utilizados no tratamento de linfomas, neoplasias hematológicas, câncer de mama e sarcomas. Trata-se de uma classe de droga derivada do Streptomyces bacterium, que age impedindo a transcrição e replicação do DNA e colaborando para a liberação de radicais livres o que pode causar danos ao DNA. (Chaires, 1990). Tal classe de droga associa-se a uma forma classicamente descrita como irreversível de cardiomiopatia dilatada, com caráter dose dependente (Yeh et al, 004). Podem levar a cardiotoxicidade aguda, subaguda e crônica. A cardiotoxicidade aguda é rara, habitualmente independe da dose, e tem caráter reversível. Habitualmente assintomática, porém pode apresentar-se como miocardite aguda. Em geral, resolve-se após o término da quimioterapia. Cardiotoxicidade subaguda e tardia podem ocorrer respectivamente meses ou anos após a quimioterapia e tendem a irreversibilidade (Barrett-Lee et al, 009). Os efeitos da disfunção miocárdica, mesmo que assintomática, podem afetar negativamente os pacientes acometidos e limitar suas oportunidades terapêuticas (Cardinale ET al, 006). O dexrazoxano é, atualmente, o único agente reconhecidamente cardioprotetor contra os efeitos dos antracíclicos, reduzindo a toxicidade cardíaca aguda e tardia, sem redução do efeito antitumoral dos mesmos e sem correlação com surgimento de segunda neoplasia (Barry E et al, 009). Tal droga atua no 6/01/015 por

3 metabolismo oxidativo por ação quelante ao íon ferro, impedindo a ação direta da doxorrubicina nas organelas intracelulares do cardiomiócito, evitando a produção e a liberação de radicais livres responsáveis pelos mecanismos de autofagia e apoptose celular (Lipshultz et al, 011). Todavia a maioria dos estudos foi feito em mulheres com câncer de mama e em população pediátrica. DIRETRIZ Estratificação de risco para desenvolvimento de cardiotoxicidade: Fatores relacionados ao potencial cardiotóxico são: Idade (< 15 anos e > 70 anos); Sexo feminino; Radioterapia prévia; História prévia de doença cardíaca; Susceptibilidade individual à toxicidade do fármaco, que é dose-dependente; Raça (negro>branco); Mutação HFE (hemocromatose); Tipo de antraciclina (preparação lipossomal parece exercer menor cardiotoxicidade); Dose cumulativa de antraciclina. Estudos demonstram que doses a partir de 50 mg/m aumentam de forma significante o risco de cardiotoxicidade, sendo que doses 6/01/015 por

4 maiores de mg/m devem ser desencorajadas, pelo seu altíssimo potencial cardiotóxico. Salientamos também que Diretrizes Internacionais sugerem que todos os pacientes submetidos à quimioterapia devem ser considerados pacientes de risco para o desenvolvimento de Insuficiência Cardíaca. Métodos Diagnósticos não invasivos na detecção de cardiomiopatia induzida por antraciclinas TROPONINAS As troponinas I e T são proteínas regulatórias cardíacas que controlam a interação actina- miosina mediada pelo cálcio. A troponina I é um marcador de injúria miocárdica com liberação proporcional a extensão do dano miocárdico (Cardinale et al, 010). Classicamente utilizada para avaliação de dano miocárdico secundário a insulto isquêmico, demonstrou-se em uma serie de estudos que a elevação da troponina em pacientes submetidos à quimioterapia não esta relacionada a injuria isquêmica, ressaltando-se a correlação do marcador com dano no cardiomiócito produzido pelos agentes quimioterápicos (Cardinale et al. Circulation, 004). Ademais, a elevação persistente dos níveis séricos de troponina apos ate 1 mês do termino da quimioterapia sugere que o mecanismo pelo qual ocorre a elevação do biomarcador não seja isquemia. (Dolci et al, 008). 6/01/015 por

5 Recentemente, um estudo com 43 pacientes tratadas com antracíclicos e tratuzumab, avaliou se a elevação precoce de biomarcadores seria preditor de desenvolvimento de miocardiopatia pós quimioterapia. A elevação de troponina I 3 meses após quimioterapia foi presente em seis de nove pacientes que apresentaram queda na fração de ejeção ventricular esquerda (Sawaya et al, 011). Ecodopplercardiograma A fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) é um importante e já estabelecido fator prognóstico, essencial para o diagnóstico e classificação da cardiotoxicidade relacionada às antraciclinas. Contudo, este método é pouco sensível e dependente de alguns fatores como pré-carga cardíaca, qualidade da imagem e experiência do examinador. Além disso, frequentemente pode subestimar o real dano cardíaco, uma vez que mecanismos compensatórios permitem o adequado desempenho sistólico do ventrículo esquerdo mesmo na presença de disfunção dos miócitos, e, portanto novos parâmetros estão sendo investigados para a detecção precoce de cardiotoxicidade. Na cardiotoxicidade induzida por quimioterápicos alterações na função diastólica podem preceder a disfunção sistólica, e, portanto, anormalidades nos parâmetros ecocardiográficos que avaliam a função diastólica, podem representar um sinal precoce de disfunção ventricular esquerda neste grupo de pacientes. A avaliação da função sisto-diastólica através do índice de performance miocárdica (índice de Tei) na cardiotoxicidade induzida por antraciclinas foi demonstrada em diversos estudos que revelaram uma elevação precoce do índice mesmo antes de alterações na FEVE, ainda que em baixas doses. Algumas vantagens são atribuídas ao método como a fácil obtenção, boa reprodutibilidade e 6/01/015 por

6 menor influência de variáveis como frequência cardíaca, pressão arterial e geometria do coração. Porém, a influência da pré e pós-carga levanta questionamento da sua aplicabilidade em diferentes cardiopatias. Novas técnicas ecocardiográficas como o Doppler tecidual, análise da deformação tecidual (strain e strain rate) e variantes, derivadas dos estudos bi e tridimensional, têm sido agregadas, fornecendo subsídios para a detecção precoce de disfunção ventricular esquerda em pacientes tratados com quimioterapia. 19 A análise derivada do Doppler tecidual (DTI) mostrou-se menos sensível a alterações nas condições de pré-carga e frequência cardíaca, e estudos demonstraram sua utilidade, incluindo a medida da velocidade sistólica endocárdica (onda S ) e a taxa de deformação miocárdica (redução do strain longitudinal de 15% e do strain radial de %), na detecção precoce de cardiotoxicidade induzida pela doxorrubicina e trastuzumabe, precedendo a queda da FEVE em 3 meses no grupo com cardiotoxicidade. O strain e strain rate derivados do speckle-tracking bidimensional, representa uma técnica mais robusta, menos dependente do ângulo e mais facilmente calculada que a técnica derivada do Doppler tecidual. Pequenos estudos tem demonstrado o potencial deste método na detecção subclínica da cardiotoxicidade induzida por antraciclinas, através da redução do strain longitudinal global e do strain radial antes da queda da FEVE. A ecocardiografia tridimensional permite uma análise mais acurada dos volumes, massa e fração de ejeção do ventrículo esquerdo quando comparada ao ecocardiograma bidimensional. Além disso, possibilita adequada avaliação da contratilidade segmentar, dessincronia cardíaca, morfologia e quantificação de lesões valvares e taxas de deformação miocárdica (strain e strain rate). 6/01/015 por

7 Baseando-se nestes dados e em estudo recente de Sawaia e col., que demonstrou que em pacientes com câncer de mama tratadas com antracíclicos, taxanos e trastuzumabe, o strain miocárdico sistólico longitudinal e a troponina I ultrassensível mensurados no término da terapia com antracíclicos foram preditores de cardiotoxicidade subsequente e capazes de guiar o tratamento, para se evitar cardiotoxicidade, propomos o seguinte protocolo de monitorização para os pacientes submetidos à terapia Quimioterápica: AVALIAÇÃO INICIAL: PRIMEIRA CONSULTA Anamnese Clínica Exame Clínico (sempre constar peso e altura) Eletrocardiograma: sempre calcular QTc e anexar ao laudo o Solicitar: Laboratório: hemograma, creatinina, ureia, sódio, potássio, magnésio, TSH T4, colesterol total e frações, triglicérides, glicemia, hemoglobina glicosilada, troponina. o Imagem: Ecodopplercardiograma Transtorácico com Strain. Recomendar que o paciente fizesse o Ecodopplercardiograma Strain sempre na mesma instituição, visto que o valor de referência do Strain varia de acordo com o aparelho em que ele é realizado. o Conforme recomendado pelas Diretrizes Internacionais para o Manejo da Insuficiência Cardíaca, pacientes assintomáticos, sem Disfunção de Ventrículo Esquerdo, recebendo quimioterapia, devem ser considerados pacientes de risco para o desenvolvimento de Insuficiência Cardíaca e, como tal, devem ter os outros fatores de risco para o desenvolvimento de ICC (como HAS, DM, intolerância à glicose, síndrome metabólica, obesidade e tabagismo) bem controlados. 6/01/015 por

8 1 RETORNO: Será realizado com a dose cumulativa de 150 mg/m (para Doxorrubicina) ou de 300 mg/m (para Epirrubicina) o Será realizada consulta clínica (com o oncologista do paciente). Se houver sintomas ou alteração no exame físico, ou alteração de troponina, ou alteração no Eco Strain, o oncologista deve encaminhar o paciente ao cardiologista. o Coletar troponina o Realizar Ecodopplercardiograma Transtorácico com Strain o RETORNO Será realizado com a dose cumulativa de 300 mg/m (para Doxorrubicina) ou de 600 mg/m (para Epirrubicina) ou ao término do tratamento, se forem utilizadas doses cumulativas menores do que as mencionadas acima; Será realizada consulta clínica (com o oncologista do paciente). Se houver sintomas ou alteração no exame físico, ou alteração de troponina, ou alteração no Eco Strain, o oncologista deve encaminhar o paciente ao cardiologista. Eletrocardiograma (se este for o retorno de término do tratamento) Laboratório: troponina Imagem: Ecodopplercardiograma Transtorácico com Strain 3 o RETORNO Será realizado com a dose cumulativa de 400 mg/m (para Doxorrubicina) ou de 750 mg/m (para Epirrubicina) ou ao término do tratamento, se forem utilizadas doses cumulativas menores do que as mencionadas acima; 6/01/015 por

9 Tipo Documental Será realizada consulta clínica (com o oncologista do paciente). Se houver sintomas ou alteração no exame físico, ou alteração de troponina, ou alteração no Eco Strain, o oncologista deve encaminhar o paciente ao cardiologista. Eletrocardiograma Laboratório: tropo nina Imagem: Ecodopplercardiograma Transtorácico com Strain APÓS 6 MESES APÓS TÉRMINO DA QUIMIOTERAPIA Será realizada consulta clínica (com o oncologista do paciente). Se houver sintomas ou alteração no exame físico, ou alteração de troponina, ou alteração no Eco Strain, o oncologista deve encaminhar o paciente ao cardiologista. Eletrocardiograma Laboratório: troponina Imagem: Ecodopplercardiograma Transtorácico com Strain APÓS 1 ANO APÓS TÉRMINO DA QUIMIOTERAPIA Será realizada consulta clínica (com o oncologista do paciente). Se houver sintomas ou alteração no exame físico, ou alteração de troponina, ou alteração no Eco Strain, o oncologista deve encaminhar o paciente ao cardiologista. Eletrocardiograma Laboratório: troponina Imagem: Ecodopplercardiograma Transtorácico com Strain DO º AO 5º ANO APÓS TÉRMINO DA QUIMIOTERAPIA Avaliação anual, constando de: 6/01/015 por

10 Tipo Documental Será realizada consulta clínica (com o oncologista do paciente). Se houver sintomas ou alteração no exame físico, ou alteração de troponina, ou alteração no Eco Strain, o oncologista deve encaminhar o paciente ao cardiologista. Eletrocardiograma Laboratório: troponina Imagem: Ecodopplercardiograma Transtorácico com Strain A PARTIR DO 6º ANO APÓS TÉRMINO DA QUIMIOTERAPIA Avaliação anual com oncologista do paciente, com exames complementares a critério do mesmo. Sugerimos periodicidade de exames a cada a 3 anos, de forma vitalícia. Prevenção Primária Todos os pacientes submetidos à quimioterapia com antracíclicos, associada ou não à radioterapia, devem ser submetidos a uma avaliação clínica pré-tratamento oncológico. A avaliação inicial dos pacientes oncológicos submetidos à quimioterapia cardiotóxica tem como objetivos: excluir pacientes com evidências clínicas, laboratorial e radiológica de insuficiência cardíaca congestiva (IC) antes do início do tratamento quimioterápico, identificar pacientes com redução da fração de ejeção, associada a sintomas ou não, durante a quimioterapia. É fundamental diagnosticar IC para evitar piora na qualidade de vida e aumento do risco de mortalidade dos pacientes, visto que uma das principais e mais temidas complicações do tratamento oncológico é a IC. De acordo com diretrizes nacionais e internacionais, a insuficiência cardíaca é uma síndrome clínica complexa de caráter sistêmico, definida 6/01/015 por

11 como disfunção cardíaca que ocasiona inadequado suprimento sanguíneo para atender as necessidades metabólicas tissulares. O mecanismo responsável pelos sintomas e sinais clínicos da IC pode ser decorrente de disfunção sistólica, diastólica ou de ambas, acometendo um ou ambos os ventrículos. A insuficiência cardíaca pode ser classificada em estágios evolutivos: Estágio A - Inclui pacientes sob-risco de desenvolver insuficiência cardíaca, mas ainda sem doença estrutural perceptível e sem sintomas atribuíveis à insuficiência cardíaca. Estágio B - Pacientes que adquiriram lesão estrutural cardíaca, mas ainda sem sintomas atribuíveis à insuficiência cardíaca. Estágio C - Pacientes com lesão estrutural cardíaca e sintomas atuais ou pregressos de insuficiência cardíaca. Estágio D - Pacientes com sintomas refratários ao tratamento convencional, e que requerem intervenções especializadas ou cuidados paliativos. A IC por cardiotoxicidade geralmente ocorre nos primeiros meses após o ciclo de quimioterapia, podendo ainda ocorrer nas primeiras semanas, e mesmo tardiamente, anos após o tratamento. Porém, quadros agudos podem ocorrer ainda durante o tratamento, especialmente em indivíduos com fatores de risco ou quando doses acumuladas mais elevadas são utilizadas. O principal sintoma que leva o paciente a procurar atendimento é a dispneia. As presenças de ortopneia e de dispneia paroxística noturna também favorecem o diagnóstico de IC. Outros sintomas incluem cansaço, fadiga e sintomas digestivos, como anorexia, distensão abdominal e diarreia (em casos de isquemia ou congestão visceral). 6/01/015 por

12 Deve-se proceder a um cuidadoso exame físico, avaliando sinais que indiquem pressões de enchimento de ventrículo esquerdo (VE) aumentadas, congestão pulmonar e sistêmica e sinais de baixo débito cardíaco. Entre os sinais de exame físico, aqueles com maior especificidade para IC são a presença de terceira bulha e a turgência jugular. Entretanto, a sensibilidade desses sinais é baixa e sua ausência não exclui o diagnóstico de IC. Outros sinais observados incluem edema de membros inferiores, hepatomegalia, ascite e taquicardia. Sinais típicos de baixo débito cardíaco incluem hipotensão arterial, alterações do nível de consciência, oligúria, pulso filiforme e extremidades frias. Derrame pleural é comum em pacientes com IC descompensada. Formatted: Font: 11 pt POSOLOGIA DE DEXRAZOXANO Recomenda-se que seja administrada uma dose de 1000mg/m quando for utilizada doxorrubicina na dose de 50mg/m (1:0) ou epirrubicina na dose de 100mg/m (1:10). 6/01/015 por

13 DOXORRUBICINA (mg/m) Tipo Documental DEXRAZOXANO (mg/m) RELAÇÃO DE DOSES : : : :0 Maior que :10 /1:0 Nos pacientes pediátricos é recomendada dose na proporção de 10:1 de Dexrazoxano para doxorrubicina, por exemplo: 500 mg/m de Dexrazoxano para 50 mg/m de doxorrubicina. O tratamento com dexrazoxano deve ser iniciado simultaneamente com a primeira dose da antraciclina e deve ser repetido a cada administração da antraciclina. Nos pacientes com insuficiência renal moderada à grave (clearence de Cr < 40 ml/min), a dose de dexrazoxano deve ser diminuída em 50%. Nos pacientes com insuficiência hepática a dose de dexrazoxane deve manter a relação de proporcionalidade, sendo ajustada de acordo com a dose da antraciclina. Não existem recomendações especiais de dose para pessoas idosas. Situações Especiais 6/01/015 por

14 1. PACIENTES COM DISFUNÇÃO VENTRICULAR (FEVE 55%), ASSINTOMÁTICOS PREVIAMENTE AO INÍCIO DO TRATAMENTO QUIMIOTERÁPICO. O oncologista deve considerar riscos e benefícios do tratamento na escolha do esquema quimioterápico com antraciclina. Tem ficado cada vez mais claro que não há doses seguras de antraciclina, mas tem-se demonstrado que doses superiores a 50 mg/m² de doxorrubina levam a maior toxicidade. Além disto, sugerimos que para este grupo de pacientes a infusão de quimioterápicos ocorra de forma mais lenta (sugerimos uma infusão de 4 horas), visto que dados da literatura sugere que esta forma de infusão está associada a menor risco de cardiotoxicidade PACIENTES SEM TRATAMENTO PARA DISFUNÇÃO VENTRICULAR - Iniciar tratamento com betabloqueador ( Carvedilol- dose inicial 3,15mg Via Oral 1 1hs com progressão da dose conforme tolerabilidade do paciente) E inibidor da enzima conversora de angiotensina ou bloqueador do receptor de angiotensina, salvo contraindicações peculiares ao paciente em avaliação para o uso de tais medicações. 1.- PACIENTES SOB TRATAMENTO PARA DISFUNÇÃO VENTRICULAR: Assegurar que entre as medicações utilizadas pelo paciente estejam contemplados: betabloqueador E inibidor da enzima conversora de angiotensina (IECA) ou bloqueador do receptor de angiotensina (BRA), fazendo a reconciliação terapêutica caso necessário. 6/01/015 por

15 - Fazer uso de Doxorrubicina Lipossomal ou, se houver contraindicação para tal uso, fazer uso de Doxorrubicina + Dexrazoxane -Acompanhamento com consulta cardiológica a cada 4 semanas, até o término da quimioterapia. -Após término do tratamento: -Se FEVE > 55%: Paciente será reavaliado com a periodicidade dos pacientes sem disfunção ventricular prévia -Se FEVE continuar 55%: Paciente será reavaliado a cada 3 meses no 1º ano, a cada 6 meses no º ano e anualmente a partir de então.. PACIENTES PREVIAMENTE HIPERTENSOS AO INÍCIO DO TRATAMENTO: Assegurar que entre os anti-hipertensivos utilizados pelo paciente estejam inibidor da enzima conversora de angiotensina (IECA) ou bloqueador do receptor de angotensina (BRA) 3. PACIENTES COM ALTERAÇÃO DOS BIOMARCADORES E/OU DO ECO STRAIN DURANTE O TRATAMENTO QUIMIOTERÁPICO: Alteração de troponina durante o tratamento: realizar ecocardiograma e iniciar tratamento com IECA BRA em dose mínima e/ou betabloqueador, se necessário. Repetir dosagem de troponina e o ecocardiograma Strain em 4 semanas. 6/01/015 por

16 Se houver normalização da troponina e do Eco Strain: paciente retorna ao protocolo, sendo mantidas e otimizadas sempre que possível às medicações introduzidas. Se não houver normalização da troponina e do Eco Strain: associar Betabloqueador. Repetir em 4 semanas. Se houver normalização da troponina e do Eco Strain: paciente retorna ao protocolo, sendo mantidas e otimizadas sempre que possível às medicações introduzidas. Se não houver normalização da troponina e do Eco Strain: otimizar medicações. 4. PACIENTES COM QUEDA DE FRAÇÃO DE EJEÇÃO VENTRICULAR ESQUERDA (FEVE) DURANTE O TRATAMENTO QUIMIOTERÁPICO: 4.1- Queda de fração de ejeção de VE durante quimioterapia inferior a 10% do valor basal, com o paciente assintomático: iniciar tratamento com IECA BRA e betabloqueador. Dosagem quinzenal de troponina e BNP. Repetir ecocardiograma Strain em 4 semanas: Carvedilol. Dosar troponina a cada 15 dias. Repetir ecocardiograma em semanas. Manutenção da FEVE ou melhora da mesma= prosseguir tratamento, com seguimento a cada 4 semanas. Fazer uso de Doxorrubicina Lipossomal ou, se houver contraindicação para tal uso, fazer uso de Doxorrubicina + Dexrazoxane. 4.- Queda de fração de ejeção de VE durante quimioterapia superior a 10% do valor basal ou fração de ejeção após início de tratamento com valores inferiores a 45% ou paciente sintomático: Iniciar ou otimizar tratamento com IECA BRA e 6/01/015 por

17 Conversar com o oncologista do paciente e recomendar suspensão da Quimioterapia ou adaptação do esquema quimioterápico Após semanas: Manutenção da função com valor acima de 45%: manter tratamento e reiniciar quimioterapia. Reavaliar em semanas. Manutenção da função com valor inferior a 45% paciente assintomático: prosseguir tratamento e rever quimioterapia. Reavaliar em semanas. Queda da FEVE ou paciente sintomático: manter tratamento para disfunção ventricular e discutir com equipe assistente oncologia outras possibilidades terapêuticas. No seguimento após semanas de suspensão da Quimioterapia: Se houver melhora ou manutenção da FEVE: reavaliar em 4 semanas, mantendo otimização da medicação para ICC. Se houver piora da FEVE: otimizar medicação e manter ou recomendar suspensão da Quimioterapia. Reavaliar paciente em semanas. Se paciente evoluir com ICC Classe Funcional IV: solicitar internação do paciente. 6/01/015 por

18 Diretriz Assistencial para Avaliação Cardiológica do Pacientee Oncológico 6/01/015 por Marques Oscar Fernando Pavao dos

19 Diretriz Assistencial para Avaliação Cardiológica do Pacientee Oncológico 6/01/015 por Marques Oscar Fernando Pavao dos

20 Arritmias e uso de Antieméticos Deve-se ter cautela no uso de antagonistas do HT3 (ondansetrona, granisetrona ou palonosetrona), principalmente nos pacientes cardiopatas, particularmente naqueles recebendo antiarrítmicos, uma vez que estes antieméticos podem prolongar o intervalo QT. Pacientes com hipocalemia e hipomagnesemia devem ser monitorados com muito mais cuidado. Uma taquicardia ventricular rara denominada Torsade de Pointes, pode se desenvolver nestes pacientes. Para pacientes com mais de 75 anos a dose não pode exceder 8 mg de ondasentrona por dose e nos com idade inferior a dose máxima deve ser 16 mg por dose. A velocidade de infusão deve ser diminuída naqueles com mais de 65 anos. Em todos os pacientes deve-se monitorizar e corrigir distúrbios hidroeletrolíticos. Em pacientes com maior risco de arritmia, como os previamente cardiopatas, os pacientes em uso de antiarrítmico e naqueles que estão usando outros medicamentos que podem prolongar o intervalo QT (por exemplo: azitromicina, claritromicina, ciprofloxacino, levofloxacino, hidroclorotiazida, furosemida) sugerimos a realização de pelo menos um eletrocardiograma durante o período de quimioterapia (além do ECG basal e do ECG ao término dos ciclos). 6/01/015 por

21 ADENDO Isquemia miocárdica Com o aumento da expectativa global de vida, os pacientes com câncer estão mais expostos a fatores de risco associados a aterosclerose. O aparecimento de doença coronária em pacientes oncológicos associa-se também ao uso terapêutico de alguns fármacos antineoplásicos, particularmente a capecitabina, 5-fluoracil (5-FU) e bevacizumab. No entanto, outras drogas também estão relacionadas com eventos isquêmicos, como os agentes antimicrotúbulos (paclitaxel e docetaxel), os inibidores da tirosina-quinase (sorafenib, sunitinib) e os alcalóides da vinca (vincristina, vinorelbina). O mecanismo fisiopatológico que proporciona a isquemia relacionado com a administração de 5-FU é o vasoespasmo. Muitos dos indivíduos afetados possuem doença arterial coronária prévia, o que pode aumentar o potencial isquêmico do 5-FU. Outros fatores que aumentam o risco de ocorrência de angina, arritmias, isquemia miocárdica e morte súbita associados com 5-FU e com capecitabina são coronariopatia prévia, RT mediastinal, uso concomitante de cisplatina, dose utilizada, velocidade de infusão, idade avançada. Com o evento isquêmico controlado, o tratamento deve ser realizado continuamente e com maior atenção na prevenção de recidiva. Além disso, o bevacizumab é um anticorpo monoclonal contra o fator de crescimento vascular endotelial ( e demonstra uma atividade antitumoral significativa quando combinado com quimioterapia). O uso deste agente terapêutico está associado, raramente, a eventos trombóticos arteriais, incluindo a ocorrência de infarto agudo do miocárdio em até 1,5% dos pacientes. Os mecanismos de ação responsáveis pela sua cardiotoxicidade ainda não foram completamente elucidados. 6/01/015 por

22 Na vigência de um evento coronariano agudo, o uso de ácido acetil-salicílico e de clopidogrel estão totalmente autorizados e recomenda-se que se dê preferência ao uso de Stent Convencional, e não o Farmacológico. Arritmias A taxa de incidência de arritmias no doente oncológico varia de acordo com o tratamento empregado e ainda não está bem determinada. Fatores de risco incluem a idade, o uso de radiação cardíaca, a ocorrência de infiltrações amilóides ou qualquer outra anomalia subjacente ao sistema de condução e o uso concomitante de drogas pró-arritmogênicas. Por outro lado, o câncer gera por si só um ambiente pró-arritmogénico, independentemente de outros fatores de risco. A fibrilação atrial é a arritmia mais prevalente em doentes com câncer. Atualmente, existe uma grande dificuldade em determinar a relação causal dos eventos arrítmicos com cada um dos fármacos utilizados clinicamente. Os quimioterápicos mais conhecidos por causar arritmias são as antraciclinas (DOX, EPI), os agentes antimicrotúbulos (paclitaxel e docetaxel), os antimetabólitos (capecitabina, 5-fluoracilo, e gemcitabina), os agentes alquilantes (cisplatina e ciclofosfamida), os inibidores da tirosinacínase (trastuzumab e cetuximab), o trióxido de arsénio, a talidomida e a interleucina-. Deve-se também, durante a quimioterapia, ter-se cautela no uso de antieméticos, especialmente de antagonistas do HT3 (ondansetrona, granisetrona ou palonosetrona), principalmente nos pacientes cardiopatas, particularmente naqueles recebendo antiarrítmicos, uma vez que estes antieméticos podem prolongar o intervalo QT. Pacientes com hipocalemia e hipomagnesemia devem ser monitorados com muito mais cuidado, tendo-se sempre o cuidado de se corrigir estes distúrbios hidro-eletrolíticos. Uma taquicardia ventricular rara denominada Torsade de Pointes, pode se desenvolver nestes pacientes. Para pacientes com mais de 75 anos a dose não pode exceder 8 mg de ondesentrona por dose e nos com idade inferior a dose máxima deve ser 16 mg por dose. A velocidade de infusão deve ser diminuída naqueles com mais de 65 anos. Em pacientes com maior risco 6/01/015 por

23 de arritmia, como os previamente cardiopatas, os pacientes em uso de anti-arrítmico e naqueles que estão usando outros medicamentos que podem prolongar o intervalo QT (por exemplo: azitromicina, claritromicina, ciprofloxacino, levofloxacino, hidroclorotiazida, furosemida, anti-depressivos) sugerimos avaliação de um cardiologista. Recomendamos que todo o paciente oncológico, antes de iniciar o tratamento (seja cirurgia, radioterapia ou quimioterapia) realize um eletrocardiograma, com laudo e mensuração do intervalo QT. Caso o intervalo QT basal do paciente já encontre-se no limite da normalidade ou aumentado, recomendamos que o mesmo seja encaminhado a um cardiologista. Hipertensão arterial sistémica Alguns agentes quimioterápicos que inibem a angiogênese, como o bevacizumab, sutinib e sorafenib, agravam ou induzem o aumento da pressão arterial sistémica. Antes da introdução deste tipo de fármacos, a prevalência de hipertensão arterial nos doentes oncológicos era semelhante à da população adulta em geral. No entanto, com a maior sobrevida dos doentes e o aumento da utilização de quimioterápicos que interferem com pressão arterial sistêmica, a hipertensão arterial tem sido diagnosticada mais frequentemente nestes indivíduos. Os agentes antineoplásicos inibidores da angiogênese diminuem a atividade da tirosinaquinase do receptor do fator de crescimento endotelial vascular, que é responsável pela produção de óxido nítrico, aumento da permeabilidade capilar e proliferação das células endoteliais. A hipertensão arterial (HAS) preexistente nos doentes é um importante fator de risco para a ocorrência de hipertensão durante o tratamento com esse grupo de quimioterápicos. O tratamento hipertensão arterial sistêmica deve ocorrer preferencialmente através do uso de Inibidores da Enzima Conversora de Angiotensina/Bloqueadores do Receptor de Angiotensina e/ou de Beta-Bloqueador. Lembramos também que é proscrita a utilização de bloqueadores dos canais de cálcio não diidropiridínicos (diltiazem, verapamil) 6/01/015 por

24 para HAS associada aos inibidores de angiogênese metobolizados pelo CYP3A4 (Sorafenib/Sunitinib). A utilização de nifedipina no manejo da HAS associada aos inibidores da angiogênese metabolizados pelo CYP3A4 é considerada classe II b pelas Diretrizes Brasileiras de Cardio-Oncologia. Tromboembolismo O tromboembolismo venoso (TEV) é uma das principais causas de morte nos pacientes oncológicos. A doença tromboembólica venosa tem sido associada ao uso de drogas antiangiogênicas, talidomida, lenalidomida, bevacizumab e terapias hormonais (tamoxifeno). É importante salientar que o câncer aumenta risco TEV em até 4 vezes e a quimioterapia pode aumentar este risco em até 6 vezes (drogas e terapia hormonal). Para o diagnóstico de TEV no paciente oncológico, o Dimero D apresenta valor prognóstico questionável, pela alta probabilidade de falso positivo. Em casos de alta probabilidade, sugere-se a angiotomografia pulmonar, ou, na impossibilidade de se realizar a mesma, uma cintilografia ventilação-perfusão pulmonar. A talidomida é o agente antineoplásico mais comumente relacionado com os eventos tromboembólicos. O uso desta droga está associado a uma incidência de 5% de fenômenos trombóticos. Por outro lado, a lenalidomida é um análogo da talidomida com um perfil de toxicidade geral mais favorável. Contudo, o risco de eventos tromboembólicos relacionados com a sua utilização também é alto. O mecanismo trombogênico destas drogas envolve uma ação direta nas células endoteliais e o aumento da agregação plaquetária. O tamoxifeno, antagonista do recetor do estrógeno, também está associado a um aumento da incidência de complicações tromboembólicas. 6/01/015 por

25 Em relação ao manejo do Tromboembolismo, a Heparina de Baixo peso molecular é considerada melhor que a varfarina. O implante de Filtro de veia cava inferior é recomendado, se for contra-indicada a anticoagulação. Não recomendamos o uso dos novos anti-coagulantes orais (rivaroxabana, apixabana, dabigatrana) em pacientes oncológicos com tromboembolismo, devido à falta de evidências na literatura a respeito de sua segurança e eficácia, nestes casos. REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS 1. Barrett Lee, P. J.; Dixon, J. M.; Farrel, C.; Jones, A.; Leonar, R.; Murray, N.; Palmieri, C.; Plummer, C. J.; Stanley, A.; Verrill, M. W. Expert opinion on the use of anthracyclines in patients with advanced breast cancer at cardiac risk. Annals of Oncology, Dordrecht, v. 0, n. 5, p , Ewer, M. S; Lippman, S. M. Type II Chemotherapy-related cardiac dysfunction: time to recognize a new entity. Journal of Clinical Oncology, Alexandria, v. 3, n. 13, p , ACC AHA ASE 003 guideline update for the clinical application of echocardiography: summary article. A report of the American College of Cardiology American Heart Association 4. M.V.C., Paiva M.G., Macedo C.R.D.P., Petrilli A.S. Azeka E., Jatene I.B. et al. I Diretriz Brasileira de Cardio-Oncologia Pediátrica da Sociedade Brasileira de cardiologia. Arq Bras Cardiol. 013; 100 (5 supl.1): Swain SM, Whaley FS, Ewer MS. Congestive heart failure in patients treated with doxorubicin: a retrospective analyses of three trials. Cancer 003 ; 97: /01/015 por

26 6. Libby P, Bonow R, Mann D, Zipes D, Braunwald-Tratado de Doenças Cardiovasculares 8ª Edição 7. Kalil Filho R, Hajjar LA, Bacal F, Hoff PM, et al. I Diretriz Brasileirade Cardio-oncologia da Sociedade Brasileira de Cardiologia. Arq Bras Cardiol 011; 96( supl.1): Sawaya H, Sebag IA, Plana JC, Januzzi JL, Ky B, Tan TC, Cohen V, Banchs J, Carver JR, Wiegers SE, Martin RP, Picard MH, Gerszten RE, Halpern EF, Passeri J, Kuter I, Scherrer-Crosbie M. Assessment of echocardiography and biomarkers for the extended prediction of cardiotoxicity in patients treated with anthracyclines, taxanes, and trastuzumab. Circ Cardiovasc Imaging. 01 Sep 1;5(5): Ky B, Putt M, Sawaya H, French B, Januzzi JL Jr, Sebag IA, Plana JC, Cohen V, Banchs J, Carver JR, Wiegers SE, Martin RP, Picard MH, Gerszten RE, Halpern EF, Passeri J, Kuter I, Scherrer-Crosbie M. Early increases in multiple biomarkers predict subsequent cardiotoxicity in patients with breast cancer treated with doxorubicin, taxanes, and trastuzumab. J Am Coll Cardiol. 014 Mar 4;63(8): Libby P, Bonow R, Mann D, Zipes D, Braunwald-Tratado de Doenças Cardiovasculares 8ª Edição. 11. Ky B, Putt M, Sawaya H, French B, Januzzi JL Jr, Sebag IA, Plana JC, Cohen V, Banchs J, Carver JR, Wiegers SE, Martin RP, Picard MH, Gerszten RE, Halpern EF, Passeri J, Kuter I, Scherrer-Crosbie M. Early increases in multiple biomarkers predict subsequent cardiotoxicity in patients with breast cancer treated with doxorubicin, taxanes, and trastuzumab. J Am Coll Cardiol. 014 Mar 4;63(8): /01/015 por

27 13. Kalil Filho R, Hajjar LA, Bacal F, Hoff PM, et al. I Diretriz Brasileirade Cardiooncologia da Sociedade Brasileira de Cardiologia. Arq Bras Cardiol 011; 96( supl.1): 1-5. RESUMO O aumento de sobrevida nos pacientes com câncer correlaciona-se com o diagnóstico precoce e com a melhoria na terapêutica empregada. Consequentemente, tais pacientes ficam mais expostos a fatores de risco cardiovascular, secundariamente ao aumento da sobrevida global. Ademais, a própria quimioterapia é um fator de risco adicional para doença cardiovascular. Os efeitos cardiotóxicos dos quimioterápicos são cada vez mais diagnosticados, devido ao monitoramento clinico mais intensivo, associado ao uso de biomarcadores e exames de imagem. A identificação precoce dos pacientes com risco para o desenvolvimento de cardiotoxicidade, bem como o diagnóstico subclínico de tal complicação são medidas imprescindíveis para garantir que tais pacientes não cursem com comorbidades cardíacas após o tratamento da neoplasia. Baseando-se nestes dados e em estudo recente, que demonstrou que em pacientes com câncer de mama tratadas com antracíclicos, taxanos e trastuzumabe, o strain miocárdico sistólico longitudinal e a troponina I ultrassensível mensurados no término da terapia com antracíclicos foram preditores de cardiotoxicidade subsequente, e capazes de guiar o tratamento, para se evitar cardiotoxicidade, propomos o um protocolo de monitorização para os pacientes submetidos à terapia Quimioterápica. Inicialmente, serão incluídos no protocolo os pacientes maiores de 18 anos, submetidos à quimioterapia com antracíclicos (com ou sem trastuzumabe e/ ou 6/01/015 por

28 Tipo Documental radioterapia associados). A princípio, serão incluídos apenas os pacientes que estiverem iniciando o tratamento com antracíclicos. Sugerimos o seguinte esquema de Monitorização, nestes pacientes: PRIMEIRA CONSULTA Anamnese Clínica Exame Clínico (sempre constar peso e altura) Eletrocardiograma: sempre calcular QTc e anexar ao laudo o Solicitar: Laboratório: hemograma, creatinina, ureia, sódio, potássio, magnésio, TSH T4, colesterol total e frações, triglicérides, glicemia, hemoglobina glicosilada, troponina. o Imagem: Ecodopplercardiograma Transtorácico com Strain. Recomendar que o paciente fizesse o Ecodopplercardiograma Strain sempre na mesma instituição, visto que o valor de referência do Strain varia de acordo com o aparelho em que ele é realizado. o Conforme recomendado pelas Diretrizes Internacionais para o Manejo da Insuficiência Cardíaca, pacientes assintomáticos, sem Disfunção de Ventrículo Esquerdo, recebendo quimioterapia, devem ser considerados pacientes de risco para o desenvolvimento de Insuficiência Cardíaca e, como tal, devem ter os outros fatores de risco para o desenvolvimento de ICC (como HAS, DM, intolerância à glicose, síndrome metabólica, obesidade e tabagismo) bem controlados. 1 RETORNO: Será realizado com a dose cumulativa de 150 mg/m (para Doxorrubicina) ou de 300 mg/m (para Epirrubicina) 6/01/015 por

29 o Tipo Documental Será realizada consulta clínica (com o oncologista do paciente). Se houver sintomas ou alteração no exame físico, ou alteração de troponina, ou alteração no Eco Strain, o oncologista deve encaminhar o paciente ao cardiologista. o o Coletar troponina Realizar Ecodopplercardiograma Transtorácico com Strain o RETORNO Será realizado com a dose cumulativa de 300 mg/m (para Doxorrubicina) ou de 600 mg/m (para Epirrubicina) ou ao término do tratamento, se forem utilizadas doses cumulativas menores do que as mencionadas acima; Será realizada consulta clínica (com o oncologista do paciente). Se houver sintomas ou alteração no exame físico, ou alteração de troponina, ou alteração no Eco Strain, o oncologista deve encaminhar o paciente ao cardiologista. Eletrocardiograma (se este for o retorno de término do tratamento) Laboratório: troponina Imagem: Ecodopplercardiograma Transtorácico com Strain 3 o RETORNO Será realizado com a dose cumulativa de 400 mg/m (para Doxorrubicina) ou de 750 mg/m (para Epirrubicina) ou ao término do tratamento, se forem utilizadas doses cumulativas menores do que as mencionadas acima; Será realizada consulta clínica (com o oncologista do paciente). Se houver sintomas ou alteração no exame físico, ou alteração de troponina, ou alteração no Eco Strain, o oncologista deve encaminhar o paciente ao cardiologista. Eletrocardiograma Laboratório: troponina 6/01/015 por

30 Tipo Documental Imagem: Ecodopplercardiograma Transtorácico com Strain APÓS 6 MESES APÓS TÉRMINO DA QUIMIOTERAPIA Será realizada consulta clínica (com o oncologista do paciente). Se houver sintomas ou alteração no exame físico, ou alteração de troponina, ou alteração no Eco Strain, o oncologista deve encaminhar o paciente ao cardiologista. Eletrocardiograma Laboratório: troponina Imagem: Ecodopplercardiograma Transtorácico com Strain APÓS 1 ANO APÓS TÉRMINO DA QUIMIOTERAPIA Será realizada consulta clínica (com o oncologista do paciente). Se houver sintomas ou alteração no exame físico, ou alteração de troponina, ou alteração no Eco Strain, o oncologista deve encaminhar o paciente ao cardiologista. Eletrocardiograma Laboratório : troponina Imagem: Ecodopplercardiograma Transtorácico com Strain DO º AO 5º ANO APÓS TÉRMINO DA QUIMIOTERAPIA Avaliação anual, constando de: Será realizada consulta clínica (com o oncologista do paciente). Se houver sintomas ou alteração no exame físico, ou alteração de troponina, ou alteração no Eco Strain, o oncologista deve encaminhar o paciente ao cardiologista. Eletrocardiograma 6/01/015 por

31 Tipo Documental Laboratório: troponina Imagem: Ecodopplercardiograma Transtorácico com Strain A PARTIR DO 6º ANO APÓS TÉRMINO DA QUIMIOTERAPIA Avaliação anual com oncologista do paciente, com exames complementares a critério do mesmo. Sugerimos periodicidade de exames a cada a 3 anos, de forma vitalícia. ANEXOS N/A DOCUMENTOS RELACIONADOS N/A DESCRIÇÃO RESUMIDA DA REVISÃO 0 (1/01/015 0:58:46 PM) - Diretriz Assistencial para Avaliação Cardiológica do Paciente Oncológico elaborado pelo Grupo Médico Assistencial (GMA) - Cardio Oncologia sob responsabilidade do Gerente Médico Renato Melli Carrera e Coordenadora Médica Tatiana de Fátima Gonçalves Galvão (10/04/015 06:03:1 PM) - Acrescido Adendo elaborado por Dra. Tatiana de Fátima Gonçalves Galvão 6/01/015 por