ATUALIZAÇÃO: 7o. Congresso Mundial de Dermatologia Veterinária

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1 Foco na Ciência ATUALIZAÇÃO: 7o. Congresso Mundial de Dermatologia Veterinária VANCOUVER JULHO DE 2012

2 NOVOS INSIGHTS E ACHADOS CIENTÍFICOS O CONGRESSO MUNDIAL DE DERMATOLOGIA VETERINÁRIA organizado sob os auspícios da Associação Mundial de Dermatologia Veterinária, é o principal evento de discussão de novas informações científicas no campo. Realizado a cada 4 anos, o 7º Congresso Mundial em Vancouver estabeleceu um recorde, contando com mais de líderes renomados de 55 países. O objetivo deste Congresso foi apresentar novas pesquisas e oferecer educação continuada avançada e abrangente destacando as práticas e avanços terapêuticos de ponta na área de dermatologia veterinária. Especialistas mundiais em dermatologia, vários deles da Zoetis, apresentaram dados identificando caminhos recém reconhecidos das doenças alérgicas de pele em cães. Agora sabemos que a doença alérgica de pele é causada por um ciclo de eventos. Pesquisas sugerem que a super ativação e a liberação de citocinas pruridogênicas e pró-inflamatórias (secretadas por proteínas sinalizadoras) estão no centro desta condição. Conforme nosso nível de conhecimento a respeito destas rotas bioquímicas e de como a sinalização das citocinas é controlada em nível molecular aumenta, alvos alternativos de medicamentos para o desenvolvimento de novos produtos farmacêuticos e abordagens biológicas oferecem uma gama mais ampla de opções de tratamento na dermatologia veterinária. Os pesquisadores descobriram através de avanços científicos que o prurido é um problema multifatorial, que deve direcionar a abordagem de tratamento, pois nenhum tratamento isolado se provou eficaz até hoje. Martin Steinhoff, MD, PhD, MSc Professor de Dermatologia e Cirurgia Universidade de Califórnia, San Francisco, EUA Os estudos apresentados no 7o. Congresso Mundial apresentam evidências que orientarão as pesquisas de novas terapias que visem a biopatologia da doença alérgica de pele em diversas novas maneiras. Dra. Candace Sousa, Especialista Veterinária Sênior da Zoetis, dá as boas vindas aos participantes do simpósio Doença Alérgica de Pele: Novos Modelos, Novos Alvos, Novas Táticas. Valerie Fadok, DVM, PhD, DACVD Gulf Coast Veterinary Specialists, Houston, Texas, EUA A antiga abordagem para tratamento da DA inclui controle da inflamação e reação ao processo final da doença. A nova abordagem é muito mais ampla, uma abordagem multifacetada que corrige proativamente a patogênese real da doença sempre que possível e visa terapias anti-inflamatórias e antipruriginosas. Douglas DeBoer, DVM, DACVD Faculdade de Medicina Veterinária Universidade de Wisconsin-Madison, EUA

3 CONVERSA COM OS ESPECIALISTAS Após o 7o. Congresso Mundial, a Zoetis conversou com três dos principais especialistas em dermatologia veterinária e humana sobre os desenvolvimentos no tratamento da dermatite alérgica e as intersecções dos novos conhecimentos em cada área. Valerie A. Fadok, DVM, PhD, DACVD Dermatologista, Gulf Coast Veterinary Specialists Houston, Texas, EUA P Você foi coautora de um recente artigo revisado por especialistas sobre dermatite atópica canina (DA) no Journal of the American Veterinary Medical Association.* Quais você acha que são os principais pontos para os médicos? R Nossa maior compreensão sobre a biopatologia está abrindo vários caminhos para novas soluções terapêuticas. A patogênese da dermatite atópica é muito complexa, mas ficou claro que a melhor maneira de controlar cães atópicos é através de uma abordagem multimodal designada especialmente às necessidades de cada cão. P Quais você considera serem os fundamentos do tratamento da DA? R Acredito que existem cinco princípios essenciais para o tratamento da alergia: n O primeiro é evitar os alérgenos sempre que possível. n O segundo aspecto é determinar os alérgenos que causam a doença (que variam de cão para cão) e fazer uma vacina de alergia personalizada para aquele paciente individualmente. n O terceiro é que os pacientes alérgicos necessitam de controle rígido de ectoparasitas e infecções concomitantes. n O quarto é que o sucesso do tratamento da DA baseia-se na reparação da barreira epidérmica, o que pode ser conseguido usando-se ácidos graxos orais e lipídios tópicos. n Por fim, e provavelmente o mais fundamental de todos, se quisermos manter os clientes satisfeitos e os pacientes confortáveis, é controlar a coceira. Principal Insight: Doenças inflamatórias crônicas, como a dermatite atópica (DA), afetam a qualidade de vida do cão e também de seu dono. Esta é uma área que tem sido recentemente investigada na dermatologia veterinária, e é interessante observar que o tratamento da alergia pode melhorar a qualidade de vida tanto do animal de estimação quanto de seu dono. Porém, a qualidade de vida do dono pode não melhorar no mesmo nível, já que o dono é quem é responsável por atender as demandas da implementação do regime terapêutico. P Considerando os relatórios discutidos no WCVD em Vancouver, quais deles você acha que possuem maior potencial para transformar os modelos terapêuticos para cães e gatos futuramente? R Objetivar as citocinas é o santo graal no que diz respeito a novas maneiras de controlar a inflamação e as reações imunes anormais em uma série de doenças. A possibilidade de usar anti-ige no tratamento da DA é animadora, e a possibilidade de uso de anti- IgE em cães, especialmente em combinação com imunoterapia, também é promissora. Martin Steinhoff, MD, PhD, MSc Professor de Dermatologia e Cirurgia Universidade da Califórnia, San Francisco, EUA P Em sua vida profissional, você sempre se dedicou a pesquisar a coceira nas pessoas. Por que a coceira é tão importante das doenças alérgicas e atópicas? R A coceira (prurido) é problemática, pois é a apresentação mais comum entre pacientes humanos com doença de pele. Além disso, um número menor de pacientes sem doença de pele coexistente também demonstra sinais de coceira. Nestes pacientes, o prurido pode ser o sinal inicial de doença sistêmica (p.ex., endócrina). A maioria do prurido envolve o eixo encefalocutâneo, o que pode levar a problemas cognitivos, reduzindo a qualidade de vida. P Quais avanços científicos recentes causaram mais impacto na forma com que você vê a DA? R Avanços científicos em neurociência, imunologia e dermatologia mostraram aos pesquisadores que o prurido é um problema multifatorial. Tratamentos que visam a melhorar a coceira baseiam-se muito nesses avanços. É necessário fazer mais pesquisas para compreender as causas do prurido, mensurar o prurido corretamente e desenvolver tratamentos eficazes. P Qual é a importância dos recentes achados relacionados aos mecanismos neurológicos da coceira para os médicos? R Em 1946, a histamina foi identificada como o neurotransmissor responsável pelo prurido dependente de histamina nos seres humanos, como na febre do feno e na urticária. A dermatite atópica, a dermatite alérgica de contato, a psoríase e a sarna são exemplos de doenças pruríginosas que não são primariamente devidas à histamina. Por definição, DA é uma entidade clínica que é diagnosticada somente se houver presença de prurido juntamente com outros critérios menos importantes, porém, a base neuroquímica exata do prurido continua sendo uma incógnita. Há cerca de uma década sabemos que receptores ativados pela protease na pele respondem a fatores de protease que causam coceira, como a tripsina, triptase, catepsinas e calicreínas. Estudos em nosso laboratório demonstraram que o receptor 2 ativado por protease é um dos receptores de pele ativados por estas proteases, e os pacientes com DA têm um número maior destes receptores em suas peles. * Marsella R, Sousa C, Gonzales A, Fadok V. Current understanding of the pathophysiologic mechanisms of canine atopic dermatitis. J Am Vet Med Assoc. 2012;241:

4 CONVERSA COM OS ESPECIALISTAS P Como estas informações estão sendo aplicadas na dermatologia humana? R A presença de receptores seletivos de coceira na pele humana é um achado novo que desencadeou novas maneiras de pensar a respeito dos mecanismos neurológicos da coceira. A descoberta levou a ideias de que existem rotas neurais diretas para o cérebro a partir dos receptores da coceira. Estudos futuros em nosso laboratório têm como objetivo identificar os mediadores neuroquímicos que estimulam estes receptores. P Por que as atuais pesquisas na medicina humana estão focadas em encontrar tratamentos não glicocorticoides para doenças alérgicas e atópicas? R Existem várias opções terapêuticas disponíveis, que refletem o problema de não haver um tratamento único adequado, o que, por sua vez, reflete o problema da falta de conhecimento suficiente sobre a fisiopatologia da DA. Esteroides não são a terapia ideal por quatro motivos: n Exceto se usados em sua concentração mínima, eles não podem ser usados na face, nas áreas intertriginosas (axilas) e sob fraldas, pois eles inibem a produção do colágeno e podem levar a atrofia de pele. n Devido à eficácia reduzida com uso prolongado, eles não devem ser usados de forma alguma em pacientes em remissão. n Eles requerem aplicação diária durante as crises, o que pode ser incômodo. n Sua ação é multissistêmica e não representa uma terapia direcionada. Possíveis efeitos colaterais incluem diminuição da densidade óssea, anormalidades da glicemia sanguínea e glaucoma. Principal Insight: Para crises intensas, esteroides orais são uma terapia aceitável, mas pode se desenvolver imunossupressão caso seja indicada terapia de longa duração. Pacientes que recebem antibióticos e esteroides ao mesmo tempo para o tratamento de infecções estão especialmente sob risco. As limitações dos esteroides mostram claramente a necessidade de tratamentos mais direcionados. Prof. Dr. Med. Vet. Ralf S. Müller Dermatologista do Centro de Medicina Veterinária Clínica da Universidade Ludwig-Maximilians Munique, Alemanha P Quais são os fatores mais importantes que o veterinário deve abordar quando um dono traz seu animal de estimação queixando-se da coceira do mesmo? R É importante que os veterinários desenvolvam um método sistemático de examinar cães com comportamento de prurido (coçando-se, esfregando-se, mordendo-se etc.) para identificar a condição subjacente que está causando o prurido. E, talvez ainda mais importante, que eles usem o sistema rotineiramente para examinar cada paciente que se apresenta. Há alguns diagnósticos simples que podem ser feitos facilmente na primeira consulta, e estes diagnósticos podem excluir uma série de causas subjacentes de coceira, que, se identificadas, podem ser facilmente tratadas. O uso da citologia e dos procedimentos com fita pode rapidamente identificar infecções bacterianas ou por leveduras, e raspagens de pele podem descartar infestações por parasitas, como sarna ou sarna demodécica. Os resultados destes exames combinados a um bom histórico (p.ex., idade do paciente, início do comportamento de prurido) e a um exame clínico minucioso, incluindo inspeção das lesões, também ajudam a descartar várias das causas mais comuns de prurido. Reações adversas a alimentos, sarna, infecções bacterianas ou por leveduras secundárias a outras doenças ou à dermatite atópica, hipersensibilidade a picada de pulgas e demodicidose são os diagnósticos mais frequentes. O tratamento terapêutico da coceira difere para cada paciente, dependendo das condições subjacentes descobertas, podendo envolver reidratação da pele seca, infrarregulação da inflamação da pele, tratamento de infecções ou infestações secundárias e, obviamente, eliminação do prurido. P Qual é a competência clínica mais importante ao tratar doenças de pele? R Saber se comunicar é, de longe, a competência mais importante na dermatologia veterinária. Muitos pacientes estão cronicamente doentes, e o dono do animal pode ficar bastante frustrado. Portanto, é essencial que na primeira consulta o veterinário explique ao dono do animal que algumas doenças de pele podem ser tratadas, porém não curadas, e que o sucesso do tratamento da doença alérgica de pele pode envolver uma abordagem multimodal que é criada especialmente para minimizar a doença do pet e controlar as crises. Ajudar de fato os donos de animais de estimação a lidar com uma condição crônica de pele de seu cão requer bastante empatia da parte do veterinário, mantendo em mente o conhecimento médico geralmente limitado dos donos e a necessidade de informá-los e equipá-los integralmente para tratar da condição em longo prazo sem desafiá-los demais. Esta é a arte de praticar a medicina veterinária! P Quando um cão alérgico/atópico deve ser encaminhado a um dermatologista veterinário? R O encaminhamento é uma boa opção para animais alérgicos ou atópicos quando não se consegue identificar a causa subjacente ou fator disparador de crise. Além disso, o encaminhamento pode ser efetivo e um passo estimulante quando os donos se cansam e se frustram com o tratamento ativo exigido por uma condição crônica de doença do pet.

5 NOVOS ACHADOS CIENTÍFICOS: RESUMOS DE PESQUISAS APRESENTADAS Os resumos a seguir destacam os pontos centrais das palestras proferidas durante o simpósio Doença Alérgica de Pele: Novos Modelos, Novos Alvos, Novas Táticas, apresentado durante o 7º. Congresso Mundial. Cada paciente é diferente e requer um plano de tratamento diferente e uma combinação diferente de ferramentas para se proporcionar um tratamento efetivo, acessível, conveniente e seguro durante um longo período. Douglas DeBoer, DVM, DACVD NOVOS ALVOS PARA TERAPIA Apresentado na quarta, 25 de julho de 2012 / 9h30m Valerie A. Fadok, DVM, PhD, DACVD Dermatologista, Gulf Coast Veterinary Specialists Houston, Texas, EUA A maioria dos investigadores e clínicos compreende que a dermatite atópica é um transtorno complexo envolvendo diversas anormalidades genéticas associadas a juma série de gatilhos ambientais. Três grandes áreas são alvos prováveis de futuros tratamentos: anormalidades imunológicas, anormalidades neurológicas, e anormalidades psicoquímicas associadas à disfunção da barreira cutânea. Nosso conhecimento sobre Da canina aumentou enormemente nos últimos 15 anos. A Força-Tarefa Internacional Contra a Dermatite Atópica Canina recentemente publicou recomendações atualizadas para terapia tanto das formas agudas quanto das crônicas. (Veja n Alinhar a DA canina à DA humana permite que a dermatologia veterinária faça uso da relativa abundância de pesquisa em doenças humanas básicas de tão pronta disponibilidade. n A complexidade da doença sugere que monoterapia raramente é eficaz. Múltiplas modalidades são necessárias para tratar cães com DA. MODELOS EXPERIMENTAIS Apresentado na quarta, 25 de julho de 2012 / 10h30m Andrea J. Gonzales, PhD Investigadora Adjunta da Zoetis Kalamazoo Michigan, EUA Principais achados A citocina canina IL-31 pode induzir comportamentos pruriginosos em cães. Esta propriedade biológica foi usada ara estabelecer um modelo canino de prurido e para avaliar as possíveis propriedades antipruriginosas de compostos terapêuticos experimentais. O modelo resultante é um possível protocolo para futura avaliação da atividade antiprurídica de novas terapias. n A coceira é um componente essencial da DA canina. n Há um maior corpo de prova que sugere uma interação sinérgica entre o sistema nervoso e o sistema imunológico dentro da pele. n Há um desequilíbrio de citocinas das células T na pele de cães atópicos. n Várias citocinas Th2 foram associadas ao prurido com base nos fenótipos observados através de modelos geneticamente modificados em cobaias. n IL-31 é uma citocina recentemente descoberta secretada pelos linfócitos Th2 e células T da pele que foi implicada nas condições pruriginosas de pele em seres humanos. n IL-31 pode ser secretada por PBMCs polarizadas por Th2 isoladas de cães sensibilizados por alérgeno. n A injeção de IL-31 canina demonstrou induzir prurido em cães. A polarização de Th2 combinada à presença de micróbios provavelmente leva a efeitos mediados pela IL-31 através da indução de sinalização em macrófagos e interação neuronal direta.

6 Novos Insights e Achados Científicos A CIÊNCIA DO PRURIDO: BIOPATOLOGIA DA DA CANINA Os estudos científicos apresentados no WCVD corroboram novos conhecimentos sobre a DA canina. No centro destes novos insights está o achado de que as citocinas, mensageiros químicos que transmitem sinais de uma célula para outra, desempenham um papel significativo na indução das sensações de coceira associadas a condições dermatológicas, como doenças alérgicas e atópicas em cães, da mesma forma que ocorre nos seres humanos. Baseados nesses insights, os pesquisadores estão agora se concentrando nas citocinas como novos alvos terapêuticos para futuros tratamentos. 1 Alérgenos Incluindo estafilococos e Malassezia Coceira Cérebro Prurido, Dor 2 Células de Langerhans Gânglio da Raiz Dorsal Apresentação do Alérgeno Célula T auxiliar 3 P.ex. IL-31 P.ex. astslp Estimulação Neuronal do Prurido Processo Inflamatório P.ex. IL-1, TNF-α 5 P.ex. IFN-γ Célula dendrítica Célula Th 1 Medula Espinhal 4 Eosinófilo 6 7 Mastócito Célula Th 2 Nervo sensorial Neutrófilo Monócito Vaso sanguíneo O atual conhecimento da patologia do prurido é ilustrado acima, no diagrama do ciclo do prurido. (1) A iniciação da DA canina ocorre quando o cão é exposto aos alérgenos, como, por exemplo, ácaros de poeira doméstica. (2) Estes alérgenos atravessam a barreira epidérmica e se apresentam ao sistema imunológico (células de Langerhans residentes ou CL) como proteínas estranhas. Cães com defeitos pré-existentes na função de barreira da pele estão sob maior risco. (3) As CL agem como células de apresentação de antígeno e ativam o sistema imune adaptativo, levando as células T auxiliares tipo 2 (Th2) a produzir citocinas, como as interleucinas 4 (IL-4), IL-5, IL-13, e IL-31. Estas citocinas criam um microambiente que perpetua a disfunção da barreira cutânea e promovem a produção de IgE específica ao alérgeno (ASIgE). (4) As ASIgEs então se ligam às células, inclusive aos mastócitos e basófilos, através de receptores encontrados nas superfícies das células. (5) Quando o cão é subsequentemente exposto ao alérgeno, as células permeadas de IgE liberam uma variedade de substâncias, como histamina, neuropeptídeos, citocinas e quimiocinas. (6) Os sinais clínicos de dermatite ocorrem quando as citocinas estimulam os neurônios na pele a enviar um sinal que é transmitido aos gânglios da raiz dorsal da medula espinhal para o cérebro, criando a sensação de prurido e, em resposta, o cão começa a se coçar, se roer, e se morder entre outros comportamentos de prurido. (7) Além disso, estas substâncias ativam e polarizam os linfócitos T em direção a um fenótipo Th2 que causa vasodilatação (ocasionando vermelhidão da pele) e também recrutam outras células do sistema imune para a pele, as quais criam inflamação crônica e perpetuam o CICLO DA COCEIRA. Uma cópia dos procedimentos do simpósio está disponível em PFE