UNIVERSIDADE FEDERAL RURAL DO SEMI-ÁRIDO PRÓ REITORIA DE PESQUISA E PÓS-GRADUAÇÃO CURSO DE ESPECIALIZAÇÃO EM CLÍNICA MÉDICA DE PEQUENOS ANIMAIS

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1 UNIVERSIDADE FEDERAL RURAL DO SEMI-ÁRIDO PRÓ REITORIA DE PESQUISA E PÓS-GRADUAÇÃO CURSO DE ESPECIALIZAÇÃO EM CLÍNICA MÉDICA DE PEQUENOS ANIMAIS HIPOTIREODISMO PRIMÁRIO EM CÃES REVISÃO DE LITERATURA GISELA MARIA BRUNETTO BASUALDO PORTO ALEGRE - RS 2009

2 GISELA MARIA BRUNETTO BASUALDO HIPOTIREOIDISMO PRIMÁRIO EM CÃES REVISÃO DE LITERATURA Monografia apresentada ao Curso de Especialização em Clínica de Pequenos Animais da Universidade Federal do Semi-Árido Equalis, para obtenção do título de especialista. Orientador: Stela Falkenberg Rausch PORTO ALEGRE - RS 2009

3 Ao meu esposo Alexandre, pelo imenso apoio em minha vida.

4 RESUMO O hipotireoidismo é o distúrbio endócrino da glândula tireóide mais frequente nos cães e de rara ocorrência em gatos. É caracterizado principalmente por alterações no sistema tegumentar, acometendo cães na meia-idade de raças puras, sendo que se castrados, apresentarão maior predisposição à afecção. Esta patologia tem quatro formas de apresentação: Forma primária resultante de tireoidite linfocitária ou atrofia tireoidiana, a secundária também chamada hipofisária causada por deficiência na secreção do hormônio tireóideestimulante (TSH) e a terciária que é caracterizada pela não produção e/ou liberação do hormônio liberador de tireotrofina (TRH). Ainda ocorre a forma congênita tendo como causa a agenesia, disgenesia ou disormogênese. Os sinais clínicos são característicos, os cães apresentam-se letárgicos, inativos, obesos sem aumento do consumo alimentar, a pele apresenta-se com áreas alopécicas, seborréicas e com infecções recorrentes, de pelagem seca e opaca com característica de pelagem de filhotes. Esta afecção pode ser equivocadamente diagnosticada, para evitar isso deve-se considerar o exame físico, a anamnese, os exames laboratoriais como hematologia, bioquímica sérica e exames de função endócrina de T4, T3 e TSH. O método mais seguro e útil de confirmar tireoidite linfotícica, diferenciando entre as formas primária e secundária, é por meio de biópsia do tecido tireóideo. O tratamento é conduzido com levotireoxina (T4) na dose de 0,02 mg/kg dividido em duas vezes ao dia por 30 dias com novo teste para verificação dos níveis séricos de T4, TSH, T3 para reajuste da administração se necessário, sendo que em alguns cães a dosagem inicial é a mesma por toda a vida. Palavras chave: Hipotireoidismo; hormônios tireóideos; cães.

5 ABSTRACT Hypothyroidism is the endocrine disorder of the thyroid gland in dogs more frequent and rare occurrence in cats. It is characterized mainly by mucocutaneous signs in the system, affecting the middle-aged dogs of pure breeds, which are castrated, present greater predisposition to disease. This disease has four types of presentation: Form primary result of lymphocytic thyroiditis and thyroid atrophy, also called the secondary caused by a deficiency in pituitary secretion of thyroid-stimulating hormone (TSH) and tertiary which is characterized by no production or release of the hormone release of thyrotropin (TRH). Although the congenital form occurs as a consequence the agenesis, dysgenesis or disormogênese. The clinical signs are typical, the dogs have a lethargic, inactive, obese without any increase in food consumption, the skin appears to be areas with alopecia, seborrhoea and recurrent infections of hair and dry with opaque characteristic of the coat pups. This condition may be mistakenly diagnosed, to avoid this is to consider the physical examination, the history, laboratory tests such as hematology, serum biochemistry and tests for endocrine function of T4, T3 and TSH. The safest and useful to confirm thyrotoxicosis linfotícica differentiating between primary and secondary forms is by biopsy of the thyroid tissue. The treatment is conducted with levotireoxina (T4) at a dose of 0.02 mg / kg divided into twice daily for 30 days with a new test to check the levels of serum T4, TSH, T3 for readjustment of the administration if necessary, and in some dogs the initial dose is the same throughout life. Key words: Hypothyroidism, thyroid hormones, thyroid gland.

6 LISTA DE FIGURAS E QUADRO FIGURA 1: Glândula endócrina vesicular ou folicular, H&E Fonte: acd.ufrj.br/labhac/figura50.htm FIGURA 2: Regulação das concentrações do hormônio tireóideo. Fonte: 13 QUADRO 1: Principais sinais clínicos encontrados em cães com hipotireoidismo. Fonte: Catharine et al. (2004); Chastain; Panciera (1997); Nelson ; Couto (2001); Panciera et al. (2003); Scott et al. (1996)... 21

7 LISTA DE ABREVIATURAS E SÍMBOLOS T3: Triiodotireonina rt3: Triiodotireonina reverso T4: Tetraiodotireonina TSH: Hormônio tireóide-estimulante TRH: Hormônio liberador de tireotrofina FSH: Hormônio folículo estimulante LH: Hormônio luteínizante mg: Miligramas kg: Quilogramas h: Horas %: Porcentagem CK: creatinina quinase VLDL: Lipoproteinas de muito baixa densidade LDL: Lipoproteína de baixa densidade MIT: Monoiodotirosina DIT: Diiodotirosina TGB: Globulina de fixação à tirosina TBPA: Pré albumina que se liga à tireoxina TR: Receptor tireoidiano TR1: Receptor tireoidiano 1 TR2: Receptor tireoidiano 2 TR3: Receptor tireoidiano 3 TRα1: Receptor tireoidiano alfa 1 TRα2: Receptor tireoidiano alfa 2 TRβ1: Receptor tireoidiano beta 1

8 SUMÁRIO 1 INTRODUÇÃO REVISÃO DE LITERATURA Anatomia e Fisiologia da Tireóide Hipotireoidismo Canino Tipos de Hipotireoidismo Hipotireoidismo Primário Hipotireoidismo Secundário Hipotireoidismo Terciário Hipotireoidismo Congênito (Cretinismo) Sinais Clínicos do Hipotireoidismo Primário Canino Diagnóstico do Hipotireoidismo Primário Canino Exames Laboratoriais Hemograma Bioquímica Sérica Função Endócrina Biópsia da Tireóide Tratamento Prognóstico CONSIDERAÇÕES FINAIS REFERÊNCIAS... 29

9 1 INTRODUÇÃO Dos distúrbios tireoideanos, o hipotireoidismo é o mais frequente em cães, acometendo-os na meia idade, nas raças puras e castrados. Apresentase nas formas primária, secundária, terciária e congênita, levando à alterações precoces ou tardias, e clinicamente significativas. O diagnóstico é fundamental e pode ser equivocado, devendo-se lançar mão de vários recursos, como exame físico, laboratorial, por imagem e biopsia. Não são raras as sobreposições clínicas de patologias diferentes, que nas fases ou manifestações comuns da doença, podem levar a terapêutica medicamentosa de reposição hormonal e seguimento, equivocados, com comprometimento da função metabólica total do paciente. Na clínica veterinária os sinais clínicos confundem a patologia a tratar, se pela dermatologia ou endocrinologia, por serem duas especialidades afins neste âmbito. O objetivo desta revisão de literatura foi apontar a metodologia diagnóstica e de tratamento clínico mais factível desta afecção endocrinológica, pela complexidade semiotécnica e alta incidência na clínica.

10 2 REVISÃO DE LITERATURA O hipotireoidismo é uma condição clínica encontrada mais facilmente em cães, sendo rara em gatos (CATHARINE et al., 2004; HARGIS, 1998). A etiologia refere-se à produção e liberação insuficientes de tetraiodotireonina (levotireoxina, T4) e a triiodotireonina (liotireonina, T3) pela glândula tireóide, ocorrendo assim um déficit na atividade metabólica (SCOTT et al., 1996; TILLEY; SMITH JR. 2003; TYLER 2005). 2.1 Anatomia e Fisiologia da Tireóide Conforme Herrtage (2001), a glândula tireóide está situada no interior da fáscia cervical, entre os músculos esternotireoideos e a traquéia, possuindo dois lobos separados por um istmo. Peterson; Ferguson (1997); Smithcors (1964), localizaram-na detalhadamente, entre o quinto e oitavo anéis traqueais, sendo sua irrigação sanguínea dada pela artéria tireoidéia cranial, um ramo da carótida comum, porém pode também ser irrigada pela artéria tireodéia caudal, quando este ramo da artéria braquiocefálica, está presente. Fibras nervosas da porção simpática do gânglio cervical da traquéia e do nervo laríngeo cervical inervam este órgão. Duas outras glândulas são encontradas associadas a cada lobo tireoideano, as glândulas paratireóides. Segundo González; Silva (2006); Guyton; Hall (1999), unidade anatômica funcional da tireóide é o folículo tireoidiano (Figura 1), o qual está rodeado de células foliculares, as quais secretam para seu interior o colóide, que contém a tireoglobulina, uma glicoproteína; e aminoácidos iodados ou iodotirosinas, tais como; a monoiodotirosina (MIT) e a diiodotirosina (DIT) e compostos derivados ou iodotironinas, como a T3 e a T4. O epitélio é de tipo cuboidal, se a glândula estiver muito ativa tem aparência colunar, os espaços entre os folículos têm, além do parênquima, as células parafoliculares, fonte de calcitonina, associada ao metabolismo do cálcio.

11 FIGURA 1: Glândula endócrina vesicular ou folicular, H&E Notar: folículos tireoidianos com colóide («) e células parafoliculares (ð) e tecido conjuntivo interfolicular (è). Fonte: acd.ufrj.br/labhac/figura50.htm A glândula tem como função absorver iodeto inorgânico depositado-o nas células foliculares tireoideanas, onde é transformado nos hormônios metabolicamente ativos: a tireoxina (T4) e a triiodotireonina (T3). A síntese e secreção destes hormônios são controladas pelo hormônio tireóide-estimulante (TSH) secretado pelas células tireotrófas da hipófise anterior, e este secretado, quando estimulado, pelo hormônio liberador de tireotrofinas (TRH), no hipotálamo (GONZÁLEZ; SILVA, 2006; HERRTAGE, 2001).

12 FIGURA 2: Regulação das concentrações do hormônio tireóideo. Fonte: Quando ocorre uma secreção insuficiente de tiroxina e triiodotironina há uma captação insuficiente de iodo, ou então, quando da captação de ligações que bloqueiam a captação de iodeto pela tireóide, bloqueando assim, a síntese de tiroxina (GUYTON; HALL, 1999). A proteólise da tireoglobulina libera quantidades relativamente grandes de T4, mas apenas quantidades pequenas de T3, é também secretado pela glândula, pequenas quantidades de rt3, uma forma inativa. A meia vida de T4 é de sete dias e da T3 de dois dias (FERGUSON, 2004; GURTLER et al. 1996). Os hormônios T3 e T4 são armazenados no folículo sob a forma de tireoglobulina, na membrana apical da célula há microvilosidades que captam tireoglobulina por endocitose e a colocam para dentro das células foliculares, a partir de então, funde-se o endossoma com o lisossoma e este libera T3 e T4. No sangue, T3 e T4 são transportados por TBG (globulina que se liga à tiroxina) e por TBPA (pré-albumina que se liga à tiroxina). O transportador se liga preferencialmente à T4 e antes de ligar-se ao receptor deve-se desligar do transportador, o T3 permanece livre no plasma e em maior quantidade, ocorrendo assim uma maior facilidade de ligação com o receptor (FERGUSON, 2004; GUYTON; HALL, 1999).

13 Segundo Ferguson (1996); González; Silva (2006), o T4 é predominante em todos os animais, embora o T3 seja o hormônio biologicamente ativo na célula-alvo, grande parte do T4 é deiodada em T3, principalmente no fígado, rins e órgãos-alvo. A potência do T3 é três à quatro vezes maior que o T4 e seus efeitos metabólicos são mais rápidos, sendo este o regulador da secreção de TSH. Os hormônios sintetizados nos folículos, T4 e T3, regulam o metabolismo dos glicídeos, lipídeos e proteínas, bem como o crescimento e a diferenciação celular, enquanto que a calcitonina, sintetizada nas células C, controlam os níveis de cálcio no sangue (GONZÁLEZ; SILVA, 2006; GURTLER et al., 1996). Os hormônios tireoideanos desempenham suas funções através da ligação com uma família de receptores subdividida em três grupos específicos: TR1, TR2 e TR3. Toda a família de receptores tireoideanos guarda similaridade com a dos receptores nucleares de glicocorticóides, mineralocorticóides, estrógenos, progestágenos, vitamina D3 (calcitriol) e ácido retinóico. Vários subtipos de receptores tireoideanos foram identificados: TR -α1, TR -α2 e TR - β1. O TR -α1e TR -β1 seriam as formas biologicamente ativas desses receptores, enquanto que TR -α2 diminuiria a capacidade de ligação do T3, e poderia assim, ter uma ação inibitória sobre a atividade do T3 (GENUTH, 2000; GREENSPAN; BAXTER, 1994; MACIEL, 2005; ROBERTS, 2004). Os hormônios tireodeanos são fundamentais para o controle do metabolismo, exercem funções como o aumento do metabolismo basal, estimula o consumo de oxigênio celular, promovem a absorção de carboidratos pelo intestino, regulam o metabolismo lipídico, são essenciais para o crescimento e o desenvolvimento normais. Aumentam o número e a afinidade dos receptores β-adrenérgicos elevando assim à resposta as catecolaminas pelo sistema nervoso e cardiovascular (CATHARINE et al., 2004; HERRTAGE, 2001). As principais funções desses hormônios são: aumento do consumo de oxigênio e, portanto, da taxa metabólica; aumento da excreção de colesterol, aumento da absorção de glicose potencializando a ação da insulina; aumento da força de contração do coração e da freqüência cardíaca, gerando aumento do volume sistólico, aumento do peristaltismo, manutenção do equilíbrio

14 protéico, estímulo da lipólise e da secreção de GH (GUYTON; HALL, 1999; LEE et al., 2001). González; Silva (2006) descreveram o aumento de consumo de oxigênio nos tecidos cardíaco, hepático, muscular, renal, glândulas salivares, pâncreas e leucócitos. Catharine et al. (2004), acrescentaram o grande valor dos hormônios tireoideanos quanto aos efeitos catabólicos sobre o músculo e o tecido adiposo, estimulação da eritropoiese, a síntese e a degradação do colesterol. Os hormônios tireóideos também são essenciais para o crescimento e o desenvolvimento normais dos sistemas neurológico e esquelético. Aumentam ainda a afinidade aos receptores β-adrenérgicos, aumentando a resposta às catecolaminas. 2.2 Hipotireoidismo em cães Sengundo Panciera et al. (2003), esta condição tem predominância nas raças puras de meia-idade, como Dobermans, Setters Irlandeses, Boxers, Schnauzers miniatura, Dachshunds e Cockers Spaniels. De Marco; Larsson (2006); Tilley; Smith Jr. (2003); Tyler (2005), acrescentam as raças Poodle, Old English Sheepdog, Dogue Alemão, Airedale Terrier e Retriever dourado. Nelson e Couto (2001) relacionam também outras raças com predisposição provável como pastor de Shetland, Lulu da Pomerânia, Malamute do Alasca, Chow Chow, Irish Wolfhound, Afegan Hound, Newfoundland. Catharine et al. (2004), enfatizaram que Golden Retrivier e Doberman Pinscher tem risco elevado de ocorrência de hipotireoidismo, o Dinamarquês Setter Irlandês, Old English Sheepdog e Doberman Pincher apresentam uma ocorrência maior de anticorpos antitiroglobulina, os Pastores Alemães e os mestiços são conhecidos por menor risco. O hipotireoidismo familiar foi suspeito no Dinamarquês, Doberman Pincher e Pointer Alemão de pelo curto como relatam Scott et al. (1996). Panciera et al. (2003), relataram que esta afecção não existe predileção sexual, Chastain; Panciera (1997); Tilley; Smith Jr. (2003), concordaram, e

15 afirmaram que os cães castrados, tanto machos como fêmeas, parecem ser predispostos. A castração aumentaria assim a severidade da tireoidite autoimune como afirma Johnson (2002) e segundo De Marco; Larsson (2006), apenas fêmeas castradas apresentam maior risco de acometimento. 2.3 Tipos de hipotireidismo Hipotireoidismo primário Segundo Chastain; Panciera (1997); De Marco; Larsson (2006); Roberts (2004), o hipotireoidismo primário, é o mais comum tipo de hipotireoidismo em cães, está ligado a um resultado de tireoidite linfocítica ou da atrofia da tireóide e ainda conforme Frank (2006); Graves et al. (1998); Panciera et al. (2003); Tilley; Smith Jr. (2003); Tyler (2005), este tipo é responsável por mais de 95% dos casos de hipotireoidismo. Está relacionada a um distúrbio imuno-mediado com infiltração difusa de linfócitos, plasmócitos e macrófagos na tireóide estando ligada a fatores genéticos. A atrofia da tireóide caracteriza-se por perda do parênquima e substituição por tecido adiposo, dado por uma doença regenerativa primária ou o estágio final da tireoidite linfocítica auto-imune (KEMPPAINEN; CLARK, 1994; NELSON; COUTO, 2001; PORTO et al., 2008). A tireoidite auto-imune tem sido reconhecida no cão e caracteriza-se pela destruição da glândula tireóide por um processo auto-imune, tendo componentes humorais (Tipo II) e mediado por células (Tipo IV). A doença é particularmente prevalecente em cães Doberman Pinscher, Beagle, Golden Retriever e Akita. O hipotireoidismo pode ser a única manifestação da doença, ou ser um componente clínico ou subclínico de uma desordem auto-imune mais ampla, como o lúpus eritematoso sistêmico, poliartrite idiopática, meningite imunomediada (periarterite nodosa), panendocrinopatia e artrite reumatóide (FRASER et al., 1997). Bernstein (2004), afirmou que 50% dos casos em que há destruição da glândula tireóide em cães, estão relacionados a doenças auto-imunes, em que

16 o próprio organismo mata as células da tireóide. Os outros 50% são causados por atrofia do tecido da glândula tireóide e consequente infiltração de tecido gorduroso na glândula. A causa desta atrofia e substituição por tecido gorduroso ainda é desconhecida. Catharine et al. (2004), concordaram que a tireoidite é uma afecção hereditária no Beagle e no Borzoi e que 50% dos casos de hipotireoidismo primário devem-se a tireoidite linfocitária. Tilley; Smith Jr. (2003); Tyler (2005), enfatizaram que raramente o hipotireoidismo primário é causado por uma destruição por células neoplásicas, tanto primária ou metastática, da glândula tireóide ou também por resultado de uma deficiência de iodo da dieta. Como o hipotireoidismo não ocorre até que no mínimo 75% do parênquima tireóideo tenha sido destruído, a maioria dos cães com neoplasia tireóidea é eutireóideo complementa Catharine et al. (2004) Hipotireoidismo secundário Denominado também hipotireoidismo hipofisário, resulta de disfunção nas células tireotróficas hipofisárias provocando uma deficiência na secreção do hormônio tireóide-estimulante, o TSH como relataram Nelson; Couto (2001); Panciera et al. (2003); Roberts (2004); Tilley; Smith Jr. (2003), ainda acrescentaram que esta afecção é responsável por menos de 5% dos casos de hipotireoidismo em cães. A etiologia pode ser atribuída a tumores hipofisários, por meio da invasão neoplásica e destruição das células tireotróficas hipofisárias (NELSON; COUTO, 2001; PANCIERA et al., 2003). São observadas modificações histológicas como achatamento das células epiteliais foliculares e distensão dos folículos tireóideos com colóide como descrevem os autores González; Silva (2006); Catharine et al. (2004) Hipotireoidismo terciário Nelson; Couto (2001), Paciera et al. (2003); Roberts (2004), o definiram também como hipotalâmico, caracterizado pela deficiência na produção e/ou na liberação do hormônio liberador de tireotropina o TRH, sendo que a secreção

17 inadequada de TRH provoca a secreção deficiente de TSH levando a uma atrofia folicular secundária da tireóide. Esta afecção, apesar de várias etiologias identificadas em humanos, ainda não foi documentada em cães, sendo então admitida como rara Hipotireoidismo Congênito (Cretinismo) Esta forma é relatada como muito rara, podendo ser primária, provocada por agenesia ou disgenesia tireoideanas, disormogênese e deficiência de iodo ou a secundária caracterizada por uma compressão hipofisária por uma bolsa de Rathke cística (CHASTAIN; PANCIERA, 1997; NELSON; COUTO, 2001; TILLEY; SMITH JR. 2003; TYLER, 2005). Descreve, discordando, Herrtage (2001) que o hipotireoidismo congênito foi relatado em muitas raças, como em Boxers e em Schnauzers gigantes. Acrescentaram Scott et al. (1996) que este forma de hipotireoidismo tem ocorrência tanto em animais de raças puras como em animais mestiços. Segundo Herrtage (2001), o hipotireoidismo congênito não tratado resultará em um crescimento físico retardado, nanismo e estado mental subnormal. Os sinais clínicos são: crânio curto e largo, encurtamento da mandíbula, protrusão lingual, estrabismo lateral, exoftalmia, alopecia, hipotermia, bradicardia, astenia muscular, retardo na erupção dos dentes, letargia, hipotermia, membros grossos e curtose cifose, espessamento cutâneo e pelame seco. Chastain; Panciera (1997); Panciera et al. (2003), relataram ainda retenção de pelame de filhote, ressecamento cutâneo, anormalidade de marcha, sendo que algumas anormalidades podem persistir mesmo com o tratamento. Segundo Catharine et al. (2004) os filhotes acometidos geralmente são os maiores da ninhada, mas começam a definhar em relação aos irmãos, com três a oito semanas de idade.

18 2.4 Sinais clínicos do Hipotireoidismo Primário em cães Conforme Kemppainen; Clark (1994), esta doença é amplamente relatada em cães entre quatro e 10 anos. Complementaram ainda Peterson; Ferguson (1997); Porto et al. (2008), que os sinais se instalam de forma sutil, gradual e podem passar despercebidos. Os sinais cutâneos clássicos do hipotireoidismo em cães incluem: alopecia bilateralmente simétrica do tronco, que tende a espalhar-se para as extremidades, pelagem baça, ressecada, quebradiça e facilmente destacável, demorando para crescer após a tosa, pele espessa, inchada e fria ao toque, hiperpigmentação variável, seborréia, suscetível a infecções cutâneas e ausência de prurido (FRANK, 2006; SCOTT et al., 1996). Acrescentaram Catharine et al. (2004), que essa predisposição a infecções de pele leva a uma foliculite, pioderma e furunculose. Infecções por Malassezia e demodiciose também foram associadas, infecções estas levando ao prurido. Alguns casos se apresentam com uma combinação clássica de sinais clínicos, enquanto outros podem exibir somente um sinal, que podem ser dermatológicos, como alopecia bilateral com ou sem hiperpigmentação atingindo áreas como ponta da cauda (cauda de rato), base dos ouvidos e região lombar lateral, lesões como despigmentação e dermatite esfoliativa. A pelagem de cães hipotireoideos é geralmente seca opaca e facilmente destacável, o novo crescimento piloso é vagaroso, a hiperceratose provoca o aparecimento de descamação e crostas, sendo comum otite externa crônica. Nos casos mais graves pode ocorrer acúmulo de mucopolissacarídeos na derme, que se ligam à água promovendo espessamento da pele, referido como mixedema, principalmente na parte anterior da cabeça e na face facies tragica (SCOTT-MONCRIEFF et al., 1998). Podem ser encontradas alterações reprodutivas (anestro, cio silencioso, sangramento estral prolongado), oculares (depósito de lipídios na córnea), gastrintestinais (constipação), metabólicas (letargia, embotamento, inatividade ganho de peso, intolerância ao frio) (DIXON et al., 1999; FRANK, 2006; FRASER et al., 1997; GRAVES et al., 1998; PANCIERA, 2001). Os autores Greenspan; Baxter (1994); Panciera (2001), especificaram ainda: os hormônios

19 teroideanos estimulam a motilidade gastrintestinal, assim hipoteoideos apresentam atividade peristáltica marcadamente mais lenta, resultando em aumento na produção de gases, constipação crônica e ocasionalmente, impactação fecal. Ferguson (2004); Panciera (2001), relataram que pode desenvolver-se obesidade em alguns animais hipotireoideos, a despeito de apetite e ingestão calórica normais, pois os hormônios tireoideos aumentam a gliconeogênese e a glicogenólise, contribuindo para suas propriedades antagonistas da insulina. A síntese e a degradação do colesterol ficam ambas aumentadas pelos hormônios tireóideos e são mediadas por aumento nos receptores hepáticos da lipoproteína hepática de baixa densidade (LDL), portanto, a hipercolesterolemia é um achado comum no hipotireoidismo. Os hormônios da tireóide estimulam a lipólise, liberando ácidos graxos e glicerol. O cão hipotireoideo clássico, segundo Lacerda (2005), tem dificuldades em manter a temperatura corporal (hipotermia fraca) procurando assim locais quentes para permanecer. Os sinais reprodutivos só aparecem tardiamente. Os hormônios da tireóide são necessários para a formação de FSH e LH, com isso, os animais passam a apresentar intervalos prolongados entre cios, fazendo cio silencioso, perda da libido, atrofia testicular, oligospermia, azospermia, galactorréia e ginecomastia. A infertilidade é comum, anormalidades reprodutivas podem ser observadas, porém é incomum sua ocorrência sem outros sinais clássicos de hipotireoidismo, do ponto de vista histórico, acreditava-se que o hipotireoidismo era responsável por redução de libido, atrofia testicular e oligo a azoospermia, no entanto, estudos recentes parecem não demonstrar nenhuma alteração nesses aspectos (JOHNSON, 2002; NELSON; COUTO, 2001). Segundo Hargis (1998), microscopicamente acantose do epitélio da epiderme e do infundíbulo folicular levando secundariamente a uma piodermite e o aumento da mucina dérmica causando espessamento da derme principalmente da face, o mixedema. Os sistemas nervosos central e periférico podem ser acometidos pelo hipotereoidismo, sendo a neuropatia periférica a mais comprovada. Os animais acometidos apresentam intolerância ao exercício, fraqueza, ataxia, quadriparesia ou paralisia e reflexos espinhais reduzidos (CATHARINE et al.,

20 2004; PANCIERA, 2001). Pode-se incluir convulsões, desorientação, andar em círculos e coma, como relataram Nelson; Couto (2001); Scott et al. (1996). Geral e comportamental: Letargia Embotamento mental Ganho de peso Intolerância ao frio Dermatológicas: Queda de pêlos ou troca excessiva Pelagem seca e opaca Descamação excessiva Infecções recorrentes Hiperpigmentação da pele Aumento da espessura da pele Mixedema (face) Reprodutivas: Infertilidade machos e fêmeas Anestro prolongado em fêmeas Cio silencioso Neuromusculares: Fraqueza inespecífica Intolerância ao exercício Claudicação de membro anterior unilateral Marcha rígida QUADRO 1: Principais sinais clínicos encontrados em cães com hipotireoidismo primário canino. Fonte: Catharine et al. (2004); Chastain; Panciera (1997); Nelson ; Couto (2001); Panciera et al. (2003); Scott et al. (1996)

21 2.5 Diagnóstico do Hipotireoidismo Primário Canino A deficiência de hormônio tireoideo afeta a função de todos os sistemas orgânicos, e como resultado, os sinais clínicos são difusos, variáveis, com freqüência inespecíficos e raramente patognomônicos. Embora o distúrbio seja altamente sugestivo, o diagnóstico deve ser feito com cautela, porque muitas doenças, principalmente as da pele, podem ser diagnosticadas erroneamente como hipotireoidismo (DIXON et al., 1999; FRASER et al., 1997; PANCIERA, 2001). Baseia-se, principalmente, conforme Chastain; Panciera (1997); Nelson; Couto (2001); Panciera et al. (2003); Tilley; Smith Jr. (2003); Tyler (2005), nos sinais clínicos característicos encontrados juntamente com exames laboratoriais que vão ser conclusivos para o diagnóstico. Exames por imagem como ecografias e radiografia podem ajudar a encontrar problemas metabólicos que possam ter resultado do hipotireoidismo, como relataram Scott et al. (1996), a maioria dos clínicos confia na história clínica, achados do exame físico, hematologia, determinações de bioquímica sérica, urinálise, biopsia de pele e testes de função tireoidea, sendo nenhum dos testes específicos para o hipotireoidismo primário e todos apresentam alguma margem de erro Exames laboratoriais Hemograma Este exame deve ser requisitado pelo clínico para uma simples conferência do estado metabólico do paciente, a constatação de anemia arregenerativa normocítica normocrômica, que segundo Tilley; Smith Jr. (2003); Tyler (2005), acontece em 50% dos casos. Conforme Bernstein (2004), a anemia arregenerativa normocítica normocrômica discreta é um achado de menos consistência observado em 30 a 33% dos casos. A queda na produção de eritropoietina e a ausência de efeito estimulatório direto dos hormônios tireodianos nos precursores eritróides na medula óssea e queda nas demandas

22 periféricas pelo oxigênio parecem ser os responsáveis. A avaliação da morfologia dos eritrócitos pode revelar um aumento no número de leptócitos (células-alvo) acredita-se que tais células se formem em resposta a aumento do colesterol na membrana eritrocitária, o leucograma é tipicamente normal Bioquímica sérica O colesterol sérico pode apresentar-se elevado em alguns casos de hipotireoidismo, devido a uma diminuição na lipólise das lipoproteínas e também dos receptores de lipoproteínas de baixa densidade (LDL), levando a um efeito acumulativo destas lipoproteínas (LDL, VLDL) resultando em hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia (CHASTAIN; PANCIERA, 1997; DIXON et al., 1999). Entretanto os níveis séricos do colesterol são grandemente influenciados pela dieta, podem ser avaliados em outros distúrbios não-tireoideos e, após um jejum de 24 horas, estão signitivamente elevados apenas em 50 a 75% dos casos. Eles tendem a ser elevados em cães com graus variados de insuficiência tiroidea como concluiram Scott et al. (1996). Segundo Tilley; Smith Jr. (2003), 80% dos casos de canídeos com hipotireoidismo que apresentam hipercolesterolemia, tornando-se assim um exame complementar significativo. Deve ser evidenciada a atividade sérica de creatinina quinase, que em casos avançados de hipotireoidismo acompanhados de miopatia, apresentam aumento, em decorrência a alta liberação de CK pelos músculos esqueléticos e a sua eliminação deficiente (CHASTAIN; PANCIERA, 1997; DIXON et al., 1999; FRANK, 2006; HERRTAGE, 2001) Função endócrina Conforme Nelson; Couto (2001), Tilley ; Smith Jr. (2003); Tyler (2005), baixas concentrações de T4 livre e baixos níveis de T4 total associado a sinais clínicos compatíveis geram fortes indícios de hipotireoidismo, além de o método mais fácil e menos dispendioso de avaliação de disfunção tireoidiana,

23 entretanto, apresentam-se níveis de T4 livre abaixo do normal em 25% dos casos de canídeos eutireóides. Panciera et al. (2003), exemplificaram as razões desta diminuição de T4 pela flutuação normal, por diferenças raciais e enfermidades não-tieoideanas como hiperadrecorticismo, neoplasias e nefropatias. Como afirmaram Catharine et al. (2004); Kemppainen; Behrend (2001), a concentração de T4 total é um ótimo teste de triagem para avaliar disfunção de tireóide canina, mas como apenas o hormônio livre pode entrar na célula e ligar-se a receptores, a medida de T4 livre apresenta mais precisão no diagnóstico. O método mais confiável para a avaliação de T4 livre é por meio de diálise de equilíbrio, mas é um procedimento difícil e demorado para a maioria dos laboratórios comerciais (NELSON; COUTO, 2001; PANCIERA et al., 2003). Podem ser avaliados os níveis basais de T3, mas estes não são um meio preciso de determinação de hipotireoidismo, segundo Tilley; Smith Jr. (2003); Tyler (2005), somente terá valor se associado com altos níveis de TSH. Concentrações de tireotropina (TSH) estão aumentadas na maior parte dos canídeos acometidos por hipotireoidismo primário, este associado com uma baixa concentração de T4 e T3 (TILLEY; SMITH JR. 2003; TYLER 2005). Estes resultados são específicos para o diagnóstico conforme Catharine et al. (2004), e ainda acrescentaram que concentrações normais de TSH são possíveis de hipotireoidismo secundário ou terciário. Nelson; Couto (2001), determinaram que a concentração de TSH não é o único teste de função tireoidiana a ser considerado. Pode ser realizado o teste de TSH quando o canídeo apresentar uma baixa nos níveis de T3 e T4, o teste de TSH servirá para confirmar o diagnóstico de hipotireoidismo. Uma pequena dose de TSH será injetada na veia do paciente, após 6 horas, coleta-se sangue para checar o nível de T4. Um cão que não sofra de e hipotireoidismo e que esteja com T4 baixo por algum outro problema, apresentará uma dosagem alta de T4 após a injeção de TSH, um cão que esteja realmente com hipotireoidismo não apresentará aumento de T4 após essa injeção de TSH (BERNSTEIN, 2004), acrescentou Herrtage (2001), que o uso deste teste é limitado pelo custo da injeção de TSH e por sua disponibilidade inconsistente.

24 Outro teste que deve ser levado em consideração é o de estimulação com TRH, sendo este mais disponível e de custo inferior. No entanto, a resposta de T4 ao TRH é menos previsível e os picos da concentração tendem a ser mais baixos que os da estimulação com TSH, ainda podendo causar sinais colinérgicos, tais como salivação, vômito e defecação, a resposta também pode ser afetada por enfermidades não tireoideanas e administração de drogas (HERRTAGE, 2001). Panciera et al. (2003), exemplificaram as doenças não tireoideanas como hiperadrenocortisismo, nefropatias, neoplasias e algumas drogas que afetam os hormônios T4 e T3 séricos como glicorticóides, sulfonamidas, anticonvulsivos, drogas antinflamatórias nãoesteroidais e agentes radiocontrastes Biopsia da Tireóide O exame histológico do tecido tireóideo constitui um meio confiável de diagnosticar hipotireoidismo primário nos cães. Constitui o melhor meio para se confirmar tireoidite linfocítica, sendo a principal desvantagem desse teste diagnóstico são os riscos anestésico e cirúrgico envolvidos. A biópsia da tireóide é um método diagnóstico útil e seguro e diferencia as formas, primárias e secundárias de hipotireoidismo (FRASER et al., 1997). Conforme Herrtage (2001), no hipotireoidismo primário, ocorre perda de folículos tireoideanos resultante da tireoidite linfocitária ou atrofia tireoideana e no hipotireoidismo secundário, os folículos tireoideanos ficam distendidos com colóide e as células epiteliais foliculares ficam achatadas. Scott et al. (1996), reforçaram, que o diagnóstico definitivo se dá através de biópsia de tireóide, mas tendo em vista sua falta de praticidade, leva-se em conta a história do paciente, exame físico, hematologia, bioquímica sérica, urinálise, biópsia de pele e testes de função de tireóide. Complementaram Catharine et al. (2004), que este método de diagnóstico raramente é indicado para a determinação de hipotireoidismo.

25 2.6 Tratamento Como indicaram os autores Catharine et al. (2004); Chastain; Panciera (1997); Fraser et al. (1997); Graves et al. (1998); Herrtage (2001); Nelson; Couto (2001); Panciera et al. (2003); Scott et al (1996), o tratamento inicial deve ser levotireoxina sintética por atuar tanto nas concentrações de T4 quanto nas concentrações de T3 com uma dose diária de 0,02 mg/kg por via oral de 12/12h. Após uma a duas semanas de tratamento, evidencia-se melhora na pelagem, no estado de alerta, na atividade e diminuição no peso, quanto a alterações dermatológicas podem levar de quatro a seis semanas ou mais para completo reestabelecimento. Complementou Frank (2006), que a seborréia e o piodermatite deverão ser tratados separadamente, estes problemas usualmente persistem por mais tempo que os sinais sistêmicos do hipotireoidismo. No período de quatro a oito semanas de acordo com Catharine et al. (2004); Nelson; Couto (2001), após o início do tratamento recomenda-se realização de coleta sanguínea para monitoramento terapêutico e se necessário reajuste da dose. Estas mensurações, segundo Catharine et al. (2004), devem ser realizadas nos primeiros seis a oito meses de tratamento com um intervalo de seis a oito semanas, pois o metabolismo da T4 modificase quando a taxa metabólica estiver normal e pode necessitar de ajuste na dose. Quando for comprovada que as concentrações de T4 estão normalizadas estas mensurações podem ser realizadas com um intervalo maior de uma a duas vezes por ano. Scott et al. (1996), enfatizaram que após iniciado o tratamento com levotireoxina, continua-se por toda a vida do paciente. Em alguns casos podem ocorrer efeitos colaterais, mas estes são raros e incluem ansiedade, respiração ofegante, polidipsia, poliúria, polifagia, diarréia, taquicardia, intolerância ao calor, prurido e pirexia, enfim, os sinais de hipertireoidismo (GRAVES et al., 1998; SCOTT et al., 1996). A superdosagem com este hormônio é difícil em canídeos, por causa da rápida renovação metabólica que leva horas, em comparação com o humano, que leva sete dias para a metabolização do T4 de acordo com

26 Herrtage (2001); Scott et al Segundo Chastain; Panciera (1997), os cães necessitam de doses maiores e com mais frequência que os humanos. Se os sinais clínicos do hipotireoidismo permanecem, a despeito do uso de doses razoáveis do hormônio tireóideo, as seguintes possibilidades devem ser consideradas: (1) a dose ou a freqüência de administração está inadequada; (2) o proprietário não esta seguindo de acordo a prescrição ou não está administrando o produto com sucesso; (3) o animal pode não estar absorvendo bem o produto ou esta metabolizando e/ou excretando-o muito rapidamente; (4) o produto está vencido; ou (5) o diagnóstico está incorreto. Uma síndrome de resistência tecidual ao hormônio tireóideo como a descrita nos humanos ainda não foi comprovada em canídeos ou felídeos (CATHARINE et al., 2004; GRAVES et al., 1998; NELSON; COUTO, 2001). 2.7 Prognóstico A expectativa de vida de um cão adulto com hipotireoidismo primário que está recebendo tratamento adequado deve ser normal. A maioria dos sintomas, se não todos, vai desaparecer com a suplementação hormonal. Por outro lado, o prognóstico para filhotes com hipotireoidismo é reservado e depende da gravidade das anormalidades esqueléticas e articulares na época em que o tratamento foi instituído. Apesar da maioria dos sinais clínicos desaparecer com o tratamento, problemas osteomusculares, principalmente osteoartrite degenetativa, podem ocorrer em virtude de desenvolvimento ósseo e articular anormais. O prognóstico para cães com hipotireoidismo secundário e terciário é reservado a desfavorável. A expectativa de vida é reduzida em cães com formação congênita defeituosa da hipófise, principalmente por causa dos diversos problemas que se desenvolvem no início da vida (NELSON; COUTO, 2001) e depende da idade que iniciou-se o tratamento (CATHARINE et al., 2004).

27 3 CONSIDERAÇÕES FINAIS O hipotireoismo canino é um distúrbio frequente e apresenta sinais clínicos inespecíficos, tornando dificultoso o seu diagnóstico exato, para tanto são necessários a compreensão dos sinais clínicos característicos encontrados, juntamente com exames laboratoriais fechando assim um diagóstico conclusivo; que se errôneo pode acarretar danos irreparáveis e significativo comprometimento da qualidade de vida do paciente. O seu tratamento é de fácil administração, barato e na maioria das vezes sem efeitos colaterais, exigindo constante retorno e monitoração.

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