METABOLISMO GLICÍDICO E GORDURA VISCERAL EM ADULTOS DEFICIENTES DE HORMÔNIO DE CRESCIMENTO: DOIS ANOS DE REPOSIÇÃO

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1 Universidade Federal do Rio de Janeiro METABOLISMO GLICÍDICO E GORDURA VISCERAL EM ADULTOS DEFICIENTES DE HORMÔNIO DE CRESCIMENTO: DOIS ANOS DE REPOSIÇÃO Luciana Diniz Carneiro Spina 2005

2 2 METABOLISMO GLICÍDICO E GORDURA VISCERAL EM ADULTOS DEFICIENTES DE HORMÔNIO DE CRESCIMENTO: DOIS ANOS DE REPOSIÇÃO Luciana Diniz Carneiro Spina Tese de doutorado submetida ao Programa de Pós-graduação em Endocrinologia, da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio de Janeiro, como parte dos requisitos necessários à obtenção de título de doutor em medicina, área de concentração Endocrinologia. Orientadores: Prof. Mário Vaisman Dra. Flávia Lúcia Conceição Rio de Janeiro Março de 2005

3 3 METABOLISMO GLICÍDICO E GORDURA VISCERAL EM ADULTOS DEFICIENTES DE HORMÔNIO DE CRESCIMENTO: DOIS ANOS DE REPOSIÇÃO Luciana Diniz Carneiro Spina Orientadores: Prof. Dr. Mário Vaisman Dra. Flávia Lúcia Conceição Tese de doutorado aprovada no exame de qualificação do Programa de Pósgraduação em Endocrinologia, da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio de Janeiro em março de 2002 através da comissão examinadora composta pelas professoras Dra. Valeria Bender Bráulio, Dra. Ingeborg Christa Laun e Dra. Maria Lucia Fleiuss de Farias. Rio de Janeiro Março de 2005

4 4 METABOLISMO GLICÍDICO E GORDURA VISCERAL EM ADULTOS DEFICIENTES DE HORMÔNIO DE CRESCIMENTO: DOIS ANOS DE REPOSIÇÃO Luciana Diniz Carneiro Spina Orientadores: Prof. Dr. Mário Vaisman Dra. Flávia Lúcia Conceição Tese de doutorado submetida ao Programa de Pós-graduação em Endocrinologia, da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio de Janeiro, como parte dos requisitos necessários à obtenção de título de doutor em medicina, área de concentração Endocrinologia. Aprovada por: Presidente, Prof. Dr. Prof. Dr. Prof. Dr. Prof. Dr. Profa. Dr. Rio de Janeiro Março de 2005

5 5 FICHA CATALOGRÁFICA Spina, Luciana Diniz Carneiro Metabolismo glicídico e gordura visceral em adultos deficientes de hormônio de crescimento: dois nos de reposição / Luciana Diniz Carneiro Spina. -- Rio de Janeiro: UFRJ / Faculdade de Medicina, 2005 xv, 129 f. : il. ; 31 cm. Orientadores: Mário Vaisman e Flávia Lúcia Conceição Tese (doutorado) UFRJ / Faculdade de Medicina, 2005 Referências bibliográficas: f Tecido adiposo efeitos de drogas. 2. Tecido adiposo metabolismo. 3. Glicose metabolismo. 4. Glicemia sangue. 5. Insulina sangue. 6. Vísceras efeitos de drogas. 7. Hormônio de crescimento deficiência. 8. Hormônio de crescimento uso terapêutico. 9. Resistência à drogas. 10. Composição corporal efeitos de drogas. 11. Endocrinologia - Tese. I. Vaisman, Mário. II. Conceição, Flávia Lúcia. III.Universidade Federal do Rio de Janeiro, Faculdade de Medicina. IV. Título.

6 6 AGRADECIMENTO ESPECIAL... À Flávia Lúcia Conceição, Amiga, colega de profissão, professora e orientadora, que esteve presente desde os primeiros passos da idealização e execução do projeto de reposição de hormônio de crescimento em adultos do nosso serviço. Sempre recebeu com muita responsabilidade e carinho os pacientes acompanhados nesse projeto. Peça fundamental de nossa dedicada equipe, por sua força de vontade em superar todas as dificuldades que encontramos no caminho, por suas idéias e pelo seu brilhantismo acadêmico. Agradeço de coração, as inúmeras vezes que ela leu e discutiu esse trabalho comigo, sempre com muita paciência, me ensinando e orientando. Muito obrigada!!!

7 7 AGRADECIMENTOS À minha família por tudo que já fizeram e continuam fazendo por mim, sem eles meus sonhos não seriam realizados. Ao meu orientador e amigo Prof. Mário Vaisman, por todas as oportunidades de crescimento pessoal e profissional. As amigas envolvidas nesse projeto: Dras. Flávia Lúcia Conceição, Rosane Rezende de O. Brasil, Eliana Maria Carvalho da Silva, Débora Vieira Soares e Priscila Marise Lobo. Somos uma equipe e tanto! Aos professores dos Serviços de Endocrinologia e de Nutrologia, pelo apoio durante todos esses anos. As Dras. Renata Belfort e Estela Wajcberg, pelas orientações e sugestões. Ao laboratório Dr. Sérgio Franco, em especial à Dra. Maria Fernanda M. C. Pinheiro, pelas dosagens de insulina. E à Dra. Denise Madeira Moreira do Departamento de Radiologia e Hospital Pró-Cardíaco, pelo estudo tomográfico. A Novo Nordisk Brasil A/S pelo fornecimento do Norditropin e apoio à pesquisa. À Profa. Rosangela Noé pelo auxílio na análise estatística. A todos os funcionários do HUCFF que me ajudaram na realização desse projeto. À secretária Nádia Queiroz, companheira e amiga para todas as horas. Aos alunos de iniciação científica pelo auxílio em várias etapas desse trabalho. A todos os pacientes e voluntários que participaram deste estudo, pela dedicação e disponibilidade à ciência.

8 8 RESUMO Metabolismo glicídico e gordura visceral em adultos deficientes de hormônio de crescimento: dois anos de reposição Luciana Diniz Carneiro Spina Orientadores: Prof. Dr. Mário Vaisman Dra. Flávia Lúcia Conceição Resumo da Tese de doutorado submetida ao Programa de Pós-graduação em Endocrinologia, da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio de Janeiro, como parte dos requisitos necessários à obtenção de título de doutor em medicina, área de concentração Endocrinologia. O objetivo desse estudo é avaliar o efeito de 2 anos de reposição de hormônio de crescimento (GH) em adultos sobre o metabolismo glicídico e a gordura visceral. Estudamos 17 pacientes deficientes de GH (9 homens e 8 mulheres; idade ,8 anos e IMC ,8 Kg/m 2 ). A avaliação do metabolismo glicídico foi feita através do teste de tolerância oral à glicose (TTOG) e cálculo dos índices de HOMA e ISI-composite. A gordura visceral foi avaliada por tomografia computadorizada de abdômen. Vinte e quatro meses de reposição de GH aumentaram a freqüência de alterações no TTOG, com aumento progressivo dos níveis de insulina 2 horas após sobrecarga aos

9 9 3, 12 e 24 meses (p= 0,005). Os níveis de glicose, de insulina de jejum e o índice de ISI não se alteraram durante o estudo. Houve aumento do índice de HOMA-IR (p=0,012) no subgrupo de pacientes que desenvolveram alteração no TTOG aos 24 meses, porém não no grupo total de pacientes. A gordura visceral reduziu aos 12 meses, mantendo-se até os 24 meses (p =0,009). Em conclusão, vinte e quatro meses de reposição em adultos com deficiência de GH aumentaram a freqüência de alterações na tolerância à glicose, provavelmente por aumento da resistência à insulina, parcialmente compensada por níveis mais elevados de insulina, apesar de modificações favoráveis na composição corporal. Palavras-chave: metabolismo glicídico, gordura visceral, deficiência de GH em adultos, reposição de GH. Rio de Janeiro Março de 2005

10 10 Abstract Glucose metabolism and visceral fat in GH deficient adults: two years of GH-replacement Luciana Diniz Carneiro Spina Orientadores: Prof. Dr. Mário Vaisman Dra. Flávia Lúcia Conceição Abstract da Tese de doutorado submetida ao Programa de Pós-graduação em Endocrinologia, da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio de Janeiro, como parte dos requisitos necessários à obtenção de título de doutor em medicina, área de concentração Endocrinologia. The aim of this study was to evaluate the effect of 24 months of growth hormone (GH) replacement on glucose metabolism and visceral fat in 17 adults with GH deficiency: 9 men and 8 women; age yr. (range 20-61) and body mass index Kg/m 2. Glucose metabolism was evaluated by a standard oral glucose tolerance test (OGTT), by the homeostatic model assessment (HOMA) insulin resistance index and by the insulin sensitivity index (ISI)-composite derived from the OGTT. Visceral fat was evaluated by CT scan.

11 11 Twenty-four months of GH replacement induced an increase in the prevalence of abnormal glucose tolerance, with significant progressive increment in 2h-OGTT insulin levels at 3, 12 and 24 months (p = 0.005). Plasma glucose levels, fasting insulin and ISIcomposite did not alter during the study. HOMA-IR index did not change in the whole group analysis, however, it did increase in the group of patients who had abnormal OGTT at 24 months (p = 0.012). Visceral fat reduced at month 12 and remained decreased until the end of the study (p = 0.009). In conclusion, the present study suggested that adults with GH deficiency after twenty-four months of GH replacement developed abnormal glucose tolerance, probably due to an increase in insulin resistance, associated with higher insulin levels, despite favorable alterations in body composition. replacement Key words: Glucose metabolism, visceral fat, GH deficiency in adults, GH Rio de Janeiro Março de 2005

12 12 LISTA DE SIGLAS E ABREVIATURAS AGL- Ácidos graxos livres DM- Diabetes Mellitus GH- Hormônio de crescimento GHRH- Hormônio liberador do hormônio de crescimento GHRPs- Peptídeos liberadores de GH HDL- Lipoproteína de alta densidade HOMA- Homeostasis Model Assessment HOMA-IR- Índice de resistência à insulina pelo método HOMA HUCFF- Hospital Universitário Clementino Fraga Filho IGF-1- Fator de crescimento insulina símile tipo 1 IGFBP-1 Proteína ligadora de fator de crescimento insulina símile tipo 1 IGFBP-3- Proteína ligadora de fator de crescimento insulina símile tipo 3 IGFBPs- Proteínas ligadoras de fator de crescimento insulina símile IMC- Índice de massa corporal ISI- Índice de sensibilidade à insulina LDL- Lipoproteína de baixa densidade PAI-1- Fator inibidor da ativação de plasminogênio tipo 1 TGD- Tolerância à glicose diminuída TGN- Tolerância à glicose normal TTOG- Teste de tolerância oral à glicose UFRJ- Universidade Federal do Rio de Janeiro

13 13 SUMÁRIO 1- INTRODUÇÃO OBJETIVOS FUNDAMENTOS TEÓRICOS Reposição de GH em adultos: 3.1- Aspectos Gerais Efeitos sobre a Gordura visceral Efeitos sobre o Risco Cardiovascular Efeitos sobre o Metabolismo Glicídico PACIENTES E MÉTODOS 4.1- Casuística Metodologia Medidas antropométricas e gordura visceral Metabolismo Glicídico Análise bioquímica Análise estatística...27

14 14 5- RESULTADOS Reposição de GH por 24 meses (n=17): 5.1- Medidas antropométricas e gordura visceral Metabolismo Glicídico Correlações DISCUSSÃO REFERÊNCIAS ANEXOS...69 LISTA DE ILUSTRAÇÕES Quadro 1: Efeitos metabólicos do hormônio de crescimento...6 Quadro 2: Características clínicas da síndrome de deficiência de hormônio de crescimento em adultos...8 Quadro 3: Revisão de literatura: Modificações no perfil glicídico após reposição de GH em adultos...41

15 15 Tabela 1: Evolução das medidas antropométricas e gordura visceral após a reposição com GH (n=17)...29 Tabela 2: Efeito da reposição de GH em adultos deficientes sobre a tolerância oral à glicose (n=17)...31 Tabela 3: Evolução do metabolismo glicídico após reposição com GH (n=17)...33 Tabela 4: Evolução dos índices de HOMA-IR e ISI-composite nos pacientes com TTOG alterado após 24 meses de reposição de GH (n=8)...34 Figura 1: Freqüência de alteração no TTOG durante a reposição de GH...32

16 16 LISTA DE ANEXOS ANEXO 1: Casuística...69 ANEXO 2: Termo de consentimento pós informação...70 ANEXO 3: Resultados Níveis de IGF-1 e dose de GH Peso e IMC Circunferência abdominal e relação cinturaquadril Gordura visceral Glicemia de jejum e após sobrecarga Insulinemia de jejum e após sobrecarga Índices de HOMA e ISIcomposite...77 ANEXO 4: Artigos publicados

17 Artigo Artigo

18 INTRODUÇÃO Os benefícios da reposição de hormônio de crescimento (GH) recombinante em adultos estão bem estabelecidos e seu uso recomendado em portadores de deficiência. Entretanto, uma possível influência negativa no metabolismo glicídico por diminuição na sensibilidade à insulina ainda é questão de debate em alguns estudos e deve ser motivo de atenção no acompanhamento desses pacientes. Tem sido sugerido que adultos deficientes de GH não repostos possuem risco cardiovascular aumentado, associado ao aumento do tecido adiposo visceral e a presença de resistência à insulina (137). Especula-se que a administração de GH nesses pacientes reduza o risco cardiovascular, provavelmente em decorrência dos efeitos favoráveis sobre a adiposidade visceral, massa magra, força muscular, tolerância ao exercício físico e perfil lipídico (10, 18, 32, 40, 74, 121, 129, 139). O GH possui importante ação no metabolismo intermediário principalmente por seu efeito antagônico à ação da insulina promovendo diminuição da utilização periférica de glicose e aumento da lipólise (44). Estudos realizados em adultos nos últimos 15 anos têm mostrado resultados variados em relação ao efeito da reposição de GH sobre o metabolismo glicídico. Alguns autores relatam piora da sensibilidade à insulina apesar das alterações favoráveis na composição corporal (15, 27, 34, 113, 116, 131, 138) e outros, manutenção da mesma ao longo da reposição (33, 37, 56, 58, 80, 133). Poucos estudos encontraram melhora da sensibilidade à insulina, esperada pela redução da gordura visceral provocada pelo GH (65). Uma vez que a reposição de GH pode

19 19 causar um efeito adverso na sensibilidade à insulina e, portanto, ao contrário do que se espera, contribuir mais ainda para o aumento do risco cardiovascular, é de fundamental importância a avaliação dos efeitos a longo prazo no metabolismo glicídico. O presente estudo foi realizado para avaliar o efeito da reposição de GH por 24 meses sobre o metabolismo glicídico e a gordura visceral em adultos deficientes de GH. A partir dos dados obtidos foram escritos e submetidos à publicação 2 artigos, anexados ao final deste trabalho: Glucose metabolism and visceral fat in GH deficient adults: One year of GH replacement, publicado na revista Growth Hormone & IGF research, 14 : 45-51, Glucose metabolism and visceral fat in GH deficient adults: two years of GH- replacement, aceito para publicação na revista Pituitary.

20 OBJETIVOS Em um grupo de pacientes adultos com deficiência de hormônio de crescimento, objetivamos avaliar os efeitos de 2 anos de reposição de GH sobre: 1) a composição corporal, através de medidas antropométricas e tomografia computadorizada de abdômen 2) a glicemia, insulinemia, resistência à insulina pelo método HOMA e sensibilidade à insulina pelo ISI-composite 3) a freqüência de alterações no teste de tolerância oral à glicose

21 FUNDAMENTOS TEÓRICOS Reposição de GH em adultos: Aspectos gerais Raben (109) foi o primeiro a utilizar hormônio de crescimento (GH) em adultos com hipopituitarismo. Descreveu, em 1962, os efeitos de sua reposição em uma mulher de 35 anos que fora submetida por oito anos a terapia hormonal convencional e apresentou aumento do vigor e da sensação de bem estar após 3 meses de uso do GH. No entanto, devido às dificuldades da terapia com GH derivado de hipófise humana, os primeiros estudos de reposição em adultos só surgiram no final dos anos 80 (74, 121), após o advento do GH recombinante. O GH é produzido pelas células somatotróficas presentes na hipófise anterior e é secretado em pulsos, sob a influência do hormônio liberador de GH (GHRH) e do hormônio inibidor da liberação de GH (somatostatina), ambos de origem hipotalâmica. Em 1999, um grupo de pesquisadores japoneses purificou e identificou um peptídeo endógeno, produzido no tubo gastrointestinal, chamado de ghrelina. Esse peptídeo é um provável regulador da secreção de GH, em associação com o GHRH e a somatostatina, pois possui a capacidade de ligação aos receptores de GHRPs (peptídeos liberadores de GH). Seu efeito estimulador da secreção de GH é dose dependente e sua ação provavelmente ocorre no hipotálamo ou após transporte, na hipófise, já que sua presença foi verificada em neurônios do núcleo arqueado hipotalâmico (82). A secreção de GH em adultos exibe um ritmo circadiano no período de 24 horas caracterizado por maior massa secretória noturna, independente do início do sono. Seus efeitos são mediados diretamente pelo próprio GH, e indiretamente, pela síntese e

22 22 liberação do fator de crescimento insulina-símile tipo 1 (IGF-1), produzido principalmente no fígado. O IGF-1 é um peptídeo de cadeia simples, com estrutura homóloga à pró-insulina e possui ação sistêmica e local (efeitos parácrinos e autócrinos) (136). O IGF-1 regula a proliferação e diferenciação celular, possuindo também efeitos metabólicos similares à insulina com ações importantes no metabolismo glicídico. Sua síntese é regulada pelo próprio GH, pela insulina e pelo estado nutricional e metabólico do indivíduo (86, 135). Ele circula no organismo ligado a uma família de proteínas ligadoras de IGF-1 (IGFBPs) das quais no mínimo seis já foram identificadas (IGFBP 1-6) (64, 71). Apenas 1% do IGF-1 circula livre e cerca de 80% circula ligada a proteína ligadora de IGF-1 tipo 3 (IGFBP-3). As IGFBPs contribuem para a regulação das funções biológicas do IGF-1 prolongando sua meia vida e regulando sua depuração. A IGFBP-1 mesmo não sendo predominante parece ser a que mais influencia agudamente a bioatividade do IGF-1, apresentando relações inversas com os níveis de IGF-1 livre e as concentrações de insulina (28). Apesar da promoção do crescimento ser o efeito mais conhecido do GH, ela é apenas uma das conseqüências do seu envolvimento na construção e manutenção da função tecidual e orgânica. O GH é considerado um hormônio anabólico importante na regulação do metabolismo protéico, lipídico, glicídico e ósseo, como exposto a seguir no quadro 1.

23 23 Quadro 1: Efeitos metabólicos do hormônio de crescimento -Metabolismo protéico Retenção de nitrogênio e síntese de proteínas musculares (efeito anabólico) -Metabolismo lipídico Lipólise com aumento nos níveis de ácidos graxos livres Mobilização de gordura com redução dos depósitos de gordura abdominal -Metabolismo glicídico Efeito contra-regulador da insulina Manutenção da glicemia no jejum prolongado Diminuição da sensibilidade à insulina -Metabolismo ósseo e de cartilagem Estimula a diferenciação e proliferação de condrócitos nas zonas de crescimento dos ossos longos Manutenção da densidade mineral óssea -Equilíbrio de água e minerais Efeito anti-natriurético No metabolismo glicídico e lipídico, o GH possui dois grandes efeitos gerais de ação antiinsulínica que serão detalhados mais adiante: diminuição da utilização periférica de glicose e indução de lipólise com aumento das concentrações séricas de ácidos graxos livres (44). A terapia com GH está bem estabelecida em crianças com deficiência de GH. As conseqüências fisiológicas dessa deficiência na infância são bem conhecidas e incluem baixa estatura, atraso de idade óssea, diminuição do conteúdo mineral ósseo, redução da

24 24 massa magra e aumento do tecido adiposo com distribuição predominantemente abdominal (13). A deficiência hormonal mais comumente identificada em associação com doenças da região hipotálamo-hipofisária ou de sua terapia é a do hormônio de crescimento. Apesar disso são comuns reposições somente de tiroxina, esteróides sexuais e de glicocorticóides nos pacientes com hipopituitarismo. A deficiência de GH no adulto, assim como nas crianças, está associada a diversas alterações na composição corporal: diminuição da massa magra, da água extracelular e aumento da massa gorda, caracterizada por obesidade do tipo central com acúmulo de gordura visceral. Também ocorre diminuição da densidade mineral óssea, aumento da resistência à insulina, hipercolesterolemia, distúrbios psicológicos com diminuição da qualidade de vida, diminuição na taxa de filtração glomerular e diminuição no fluxo plasmático renal (11, 12, 16, 17) (Quadro 2). Com a instituição de terapia substitutiva com GH a maioria dessas anormalidades é revertida de forma completa ou parcial. Pouca dúvida então existe que a reposição desse hormônio é importante no tratamento de adultos portadores de hipopituitarismo ou mesmo de deficiência isolada. As conseqüências da deficiência e os efeitos da reposição de GH na gordura visceral, no risco cardiovascular e no metabolismo glicídico serão descritos a seguir.

25 25 Quadro 2- Características clínicas da síndrome de deficiência de hormônio de crescimento em adultos (adaptado da referência 40) Aumento da mortalidade Sistema Cardiovascular: Disfunção sistólica com redução da fração de ejeção em repouso e durante exercício Diminuição no índice de massa ventricular Disfunção diastólica Redução da freqüência cardíaca Aumento da resistência vascular periférica Redução do consumo de oxigênio Aterosclerose prematura (aumento da espessura da camada íntima-média das carótidas e distensibilidade aórtica diminuída) Redução da capacidade de exercício Redução da força muscular Redução da capacidade máxima de captação de oxigênio Redução da taxa metabólica basal Alterações da composição corporal Obesidade com acúmulo de gordura visceral Redução da massa magra Redução da água extracelular Redução da densidade mineral óssea e aumento do risco de fraturas Perfil lipídico adverso Aumento nas concentrações de colesterol total e LDL-colesterol Aumento nas concentrações de triglicerídeos Redução nas concentrações de HDL-colesterol Aumento de fibrinogênio e de PAI-1 Alterações na função renal: redução na taxa de filtração glomerular e no fluxo plasmático renal Resistência à insulina Redução do volume de hemácias Pele fina e seca, acesso venoso precário Distúrbios de sudorese e de termoregulação Problemas psicossociais Diminuição da sensação de bem estar psicológico Depressão e isolamento social Redução da vitalidade e energia Labilidade emocional e dificuldade de autocontrole Distúrbios do sono Ansiedade

26 Efeitos sobre a gordura visceral O GH possui efeitos importantes na composição corporal através de sua ação anabólica, lipolítica e anti-natriurética. No tecido adiposo seu principal efeito é inibidor da lipogênese e do transporte de glicose, através da estimulação da enzima lipase hormônio-sensível, resultando em maior hidrólise de triglicerídeos para ácidos graxos livres e glicerol (lipólise) (47). Esse efeito é provocado diretamente pela ação do GH, e não mediado pelo IGF-1, uma vez que não existe expressão de receptores para IGF-1 nas células adiposas (127). A deficiência de GH e a falta conseqüente desse efeito sobre o tecido gorduroso contribuem para o acúmulo de gordura corporal total com predomínio visceral (45, 46, 66, 73, 130). A presença de deficiência múltipla hipofisária também parece favorecer o desenvolvimento de obesidade (74). O aumento da gordura visceral observado nesses pacientes explica em parte alguns achados clínicos que caracterizam a síndrome da deficiência de GH no adulto, como o aumento do risco cardiovascular e a presença de resistência à insulina. Diversos estudos prospectivos atribuem ao aumento da gordura visceral grande importância como fator de risco para doenças coronarianas, acidente vascular encefálico e aumento da mortalidade na população geral. O tecido gorduroso intra-abdominal tem sido considerado fator relevante na associação entre obesidade, diabetes mellitus tipo 2, dislipidemia e morbidade cardiovascular (79). A predominância de gordura visceral também foi estabelecida como fator de risco independente para diabetes mellitus tipo 2 em ambos os sexos (24, 79). Este fato provavelmente se deve a uma característica peculiar metabólica e anatômica do tecido gorduroso visceral. O sangue derivado dos

27 27 depósitos viscerais é drenado pelo sistema porta para o fígado. No tecido adiposo visceral a mobilização de AGL é maior que nos demais tecidos. Assim, em conseqüência da maior atividade lipolítica desse tecido, associado a sua localização anatômica e sistema de drenagem, o fígado acaba sendo exposto a altas concentrações de AGL. Níveis aumentados de AGL estimulam a gliconeogênese hepática e atenuam a depuração hepática de insulina derivada do pâncreas, contribuindo para a hiperinsulinemia periférica (68). O aumento da oferta de AGL ao fígado também contribui para a geração de outros fatores de risco cardiovasculares, tais como as anormalidades lipoproteicas (19). O uso prolongado de GH provoca modificação favorável da composição corporal com aumento da massa magra e da hidratação tecidual e concomitante redução da massa gordurosa, principalmente do tecido adiposo visceral (36, 94). A maior celularidade, inervação e fluxo sanguíneo, existentes na gordura visceral, seriam responsáveis pelo maior efeito do GH nesse tecido, em detrimento de outros depósitos de gordura corporal, como por exemplo, a subcutânea (20). O aumento da atividade lipolítica no tecido adiposo, em conjunto com a redução do acúmulo de triglicerídeos, parece ser o maior responsável pela diminuição da massa gordurosa total observada com a reposição de GH (46). Diversos estudos têm comprovado essa ação benéfica na composição corporal, sustentada a longo prazo com a manutenção do uso do hormônio (7, 10, 56, 116).

28 Efeitos sobre o risco cardiovascular Existem várias semelhanças entre a síndrome da deficiência de GH e a síndrome metabólica, sendo característica comum entre as duas o aumento do tecido adiposo visceral e da resistência à insulina. Os demais achados semelhantes são: hiperinsulinemia, hipertrigliceridemia, níveis baixos de HDL-colesterol, aumento da prevalência de hipertensão arterial sistêmica, concentrações de fibrinogênio e fator inibidor da ativação de plasminogênio tipo 1 (PAI-1) elevados, aumento da espessura da camada íntima-média das carótidas, aterosclerose prematura e aumento da mortalidade por doenças cardiovasculares (12, 13). O hipopituitarismo há algum tempo vem sendo associado ao alto risco de morbidade e mortalidade cardiovascular comparado a população geral (41, 115). Em 1990, Rosén e Bengtsson (114) foram os primeiros autores a demonstrar redução na expectativa de vida em adultos hipopituitários, analisando retrospectivamente os dados de 333 pacientes diagnosticados entre os anos de 1956 e A taxa de mortalidade foi significativamente mais alta que a da população local, sendo que 104 pacientes faleceram durante esse período. Em outro relato, de Bülow e cols. (30), 344 pacientes hipopituitários diagnosticados entre 1952 e 1992 também apresentaram aumento geral da mortalidade. Bates e cols. (9) revisaram os casos de todos os pacientes investigados para hipopituitarismo entre 1967 e 1994 e a mortalidade geral também estava aumentada. No estudo de Rosén e Bengtsson (114) a principal causa de óbito foi doenças vasculares (58%), significando um aumento de duas vezes na mortalidade por doença cardiovascular comparado com a população controle. Infarto agudo do miocárdio, insuficiência cardíaca congestiva por doença cardíaca isquêmica e doença

29 29 cérebro-vascular foram as causas vasculares mais freqüentes. Na avaliação de Bülow e cols. (30) a principal causa foi doença cérebro-vascular, sendo maior o aumento da mortalidade no sexo feminino. Os autores, no entanto, consideraram a possibilidade de ter havido influência do tratamento radioterápico administrado a vários dos pacientes. No relato de Bates e cols. (9), a contribuição da doença vascular para a mortalidade não foi tão significativa, provavelmente devido ao menor tamanho da população estudada. Suspeitou-se, então, após esses achados, que a não reposição de GH explicaria o aumento da mortalidade em pacientes com hipopituitarismo. Diversos estudos avaliaram a presença de fatores clássicos associados ao risco cardiovascular na deficiência de GH. No primeiro e mais importante deles, Rosén e cols. (115) compararam a incidência fatores de risco cardiovasculares em 104 adultos com deficiência de GH e indivíduos saudáveis (derivados da população do projeto WHO MONICA). Os pacientes apresentaram índice de massa corporal (IMC) mais elevados, maiores concentrações de triglicerídeos e menores de HDL-colesterol. Posteriormente, Abdu e cols. (1) calcularam o risco de evento coronariano e o risco cardiovascular relativo de acordo com o estudo de Framingham, em 50 adultos com deficiência de GH e 45 controles pareados para sexo, idade e tabagismo. O aumento significativo do risco cardiovascular encontrado correlacionou-se com as alterações observadas no perfil lipídico dos pacientes. Markussis e cols.(84, 85) foram os primeiros a demonstrar aterosclerose prematura em adultos com deficiência de GH. Aumento da espessura intima-média das artérias, presença de placas ateroscleróticas e redução da capacidade de distensão das artérias carótidas foram observados. Achados semelhantes foram também relatados em adultos jovens com deficiência de GH iniciada na infância (31).

30 30 Pacientes com deficiência de GH apresentam disfunção endotelial (50) e a terapia com GH é capaz de revertê-la (128). A disfunção endotelial favorece a trombogênese e aumenta a resistência vascular periférica, sendo um evento precoce e potencialmente reversível no processo de aterogênese (62). Diminuição na formação sistêmica do óxido nítrico na deficiência de GH não tratada tem sido relatada na literatura (21). As células endoteliais possuem sítios de ligação com alta afinidade para IGF-1 e os efeitos hemodinâmicos do IGF-1 parecem ser dependentes da liberação de óxido nítrico pelo endotélio (21). O óxido nítrico reduz a adesão plaquetária, inibe a proliferação e migração da célula muscular lisa do vaso e reduz a atividade da lipooxigenase (50). A atenuação dos efeitos do óxido nítrico provoca um aumento da resistência vascular periférica, da adesão e da proliferação celular, portanto, contribuindo para a disfunção endotelial (6). Ainda não está claro, no entanto, se o benefício da reposição de GH observado in vivo se deve ao aumento da síntese de óxido nítrico pelo endotélio, o que parece ser o mecanismo mais provável. Diminuição da inativação de radicais livres derivados do endotélio, tais como os superóxidos e o aumento da sensibilidade da musculatura vascular lisa ao óxido nítrico também foram propostos (91). Outros mecanismos potenciais para aterosclerose prematura devem ser considerados neste contexto. Como dito anteriormente, pacientes com deficiência de GH também apresentam alterações qualitativas das lipoproteínas gerando um fenótipo aterogênico, com aumento do colesterol total, LDL e triglícerideos e redução de HDL, o que contribui ainda mais para a presença de disfunção endotelial (78, 105). A aterosclerose é considerada uma doença inflamatória e alguns fatores inflamatórios e reológicos são reconhecidos como marcadores de risco cardiovascular,

31 31 entre eles, o PAI-1 e o fibrinogênio (112, 118), que estão aumentados na deficiência de GH (137). Por fim, disfunção cardíaca sistólica, reduções na massa ventricular esquerda e na capacidade ao exercício, têm sido encontradas em adultos deficientes de GH, o que também contribuem para o aumento da morbidade e mortalidade cardiovascular observado nesses pacientes (93, 122, 126). Mesmo assim, alguns autores acreditam que as anormalidades que compõem o quadro clínico do hipopituitarismo no adulto não explicam por completo o aumento da mortalidade por causas vasculares atribuído à deficiência de GH ( ). O hipopituitarismo é uma condição complexa, que envolve múltiplos déficits hormonais cuja reposição inadequada poderia contribuir para o risco cardiovascular (14). Por outro lado, se esses achados explicam, pelo menos em parte, o maior risco cardiovascular e o aumento da mortalidade geral encontrado na deficiência de GH, parece que a administração de GH é benéfica na melhora do perfil aterogênico, contribuindo para a redução deste risco. O GH induz a redução do PAI-1, do fibrinogênio tecidual e de mediadores inflamatórios, tais como proteína C reativa e interleucina-6, causando, portanto, um efeito protetor sobre o endotélio (69, 125). Além disto, o aumento do estresse oxidativo e da resistência vascular periférica observados nesses pacientes diminuem após a terapia com GH (21, 49). Há melhora do perfil lipídico com diminuição do LDL-colesterol na maioria dos estudos (7, 17, 35, 41). Os efeitos sobre as concentrações de HDL-colesterol são menos esclarecidos, alguns trabalhos não mostraram influência (17), enquanto outros mostraram pequenas, mas significantes reduções (41). A razão LDL/HDL colesterol parece melhorar na maioria dos estudos. A espessura da camada íntima-média das carótidas também apresentou

32 32 redução após a terapia com GH (107). Além disso, há considerável melhora da composição corporal, como citado anteriormente. Apesar desses achados, o verdadeiro impacto da reposição de GH sobre o risco cardiovascular e a mortalidade geral não é conhecido. Outros determinantes desse risco não são afetados ou podem até mesmo ser exacerbados, como por exemplo, a resistência à insulina Efeitos sobre o metabolismo glicídico Os primeiros estudos sobre as conseqüências da deficiência de GH em adultos no metabolismo glicídico geraram resultados, a princípio, contraditórios. Como a hipoglicemia de jejum sempre foi um achado bastante freqüente em crianças deficientes de GH, esperava-se o mesmo em adultos. Entretanto, resistência à insulina tem sido demonstrada em adultos deficientes não repostos, provavelmente associada, como exposto anteriormente, ao aumento da gordura visceral e diminuição da massa magra (17, 63, 70). Os principais estudos que sugeriram diminuição na sensibilidade à insulina em adultos deficientes de GH foram: Em 1994, Beshyah e cols. (17) avaliaram 63 pacientes, encontrando aumento significativo na freqüência de alterações no teste de tolerância oral à glicose (TOTG), comparados a indivíduos saudáveis. Os níveis de glicose e insulina de jejum foram semelhantes entre os pacientes e os controles, porém os níveis de insulina após sobrecarga e a área sob a curva de insulina foram significativamente maiores. Johannsson e cols. (70) em 1995, estudaram 15 adultos deficientes de GH com clamp euglicêmico hiperinsulinêmico, comparados a um grupo controle pareado por idade, sexo e IMC, demonstrando maior resistência à insulina nos

33 33 pacientes. Hew e cols. (63) em 1996, avaliaram 14 pacientes com deficiência de GH e 12 indivíduos saudáveis pareados por idade, sexo e IMC, com clamp euglicêmico hiperinsulinêmico e medida da síntese de glicogênio por biópsia muscular. Ambos os grupos tiveram taxas basais de utilização de glicose similares, mas uma redução de 64% na utilização de glicose induzida por insulina foi encontrada nos pacientes. O índice de sensibilidade periférica à insulina e a síntese de glicogênio estavam reduzidos, sugerindo que a resistência à insulina nesses pacientes está associada à inibição da atividade da glicogênio-sintetase, responsável pelo armazenamento de glicogênio na musculatura esquelética. Segundo os autores, esse fenômeno parece estar relacionado ao tempo de duração da deficiência de GH, as alterações nos níveis de triglicerídeos e insulina de jejum, assim como ao aumento do tecido adiposo visceral. Parece que a maior oferta de AGL circulantes, devido ao aumento da gordura visceral, contribui para a redução da sensibilidade à insulina e da ativação da glicogênio-sintetase pela insulina, caracterizando o chamado ciclo de Randle. De acordo com esse ciclo, proposto por Randle e cols. (111) em 1963, a oxidação dos AGL aumenta os níveis intracelulares de acetil-coenzima A que inicia uma reação em cadeia de inibição das enzimas glicolíticas, em última instância inibindo a captação de glicose. Alguns autores utilizando o acipimox, uma droga derivada do acido nicotínico, bloqueadora da liberação de AGL por inibição da atividade da enzima lipase hormôniosensível, confirmaram a relação inversa existente entre os níveis de AGL circulantes e a sensibilidade à insulina, em adultos deficientes de GH (100, 101, 123). Posteriormente outros estudos surgiram, mas os mecanismos moleculares responsáveis pela resistência à insulina na deficiência de GH em adultos ainda não foram totalmente desvendados. Parece mesmo que está associada a uma diminuição dos

34 34 estoques de glicogênio e da utilização de glicose mediada pela insulina. As ativações do fluxo glicolítico e da síntese de glicogênio pela insulina estão reduzidas na deficiência de GH (4). Especula-se que os níveis diminuídos de IGF-1 também contribuem para a resistência à insulina, devido à atenuação dos efeitos semelhantes à insulina no metabolismo (103). A duração da deficiência de GH também teria relação, pois quanto mais duradoura a deficiência menor são os níveis de IGF-1 e maior o volume de tecido adiposo central (17, 63). O GH possui efeito antagonista à insulina no músculo e tecido adiposo, fato esse conhecido há bastante tempo. Em parte, esse efeito tem sido estudado através da exposição de adultos saudáveis e acromegálicos a altas doses de GH. Resistência à insulina pode ser induzida tratando adultos e crianças com doses suprafisiológicas de GH (96). Na acromegalia, onde há excesso importante de GH circulante, existe aumento no risco de desenvolvimento de hiperinsulinemia, tolerância oral à glicose diminuída ou mesmo diabetes mellitus tipo 2 (59). Alguns autores relatam ocorrência de diabetes em cerca de 40 % dos pacientes acromegálicos (51). Essas alterações metabólicas encontradas na acromegalia podem reverter por completo após a cirurgia (97). Em indivíduos saudáveis, um pulso de GH aumenta a produção hepática de glicose no jejum, estimulando a gliconeogênese e a glicogenólise, e diminui a utilização periférica de glicose, inibindo a síntese de glicogênio e a oxidação de glicose (8, 54). O exato sítio de ação do GH no metabolismo da glicose, ainda não é de todo conhecido, mas parece ter relação com mecanismos pós-receptor de insulina (8). Um dos estudos antigos mais importantes sobre os efeitos metabólicos do GH no estado pós absortivo foi realizado por Møller e cols. em 1989 (98). Esse estudo demonstrou aumento da lipólise 2 a 3 horas após a administração de um bolus fisiológico de GH. A

35 35 glicose plasmática exibiu discreta flutuação e os níveis de insulina e peptídeo C permaneceram estáveis. Porém, houve redução súbita da captação e oxidação de glicose no músculo que aparentemente reflete a competição por substrato entre a glicose e os AGL (ciclo de Randle). Em conseqüência, a oxidação periférica de glicose estaria diminuída e a gliconeogênese hepática aumentada (111). A resposta da célula beta observada após exposição crônica de GH é semelhante àquela vista após níveis excessivos de AGL. Assim, antes da reposição de GH, a célula beta é exposta a um fluxo aumentado de AGL pelo excessivo depósito de gordura visceral e após o tratamento com GH também, pelo aumento da lipólise induzido pelo hormônio (76). Mas é provável que esse não seja o único mecanismo responsável pela diminuição da sensibilidade à insulina na administração de GH. Redução na atividade da glicogêneo-sintetase muscular e hepática (8, 63), independente do aumento do ciclo do AGL, também foi implicada no aumento da resistência insulínica após exposição prolongada de elevadas concentrações de GH (8, 108). Adicionalmente, aumento na quantidade de fibras musculares do tipo II B, mais resistentes à insulina, foi descrito após a reposição de GH (27). Como dito anteriormente, a reposição de GH exerce efeitos biológicos importantes no perfil lipídico, capacidade ao exercício e composição corporal (18, 46, 74, 121, 139). Os efeitos diretos do GH no metabolismo glicídico são predominantemente antagonistas à insulina, e o grau que esses efeitos são contrabalançados pelos efeitos favoráveis na composição corporal ainda é uma questão em debate. Os primeiros estudos de reposição de GH em adultos de curta duração relataram diminuição da sensibilidade à insulina, associada, em alguns casos, ao

36 36 aumento da glicemia e insulinemia (15, 53, 104, 117, 120). Mais recentemente outros estudos foram desenvolvidos, no entanto, resultados divergentes têm sido encontrados. Alguns autores relataram piora inicial da sensibilidade à insulina com melhora ao longo do tempo, relacionada à redução da gordura corporal (55, 76, 95) Outros, porém, observaram persistência da redução na sensibilidade à insulina ao longo do tempo avaliado (15, 27, 34, 113, 116, 131, 138). Manutenção da sensibilidade à insulina também tem sido bastante descrita (33, 37, 58, 80, 133) e apenas um estudo relatou melhora (65). Parece que o impacto da reposição de GH na sensibilidade à insulina e a explicação para essas divergências estariam relacionados a diferenças na metodologia empregada, duração da deficiência de GH, composição corporal e idade do paciente pré-reposição, duração do tratamento e doses utilizadas (67). O papel do IGF-1 nas alterações que ocorrem na sensibilidade à insulina após a administração de GH é difícil de prever. A administração de IGF-1 recombinante resulta em efeitos sobre o metabolismo da glicose, dos lipídeos e das proteínas semelhantes à insulina (25, 26). Mauras e cols. (89) compararam os efeitos da administração de GH e IGF-1 por 8 semanas em pacientes deficientes de GH. Os efeitos sobre o tecido adiposo e o anabolismo protéico foram similares, porém divergentes sobre o metabolismo glicídico. Ambos aumentaram a gliconeogênese, mas apenas o GH promoveu aumento dos níveis de glicose e insulina. Devemos, no entanto, considerar que a administração de IGF-1 não reflete a fisiologia normal do indivíduo ou as condições observadas no organismo após a reposição de GH. As concentrações de IGF- 1 na forma livre e bioativa encontram-se, ao contrário do que normalmente se observa, extremamente elevadas após sua administração, induzindo uma ligação exagerada aos receptores nas células musculares, adipócitos e hepatócitos. Não se sabe, na verdade,

37 37 qual a relevância da contribuição do IGF-1, com seu efeito metabólico similar à insulina, na terapia substitutiva de GH. Parece que não é de grande importância (72). Em resumo, adultos deficientes de GH não repostos podem apresentar resistência à insulina e aumento do tecido adiposo visceral. O início da reposição modifica a composição corporal com diminuição importante da gordura visceral, o que se esperaria favorecer a sensibilidade à insulina. Entretanto, devido aos efeitos antiinsulínicos do GH e em parte pela lipólise e aumento de AGL, observamos em alguns estudos (não todos) piora ainda maior da sensibilidade à insulina. Até que ponto o efeito do GH na composição corporal pode ser benéfico na sensibilidade à insulina, contrabalançando seu efeito antiinsulínico? O conhecido impacto negativo do aumento da resistência à insulina sobre o risco cardiovascular deve ser levado em consideração na instituição do GH. Somente os estudos prospectivos de longo seguimento poderão esclarecer a real eficácia e segurança dessa terapia.

38 PACIENTES E MÉTODOS Casuística Foram avaliados 29 pacientes deficientes de hormônio de crescimento, 13 homens e 16 mulheres, com idade variando de 20 a 61 anos (média de 40) e IMC de ,0 Kg/m 2 ). Todos os pacientes apresentavam deficiência severa de hormônio de crescimento por mais de um ano. Seis com deficiência desde a infância, com diagnóstico de hipopituitarismo idiopático e 23 hipopituitarismo adquirido durante a vida adulta. Dentre as causas de hipopituitarismo adquirido 9 mulheres tiveram diagnóstico de necrose hipofisária pós-parto (Síndrome de Sheehan), 8 adenoma não funcionante, 3 craniofaringioma e 3 outras patologias hipofisárias (histiocitose X, doença de Cushing, disgerminoma de pineal). Dois pacientes possuíam deficiência isolada de GH e 27, deficiência múltipla hipofisária. A média em anos do tempo de deficiência de GH após o diagnóstico foi de 9,5 (variando de 1-30). Foram incluídos os pacientes que apresentaram pico de GH menor que 3 ng/ml em pelo menos 2 testes de estímulo farmacológicos: o teste de tolerância à insulina (0,1-0,15 UI de insulina regular/kg de peso, endovenosa) e o teste do glucagon (1 mg, intramuscular) (37, 39). Adotamos como critérios de exclusão: presença de doença mental, gravidez, diabetes mellitus, hipertensão arterial descompensada (pressão arterial sistólica >160 e/ou diastólica >90 mmhg), uso de GH nos últimos 12 meses, doença aguda severa nos últimos 6 meses, doença hepática ou renal crônica, história de malignidade, acromegalia

39 39 prévia e uso crônico de medicações (exceto reposição hipofisária, contraceptivos ou anti-hipertensivos). Os pacientes que apresentaram diagnóstico de diabetes mellitus na avaliação pré-reposição foram também excluídos. O desenvolvimento de intolerância à glicose ou diabetes ao longo do estudo não foi critério de exclusão do paciente. Os pacientes estavam em terapia de substituição com glicocorticóides (prednisona, dose média de 2,5 a 5 mg/dia), L-tiroxina (dose média de 132 µg/dia), esteróides gonadais (ésteres de testosterona 250 mg a cada 2 ou 3 semanas nos homens; estrogênio oral ou transdérmico e progesterona oral nas mulheres). Apenas um paciente fazia uso de desmopressina (40 µg/dia). As doses de reposição permaneceram estáveis por pelo menos seis meses antes de iniciar e durante o estudo, e foram controladas com dosagens hormonais freqüentes. Vinte e quatro pacientes completaram 12 meses de reposição (11 homens e 13 mulheres; idade ,9 anos e IMC ,2 Kg/m 2 ) e 17 completaram 24 meses (9 homens e 8 mulheres; idade ,8 anos e IMC ,8 Kg/m 2 ) (anexo 1). Cinco pacientes foram retirados do estudo durante os três primeiros meses de reposição e sete pacientes após 12 meses. Apenas um paciente foi excluído por efeitos adversos como edema e artralgia no início da reposição e os demais, por não adesão ao protocolo ou intercorrências clínicas no período. Os objetivos e métodos do estudo foram explicados aos pacientes e todos assinaram um termo de consentimento livre e esclarecido (anexo 2), aprovado pelo Comitê de Ética em pesquisa do HUCFF e da Faculdade de Medicina da UFRJ (CEP 77/98).

40 Metodologia Este foi um estudo aberto prospectivo. Os pacientes foram captados dos ambulatórios dos serviços de endocrinologia do HUCFF e de outros hospitais da cidade do Rio de Janeiro. Os pacientes foram acompanhados em ambulatório próprio do projeto de pesquisa através de consultas trimestrais. Na primeira consulta, após entrevista e exame físico completo, registraram-se dados como: idade, sexo, cor, diagnóstico etiológico, tempo de evolução de doença, deficiências hormonais associadas e as respectivas reposições, outras doenças concomitantes e uso de medicações. História familiar de diabetes mellitus tipo 2 em parentes de primeiro grau foi considerada positiva em pacientes com familiares diagnosticados acima dos 30 anos de idade, sem uso de insulina nos primeiros 6 meses de tratamento. Após a primeira entrevista ambulatorial os pacientes foram submetidos à confirmação da deficiência de GH através dos testes de tolerância à insulina e glucagon, já descritos anteriormente, e em seguida encaminhados para realização do TTOG e medida da gordura visceral. A partir então desses exames iniciava-se a reposição com GH. GH recombinante Norditropin, do laboratório Novo Nordisk Brasil (1mg = 3UI) foi administrado pelo próprio paciente, diariamente, ao deitar, por via subcutânea. A dose inicial diária foi de 0,016 mg/kg/semana ajustada de acordo com a tolerância do paciente. Apesar do peso ter sido utilizado para definir a dose inicial, a dose de manutenção foi alcançada através de um esquema de titulação baseado nos níveis de IGF-1 e nos efeitos colaterais apresentados pelos pacientes. A dose considerada de

41 41 manutenção foi aquela que elevou o IGF-1 até próximo ao limite superior do valor de referência para a idade, de acordo com o preconizado nas instruções do Kit utilizado para dosagem. A dose média diária administrada ao final do período de titulação foi de 0,84 mg/dia (0,53-1,16 mg/dia). A adesão à administração de GH foi avaliada pelo relato do paciente e principalmente pela monitorização da devolução dos frascos vazios. Os pacientes foram estudados ao longo 24 meses em vigência da reposição de GH através das seguintes avaliações: - Medidas antropométricas: altura, peso, IMC, menor circunferência abdominal e relação cintura-quadril. Avaliadas ambulatorialmente a cada três meses. - Medida da gordura visceral por tomografia computadorizada de abdômen, realizada na fase pré-reposição, após 12 e 24 meses. - Teste de tolerância oral à glicose (TTOG): realizado na fase pré-reposição, após 3, 6, 12 e 24 meses.

42 Medidas antropométricas e gordura visceral Os pacientes foram pesados com roupas leves, sem sapatos, em balança mecânica Filizola e medidos com estadiômetro, assim como avaliados a menor circunferência abdominal e a medida do quadril com fita métrica não elástica. Essas medidas foram realizadas sempre na mesma balança e pelo mesmo avaliador. O IMC foi calculado de acordo com a fórmula peso (Kg) / altura (m) 2 e a relação cintura-quadril dividindo-se o valor da menor circunferência abdominal pelo quadril. Posteriormente, todos foram encaminhados para realização de tomografia computadorizada helicoidal de abdômen, sem contraste venoso ou oral, para quantificação da gordura visceral e subcutânea no Hospital Pró Cardíaco - Rio de Janeiro. O equipamento usado foi o modelo PRO-SPEED, da marca GE (130). Todos os exames foram executados e analisados pelo mesmo examinador Metabolismo glicídico O TTOG foi realizado em todos os pacientes após 12 horas de jejum noturno, com administração de 300ml de solução com 75 g de glicose (106, 134). Foram colhidas amostras de sangue venoso nos tempos basal, 30, 60, 90 e 120 minutos. O metabolismo glicídico foi avaliado através dos valores de glicose e insulina no jejum e após 2 horas da sobrecarga oral de glicose. A resistência à insulina (IR) foi estimada através do índice de HOMA (Homeostasis model assessment), de acordo com a equação proposta por Matthews e cols. (88): HOMA-IR = Glicemia de jejum (mmol/l) X insulina de jejum (µu/ml) / 22,5