Novas Terapias para EM, Parte 1: A Ciência e o Impacto de Terapias Orais para EM

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1 Novas Terapias para EM, Parte 1: A Ciência e o Impacto de Terapias Orais para EM Apoiado por bolsa educacional independente concedida pela Biogen Idec

2 Novas Terapias para EM, Parte 1: A Ciência e o Impacto de Terapias Orais para EM Público-alvo Esta atividade foi elaborada considerando uma audiência global de neurologistas e médicos de cuidados primários. Meta O objetivo desta atividade é avaliar os últimos dados clínicos e perfis de novas terapias modificadoras de doenças para esclerose múltipla (EM) em relação à taxa de recorrência, progressão da doença, neurodegeneração, mecanismos de ação e perfis de eficácia e de segurança. Objetivos do aprendizado Após a conclusão desta atividade os participantes estarão aptos a: 1.Comparar e contrastar os mecanismos de ação de terapias contra EM 2. Discutir dados clínicos recentes sobre terapias modificadoras da doença com relação à eficácia, segurança e tolerabilidade 3. Comparar e contrastar dados sobre agentes de EM injetáveis e orais 4. Analisar os benefícios e riscos de agentes injetáveis e orais ao escolher medicamentos para um determinado paciente Informações sobre o Editor e Declarações Legais Ron Schaumburg, MA Diretor Científico, Medscape, LLC Declaração: Ron Schaumburg, MA, não informou relações financeiras relevantes. Andrew N. Wilner, MD Neurologista, Departamento de Neurologia, Lawrence and Memorial Hospital, New London, Connecticut Declaração: Andrew N. Wilner, MD, não informou relações financeiras relevantes Informações e Declarações Legais do Autor / Docente Mathias Buttmann, MD, Neurologista Consultor Sênior, Chefe do Ambulatório de EM, Vice-Chefe do Grupo de Pesquisa Clínica para a Esclerose Múltipla do Departamento de Neurologia da Universidade de Würzburg, Würzburg, Alemanha Mathias Buttmann, MD, declarou as seguintes relações financeiras relevantes: Atuou como conselheiro ou consultor para: Bayer HealthCare Pharmaceuticals; Biogen Idec, Inc.; Genzyme Corporation; Merck Serono; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Ocatapharma Recebeu subsídios para pesquisa clínica de: Merck Serono; Novartis Pharmaceuticals Dr. Buttmann pretende discutir os usos off-label de medicamentos, dispositivos mecânicos, biológicos ou diagnósticos aprovados pela FDA para uso nos Estados Unidos. Dr. Buttmann pretende discutir medicamentos de investigação, dispositivos mecânicos, biológicos ou diagnósticos não aprovados pela FDA para uso nos Estados Unidos. Pg.2

3 Introdução A esclerose múltipla (EM) é uma doença desmielinizante inflamatória crônica do cérebro e da medula espinhal causada por uma combinação de suscetibilidade genética e exposição ambiental. [1,2] Um ataque autoimune mediado por células T contra componentes da mielina pode ser a causa da patogenia, embora não haja confirmação de autoantígeno único específico de EM compartilhado pela maioria dos pacientes. [2] A esclerose múltipla afeta cerca de pessoas nos Estados Unidos e mais de 600 mil na Europa, há uma prevalência global estimada de 2,3 milhões. [3,4] A doença é pelo menos duas vezes mais comum em mulheres do que em homens, e a maioria dos casos é diagnosticada entre as idades de 20 a 40 anos. Embora o curso clínico inicial seja tipicamente remitente recorrente (EMRR), aproximadamente dois terços dos pacientes de EMRR não tratados com terapias modificadoras da doença (TMDs) modernas ingressam na fase secundária progressiva (EMSP) caracterizada pelo aumento constante da incapacidade. [5,6] Em 10% a 15% dos pacientes com EM a doença apresenta a fase primária progressiva (EMPP). Quinze anos após o início da doença 50% dos pacientes não tratados necessitam de assistência para locomoção. [7] Estudos observacionais de diferentes partes do mundo indicam que o curso clínico geral se tornou mais benigno ao longo dos últimos anos, o que pode ser parcialmente devido a TMDs modernas para pacientes com EMRR. [8] As TMDs atuais visam principalmente a impedir relapsos, nova acumulação de deficiência permanente e atividade da doença, conforme detectado por imagens por ressonância magnética (IRM). Esses agentes podem ser administrados via injeção, infusão ou oralmente. Infelizmente, ainda não existe nenhuma TMD aprovada para pacientes com EMPP. Relapsos agudos são tratados com doses elevadas de corticosteroides por via intravenosa durante 3 a 5 dias, como terapia padrão. Medicamentos sintomáticos para aumentar a locomoção ou aliviar sintomas como a espasticidade e a fadiga proporcionam oportunidades de tratamento farmacológico para aqueles no curso da doença progressiva crônica. A recente introdução de 3 TMDs orais aumentou consideravelmente o número de opções terapêuticas para pessoas com EMRR. Outros tratamentos, incluindo os novos anticorpos monoclonais, estão a caminho. [9] Terapia Injetável Tratamentos modernos eficazes para EMRR surgiram pela primeira vez em 1993, com a aprovação pela agência americana Food and Drug Administration (FDA) do interferon β-1b injetável, seguido de preparações de interferon β-1a e acetato de glatiramer (AG). [10] Todos esses são aprovados atualmente em diversas partes do mundo. Algumas preparações de interferon β são adicionalmente aprovadas em alguns países para os pacientes com EMSP e relapsos superpostos. [11] Em ensaios clínicos centrais de 2 anos estes tratamentos parenterais reduziram a frequência de novos episódios reincidentes remitentes em aproximadamente 30% em comparação com o placebo, e a maioria deles moderadamente reduziu o risco de nova deficiência permanente. [12] A adesão às terapias injetáveis pode ser prejudicada por efeitos cutâneos colaterais tais como dor, inflamação, endurecimento e lipodistrofia, bem como como os efeitos colaterais sistêmicos como sintomas similares aos da gripe, disfunção hepática e citopenias. [13,14] As terapias injetáveis são os tratamentos mais comumente prescritos para EM, mas a sua eficácia r eduzida, juntamente com um perfil de efeitos colaterais em sua maioria benignos mas não ideais, já que limitam a adesão do paciente, levaram a uma busca por terapias mais eficazes e de melhor tolerância. [15,16] Terapia de Infusão Entre as terapias de infusão aprovadas atualmente pelo FDA e pela Agência Europeia de Medicamentos (EMA) para EM estão natalizumab e mitoxantrona. O alemtuzumab foi aprovado na Europa em setembro de 2013, mas a FDA negou a sua aprovação nos Estados Unidos em dezembro de Todos os três medicamentos são altamente eficazes na redução da taxa de reincidência, mas são geralmente limitados ao uso em segunda ou terceira linha por causa de possíveis eventos colaterais graves. O natalizumab foi associado a leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) em 1 entre 290 pacientes tratados a partir de Janeiro de 2014, [17] enquanto a mitoxantrona pode causar disfunção sistólica em 12%, insuficiência cardíaca congestiva em 0,4%, e leucemia aguda secundária em 0,8% [18]. O tratamento com alemtuzumab pode ser seguido por efeitos colaterais autoimunes com risco à vida, porém tratáveis, incluindo púrpura trombocitopênica imune em 1% e síndrome de Goodpasture em 0,3%. Além disso, ocorreu disfunção autoimune da tireoide em aproximadamente um terço dos pacientes no prazo de 3 anos após a infusão. Em alguns casos estas complicações podem não aparecer até anos após a última infusão. [19] Pg.3

4 Novas Terapias para EM, Parte 1: A Ciência e o Impacto de Terapias Orais para EM Terapias Orais As terapias orais estão disponíveis desde Cada uma possui um mecanismo de ação diferente e um perfil exclusivo de efeitos colaterais. Esses novos medicamentos e diversas outras terapias orais ainda em desenvolvimento serão analisados adiante. Fingolimod Histórico. O fingolimod é derivado de miriocina/isp-1, um metabólito do fungo entomopatogênico Isaria sinclairii. [15] Originalmente investigado como um imunossupressor para evitar a rejeição de enxerto renal transplantado, o fingolimod não conseguiu aumentar os efeitos da ciclosporina na Fase 3 dos ensaios clínicos. [15] Outras investigações revelaram que após a fosforilação na sua forma ativa in vivo, o fingolimod se associa a receptores acoplados à proteína G para esfingosina 1-fosfato (S1P). O Fingolimod reduz a contagem de linfócitos do sangue periférico, incluindo células T CD4+, células T CD8+ e células B. [20] Os efeitos sobre a migração e o tráfego de células sugeriu que o fingolimod pudesse ter aplicações terapêuticas em doenças autoimunes como a EM. [20] Mecanismos de Ação. O fingolimod se associa a 4 de 5 receptores S1P (S1P1, 3, 4 e 5) e possui pelo menos dois mecanismos de ação que podem beneficiar pacientes com EM. Em um mecanismo, o fingolimod antagoniza funcionalmente os receptores dos linfócitos S1P1, resultando na retenção do receptor de quimiocina 7 (CCR7) linfócitos T positivos maduros e jovens de memória central dentro de nódulos linfáticos, impedindo a sua infiltração no sistema nervoso central (SNC), onde eles podem causar danos inflamatórios. Em contraste, as células CCR7 negativas efetoras de memória tardias e as células T efetoras de memória, necessárias para a defesa contra os antígenos estranhos e células cancerosas, são relativamente poupados pelo fingolimod. [20] Quanto ao segundo mecanismo, o fingolimod, que eficientemente atravessa a barreira sangue-cérebro, pode afetar diretamente os astrócitos, oligodendrócitos, neurônios, micróglios e células dendríticas, que também expressam receptores S1P. Esses efeitos diretos sobre o SNC podem ser neuroprotetores, potencialmente promovendo a preservação da mielina e impedindo a neurodegeneração, conforme indicado por estudos em animais. [21] Ensaios clínicos Fase 3. Um ensaio clínico fase 3, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo de fingolimod oral em pacientes com EMRR (FREEDOMS) demonstrou taxas de reincidência superior a 2 anos de 0,40 com placebo, 0,18 com 0,5 mg / d de fingolimod e 0,16 com 1,25 mg / d de fingolimod, o que representa uma redução relativa de 54% e 60% para ambas as dosagens fingolimod, respectivamente (P < 0,001 para qualquer dosagem vs placebo). [22] A progressão de incapacidade de três meses confirmada após 2 anos como um fim secundário chave foi observada em 24,1 % com o placebo, 17,7 % com 0,5 mg / d de fingolimod e 16,6 % com 1,25 mg / d de fingolimod, representando reduções de proporção relativa de risco (HR) de 30 % e 32 % em ambos os grupos em comparação de fingolimod e placebo, respectivamente (P = 0,02 para todas as dosagens de fingolimod vs placebo). Ambas as doses de fingolimod foram superiores ao placebo para todas as medidas de IRM relatadas aos 24 meses (P < 0,001 para P = 0,03), incluindo a atrofia do cérebro (P < 0,001 para todas as dosagens de fingolimod vs placebo). Não houve desequilíbrio na presença de lesões IRM que aumentam gadolínio na linha de base do estudo FREEDOMS. Os eventos colaterais incluem bradicardia e bloqueio da condução atrioventricular no momento da primeira dose, elevação das enzimas hepáticas, hipertensão e edema macular. Um segundo ensaio de fase 3 randomizado, duplo-cego, realizado principalmente nos Estados Unidos (FREEDOMS II), cujos resultados foram apresentados em conferências médicas em 2012, avaliou doses de fingolimod de 0,5 ou 1,25 mg / d vs placebo em pacientes com EMRR. [23] Em 2 anos a taxa de reincidência anual foi de 0,40 para o placebo, 0,21 a 0,5 mg / d e 0,20 a 1,25 mg / d para fingolimod (P <0,001 para todas as doses vs placebo). Ao contrário do FREEDOMS I, não houve redução significativa na progressão da incapacidade confirmada em ambas as doses. No entanto, o fingolimod reduziu significativamente a mudança no volume do cérebro, a atividade inflamatória e a carga da doença em IRM vs placebo. [24] Os eventos adversos que ocorreram com maior frequência nos grupos fingolimod do que no grupo placebo incluíram carcinoma basocelular, infecções de herpes zoster, hipertensão, linfopenia, leucopenia, aumento dos níveis de alanina aminotransferase, bradicardia sintomática e bloqueio cardíaco de segundo grau. Pg.4

5 No estudo TRANSFORMS randomizado duplo-cego de 12 meses, fase 3, comparativo, com pacientes com EMRR, as doses de fingolimod 0,5 mg / d e 1,25 mg / d foram comparadas com injeções intramusculares semanais de interferon β-1a (30 μg) com dupla simulação. [25] A taxa de reincidência anual foi de 0,33 para o grupo interferon, 0,16 para fingolimod 0,5 mg / d e 0,20 para fingolimod 1,25 mg / d (P <0,001 para todas as dosagens de fingolimod). Não houve diferença significativa entre os grupos no que diz respeito à progressão da incapacidade neste ensaio de 1 ano. Lesões T2 novas ou ampliadas, lesões T1 com aumento de gadolínio (Gd) e atrofia cerebral superior a 1 ano foram significativamente menores em ambos os grupos fingolimod em comparação com o grupo tratado com interferon β-1a. Houve dois casos fatais de encefalite primária disseminada pelos vírus varicela zóster e herpes simples no grupo fingolimod de alta dose. Com exceção desses casos, os eventos adversos foram semelhantes àqueles observados no FREEDOMS II. Pesquisa atual. Um programa de pesquisa clínica em curso sobre o fingolimod inclui um estudo duplo-cego controlado por placebo, multicêntrico, em pacientes com EMPP com conclusão esperada em setembro de 2014 (INFORMS), bem como ensaios para neurite óptica, esclerose lateral amiotrófica, síndrome de Rett e outras indicações. Além disso, estão em andamento vários estudos observacionais sobre segurança em pacientes com esclerose múltipla, incluindo um registro global de gravidez [26]. Indicações. Até a data da redação desta publicação (abril de 2014), o fingolimod 0,5 mg como terapia de primeira linha oral uma vez ao dia em pacientes com EM do tipo remitente ou remitente recorrente estava aprovado (por ordem de aprovação) na Rússia, nos Estados Unidos, nos Emirados Árabes Unidos (em todos os 3 aprovado em 2010), na Suíça, Austrália e em mais de 30 outros países. No Canadá e na União Europeia o fingolimod foi aprovado em 2011 somente para pacientes com EMRR altamente ativa. A mesma decisão foi adotada em alguns outros países. A partir de janeiro de 2014, uma experiência clínica incluiu mais de pacientes com mais de pacientes-anos. [27] Contraindicações. O fingolimod não deve ser prescrito a pacientes com infarto do miocárdio, angina instável, acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório, insuficiência cardíaca descompensada que exija hospitalização, insuficiência cardíaca Classe III / IV, histórico ou presença de bloqueio atrioventricular Mobitz tipo II de segundo ou terceiro grau de, síndrome do seio doente (a menos que o paciente possua marca-passo), intervalo linha de base QTc 500 ms, ou tratamento com medicamentos antiarrítmicos classe Ia ou classe III. [28] Como os dados em animais sugerem um risco de teratogenicidade (FDA categoria C), mulheres em idade fértil podem receber prescrição de fingolimod, mas devem utilizar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento e durante 2 meses após o término do tratamento. [29] Teriflunomida Histórico. O segundo medicamento oral para EMRR a obter a aprovação da FDA foi a teriflunomida, em Teriflunomida é um metabólito ativo da leflunomida, um medicamento de segunda linha após o metotrexato para a artrite reumatoide. [30] A leflunomida foi originalmente descoberta em programas compostos de grande escala visando à identificação de defensivos agrícolas, mas suas propriedades anti-inflamatórias foram logo reconhecidas. [31] Na União Europeia, a leflunomida está disponível para o tratamento de artrite reumatoide desde 1999 e para a psoríase desde 2004, com uma experiência acumulada de mais de 2 milhões de pacientes-anos. A leflunomida pode causar disfunção hepática grave como efeito adverso e foi teratogênica em experiências com animais, [30] embora ainda não tenha demonstrado efeitos teratogênicos em seres humanos. [31] Mecanismo de ação. A teriflunomida inibe a desidrogenase do diidroorotato, que é a enzima que limita a taxa na síntese repetida da pirimidina mitocondrial. [31] A teriflunomida tem como alvo a blastogênese de linfócitos que possuem uma elevada necessidade de pirimidina, mas poupa linfócitos em repouso e linfócitos homeostaticamente em expansão, que podem obter pirimidina suficiente por uma via separada de salvamento. [31] Em concentrações mais elevadas, a teriflunomida também inibiu as quinases de tirosina e a ciclooxigenase 2 in vitro, resultando na alteração de citoquinas e na expressão de moléculas de adesão, o que pode ou não possuir relevância terapêutica in vivo. [31] Pg.5

6 Novas Terapias para EM, Parte 1: A Ciência e o Impacto de Terapias Orais para EM Ensaios clínicos fase 3. Um ensaio clínico de fase 3 randomizado, duplo-cego, controlado por placebo com teriflunomida (TEMSO) em pacientes com EMRR demonstrou uma taxa de reincidência anual superior a 2 anos de 0,54 para placebo vs 0,37 para teriflunomida 7 mg / d, e 0,37 para teriflunomida 14 mg / d, o que representa uma redução do risco relativo de 31,2% e 31,5 % em ambas as dosagens de teriflunomida vs placebo, respectivamente (P < 0,001 para qualquer todas as dosagens de teriflunomida). [32] A progressão da incapacidade confirmada após doze semanas mostrou apenas uma tendência estatística para uma possível redução por teriflunomida 7 mg / d (21,7 % dos pacientes) em comparação com o placebo (27,3 %) (P = 0,08), mas a progressão da incapacidade foi significativamente reduzida em relação ao placebo com a dosagem 14 mg / d de teriflunomida (20,2%, P = 0,03). Após 108 semanas, o principal resultado de IRM de alteração do volume total da lesão T2 foi de 39,4 % (P = 0,03) menor com a dose de 7 mg / d e 67,4 % (P = 0,003) menor com a dose de 14 mg / d do que com o placebo. [33] Lesões T1 com aumento de Gd foram significativamente reduzidas em ambas as dosagens de teriflunomida vs placebo (P < 0,001 para ambas as doses), ao passo que a atrofia cerebral não foi significativamente influenciada pela teriflunomida (P = 0,19 para 7 mg e P = 0,35 para 14 mg vs placebo). Os efeitos colaterais incluíram diarreia, náuseas e queda de cabelo, o que raramente causou a interrupção do tratamento, e níveis levemente mais elevados de alanina aminotransferase, mas nenhum caso de disfunção hepática grave. Outro estudo randomizado duplo-cego de fase controlado por placebo (TOWER) demonstrou taxas de reincidência anualizadas menores com teriflunomida 7 mg / d (0,39, P = 0,0183) e teriflunomida 14 mg / d (0,32, P = 0,001) em comparação com placebo (0,50) em 1169 pacientes com EM remitente. [5] Similarmente aos resultados observados no ensaio TEMSO, a teriflunomida 14 mg / d reduziu significativamente o risco de acumulação sustentada de incapacidade (redução relativa de HR 32%, P = 0,0442), mas a dose de 7 mg / d não se diferenciou do placebo. Os critérios de IRM não foram incluídos no TOWER. Os efeitos colaterais mais comuns foram semelhantes aos observados no TEMSO. O TOPIC foi um ensaio de fase 3 de 2 anos controlado por placebo em 618 pacientes com um primeiro episódio clínico sugestivo de EM (síndrome clinicamente isolada). [34] Tanto a teriflunomida 7 mg / d como a 14 mg /d reduziram significativamente o risco de conversão para EM clinicamente definida; placebo (35,9%), teriflunomida 7 mg / d (27,6%, P = 0,0271), teriflunomida 14 mg / d (24,0%, P = 0,0087). Ambas as doses reduziram significativamente o risco de uma nova reincidência e de novas lesões IRM T2. Em geral, o perfil de efeitos adversos confirmou os resultados do TEMSO e do TOWER. No ensaio comparativo de fase 3 com avaliador cego denominado TENERE que foi realizado em 324 pacientes com EM remitente, as taxas de reincidência anual como critério secundário não diferiram significativamente entre teriflunomida 14 mg / d (0,26) e interferon β-1a (44 μg) (0,22, P = 0,6). No entanto, a taxa de reincidência anual foi significativamente maior nos pacientes que receberam teriflunomida 7 mg / d (0,41) em comparação com interferon β-1a (P = 0,03). [35] O critério composto primário, o tempo até a falha conforme definido pela primeira ocorrência de uma reincidência confirmada ou a descontinuação permanente do tratamento por qualquer motivo não diferiu entre os três grupos de tratamento. Pesquisas atuais. Pesquisas clínicas atualmente em curso com teriflunomida continuam a ter como foco a EM com estudos sobre a farmacocinética, eficácia e segurança, efeitos sobre as células do sistema imunológico, patologia cerebral e outras investigações (clinicaltrials.gov). Além disso, estão sendo realizados programas observacionais de segurança e um registro internacional de gravidez solicitado pela EMA começará a coletar dados a partir de junho de [36] Indicações. A teriflunomida é aprovada pela FDA para o tratamento uma vez por dia de formas remitentes de esclerose múltipla. Na União Europeia, a teriflunomida é aprovada para adultos com EMRR. Outros países com aprovação atualmente incluem Argentina, Austrália, Colômbia, Canadá, México, Venezuela e Coreia do Sul. Até abril de 2014 mais de pacientes com EM haviam recebido o medicamento. [37] Contraindicações. A teriflunomida traz uma tarja preta de advertência da FDA para insuficiência hepática com base em experiência com o seu fármaco original, a leflunomida. [38] Até o momento, nenhum caso de insuficiência hepática grave foi relatado com teriflunomida. No entanto, ela é contraindicada para doentes com insuficiência hepática grave pré-existente. A teriflunomida também possui uma tarja preta sobre teratogenicidade e é contraindicada durante a gravidez (categoria FDA X). [38] A droga mostrou teratogenicidade em animais, mas a experiência limitada em seres humanos ainda não revelou um potencial teratogênico. A teriflunomida tem uma meia-vida longa de cerca de 2 semanas e pode resultar em níveis séricos de teriflunomida mensuráveis até 2 anos após o término do tratamento. Consequentemente, as mulheres que engravidam durante o tratamento com teriflunomida devem suspender imediatamente o uso da droga, receber aconselhamento e submeter-se a um processo de eliminação acelerada por colestiramina ou carvão ativado para alcançar uma concentração plasmática verificada de teriflunomida abaixo de 0,02 µg/ml. [38] Pg.6

7 Dimetil Fumarato (DMF) Histórico. O DMF, um éster de ácido fumárico também conhecido como BG-12, foi aprovado pela primeira vez em 2013 como um medicamento oral para o tratamento de EMRR. Os ésteres de ácido fumárico têm sido utilizados para o tratamento de psoríase desde 1959 e são o tratamento mais frequentemente utilizado para psoríase grave na Alemanha, onde foram formalmente aprovados para esta indicação em [39] Ao invés de uma mistura de ésteres de ácido fumárico como é usado na Alemanha, o DMF é um derivado único de fumarato. [39]. O DMF sofre um rápido metabolismo de primeira passagem para fumarato de monometilo, que também é farmacologicamente ativo. [40] No passado o DMF era usado como um agente biocida em calçados e móveis acabados, mas foi proibido pela União Europeia para esse fim devido ao seu alto potencial de causar dermatite de contato em baixas concentrações. [41] Mecanismo de ação. O DMF ativa o caminho de resposta antioxidante fator nuclear 1 (eritroide derivado 2) tipo 2, que teoricamente combate a neuroinflamação, a neurodegeneração e o estresse oxidativo tóxico. [42] Além disso, inibe o caminho do fator nuclear K B, bloqueando assim as funções celulares do fator de necrose tumoral α induzido, incluindo os seus efeitos pró-inflamatórios. [39] Ensaios clínicos de fase 3. Em um ensaio randomizado duplo-cego controlado por placebo de fase 3 (DEFINE) com 1237 pacientes com EMRR, a proporção estimada de pacientes que apresentaram reincidência durante os dois anos do estudo foi significativamente menor com DMF 240 mg duas vezes por dia (27%) e DMF 3 vezes ao dia (26%) em comparação com o placebo (46%, P <0,001 em ambas as doses), o que foi o critério primário. [42] A taxa de reincidência anual em 2 anos foi de 0,36 para o placebo, 0,17 para DMF 240 mg duas vezes por dia e de 0,19 para o DMF 240 mg três vezes por dia, o que corresponde a uma redução relativa pelo DMF de 53% e 48%, respectivamente (P <0,001 para qualquer dose). É importante notar, no entanto, que houve um forte desequilíbrio na linha de base em relação à presença de lesões vistas com IRM com aumento de Gd em pacientes que receberam placebo vs DMF. Entre os pacientes submetidos a exame de ressonância magnética (placebo, n = 180; DMF duas vezes ao dia, n = 176), 30% mais pacientes do grupo placebo apresentaram lesões IRM com aumento de Gd na linha de base, a presença de tais lesões é um preditor estabelecido de atividade recidiva no futuro. Além disso, e em contraste com estudos anteriores sobre EMRR, nenhuma atividade clínica de reincidência nos últimos 12 meses foi exigida para inclusão no ensaio DEFINE. Dessa forma, é justo supor que no ensaio DEFINE os pacientes que receberam placebo apresentavam maior atividade inflamatória da doença na linha de base em comparação com aqueles que receberam DMF, possivelmente distorcendo os resultados em favor do DMF. Ambas as doses de DMF reduziram a taxa de 12 semanas confirmadas de progressão da deficiência de 27 % no grupo do placebo, 16 % no grupo de duas vezes por dia (P = 0,005) e 18% no grupo três vezes ao dia (P = 0,01), o que corresponde a uma redução da HR relativa de 38% e 34%, respectivamente. Por outro lado, nenhuma das dosagens de DMF mostrou um efeito significativo sobre a progressão de 24 semanas confirmada da deficiência em comparação ao placebo. O número de lesões com aumento de Gd e de novas lesões hipertensas ou lesões aumentadas T2 foi reduzido com as duas doses de DMF em comparação com o placebo (P <0,001 para ambas as dosagens). Devese notar, no entanto, que o número de lesões com aumento de contraste na linha de base foi 30% superior no grupo do placebo, o que pode ter levado a uma supervalorização do efeito do tratamento com DMF. Foi observado um efeito inconsistente sobre a atrofia cerebral ao longo de 2 anos. Houve uma redução significativa apenas com a dosagem mais baixa (P = 0,02), e não com a dose mais elevada. [43] Em uma avaliação da qualidade de vida relacionada à saúde, os escores resumidos do Short Form-36 (SF-36) favoreceram o DMF em relação ao placebo (P <0,001 para ambas as dosagens). [44] Os eventos adversos no estudo DEFINE incluíram rubor, diarreia, náuseas, dor abdominal superior, diminuição da contagem de linfócitos, aumento dos níveis de transaminases hepáticas e proteinúria. Rubores e sintomas gastrointestinais diminuíram ao longo dos primeiros meses de tratamento. No entanto, embora a incidência de sintomas gastrointestinais e rubor ao longo de vários períodos de tratamento tenha diminuído, a prevalência destes efeitos adversos não diminuiu tão fortemente. [41] A prevalência geral de rubor foi de 31% durante o primeiro mês, a taxa caiu para 24% no segundo mês e caiu muito pouco durante os meses subsequentes. Em 3 dos eventos graves de rubor os pacientes necessitaram de hospitalização e tratamento com corticosteroides intravenosos. A prevalência geral de sintomas gastrointestinais em pacientes que receberam DMF duas vezes por dia foi de 22% no primeiro mês, 17% durante o segundo mês e de 6% a 12% nos meses seguintes. Enquanto as taxas globais de pacientes que pararam o tratamento foram comparáveis entre o placebo e os grupos de DMF, três vezes o número de pacientes que recebem tratamento com DMF pararam o tratamento por causa de rubor ou sintomas gastrointestinais, pacientes que receberam placebo foram mais propensos a parar por causa da progressão da doença. A incidência do rubor e sintomas relacionados foi 5 vezes maior no grupo de DMF em comparação com pacientes tratados com GA e tratados com placebo. Devido à natureza parcialmente transitória desses efeitos adversos, é importante conscientizar o paciente e fazer acompanhamento rigoroso, especialmente durante as primeiras semanas de tratamento para garantir a adesão ao tratamento. Pg.7

8 Novas Terapias para EM, Parte 1: A Ciência e o Impacto de Terapias Orais para EM Em outro estudo randomizado, controlado por placebo, de fase 3 (CONFIRM), pacientes com EMRR receberam DMF 240 mg duas vezes por dia, DMF 240 mg 3 vezes ao dia, placebo ou injeções subcutâneas diárias de GA (20 mg) como um comparador de referência ativo contra placebo. [45] O estudo não foi desenhado para testar a superioridade ou não inferioridade de DMF vs GA. A taxa de reincidência anual foi de 0,40 no grupo do placebo e foi inferior em todos os três grupos ativos: DMF de 240 mg duas vezes por dia (0,22, P <0,001), DMF 240 mg três vezes por dia (0,20, P <0,001), e GA (0,29, P = 0,01). Não houve desequilíbrio na distribuição das lesões vistas em IRM com aumento de Gd na linha de base no ensaio CONFIRM, onde o DFM duas vezes por dia reduziu a taxa de reincidência de 44% em comparação com o placebo. Análises de subgrupos do DEFINE e do CONFIRM revelaram que foi observado um efeito menor do DMF em reincidências em pacientes que tiveram maior pontuação EDSS no início do estudo, em pacientes que não eram virgens de tratamento e em pacientes que tinham pelo menos 40 anos de idade. No entanto, foi demonstrada uma redução consistente das taxas de reincidência pela proporção limitada de pacientes com alta atividade anterior da doença. A possível redução do risco relativo de progressão de incapacidade confirmada por 12 semanas não chegou a um nível estatisticamente significativo para qualquer um dos tratamentos ativos: DMF duas vezes por dia (-21%, P = 0,25), DMF 3 vezes ao dia (-24 %, P = 0,20), ou GA (-7%, P = 0,70). Todos os 3 tratamentos ativos reduziram o número de novas lesões ou de lesões hipertensas crescentes ponderadas em T2 na IRM em comparação com o placebo (P <0,001 para todos), bem como novas lesões hipointensas ponderadas em T1 (P <0,001 para ambas as dosagens de DMF e P = 0,002 para GA). Em contraste, a atrofia do cérebro, não relatada nem no estudo CONFIRM nem no DEFINE, não foi significativamente menor em comparação com o placebo em nenhum dos três grupos ativos de tratamento. [46] Os eventos adversos foram semelhantes aos observados no DEFINE. Pacientes tratados com placebo tenderam a ter um declínio nos escores das subcategorias do SF-36, enquanto os pacientes tratados com DMF e GA em geral melhoraram ou mantiveram-se estáveis. [47] Pesquisa atual. A pesquisa clínica atual se concentra principalmente em farmacocinética, populações especiais, tolerabilidade e no uso de DMF em EMRR e psoríase. Além disso, estão sendo realizados estudos observacionais de segurança e um registro de informação sobre gravidez em todo o mundo. Indicações. O DMF é aprovado pela FDA e na Austrália para o tratamento de formas reincidentes de esclerose múltipla em adultos. Na União Europeia e no Canadá, o DMF é aprovado para o tratamento de pacientes com EMRR. Na Europa, a partir de março de 2014, a droga estava sendo comercializada apenas na Alemanha. Em setembro de 2013, aproximadamente pacientes estavam sendo tratados com DMF ao redor do mundo, incluindo pacientes no cenário pós-comercialização, em ensaios clínicos e através de programas de medicamentos gratuitos. [48] O ácido fumárico pode causar LEMP? Até o momento foram relatados em pacientes com psoríase quatro casos de LEMP associada a produtos que contêm ácido fumárico. Pelo menos 3 destes pacientes já possuíam linfopenia prolongada severa antes de desenvolver LEMP. Até o momento, nenhum caso de LEMP foi relatado em pacientes com esclerose múltipla tratados com DMF. A redução dos níveis de linfócitos nos estudos de fase 3 DEFINE e CONFIRM atingiu um platô até a semana 96. [42,45] À luz destes dados, recomenda-se um cuidadoso monitoramento contínuo de linfócitos para a identificação precoce de pacientes com esclerose múltipla tratados com DMF que podem estar em risco de contrair LEMP. Contraindicações. Não há contraindicações absolutas para DMF listadas na bula, mas pode ser prudente não prescrever este medicamento a pacientes com infecções graves. [53] Tendo em vista que o DMF pode causar linfopenia, deve ser obtido um hemograma completo antes do tratamento, que deve ser repetido regularmente, como sugerido nas informações de prescrição. Se a linfopenia grave se desenvolver durante o tratamento, é provável que ocorra durante os primeiros meses de terapia. Não há efeitos teratogênicos conhecidos em humanos, mas os efeitos adversos foram observados em animais (categoria C). Agentes Orais de Fase 3 e Fase 2 Adicionais Testados Azatioprina. O nucleosídeo análogo da purina azatioprina foi aprovado na Alemanha em 2000 como um agente de segunda linha para EMRR, mas nunca foi exaustivamente investigado de acordo com os padrões atuais. Nos Estados Unidos, a azatioprina está aprovada para a prevenção da rejeição em hemotransplante renal e para o tratamento da artrite reumatoide ativa. [54] Cladribina. A acumulação intracelular do metabólito ativo cladribina, 2-clorodeoxiadenosina trifosfato perturba o metabolismo celular, inibe a síntese e o reparo do DNA e leva à apoptose. [55] A sua predileção por linfócitos resulta em reduções rápidas de células T CD4+ e CD8+ e de células B CD19+, com preservação relativa das outras células do sistema imunológico. Além disso, a cladribina reduz citocinas pró-inflamatórias, quimiocinas, expressão de moléculas de adesão e migração de células mononucleares. [55] Pg.8

9 O estudo randomizado duplo-cego controlado por placebo de fase 3 (CLARITY) de 2 doses de cladribina (3,5 mg / kg ou 5,25 mg / kg) em 1326 pacientes com EMRR reduziu significativamente as taxas de reincidência, o risco de progressão de incapacidade e medidas por IRM da atividade da doença. [55] Os efeitos colaterais notados incluíram linfocitopenia (21,6% no grupo de baixa dose e 31,5% no grupo de alta dose) e herpes zóster (8 pacientes no grupo de baixa dose e 12 pacientes no grupo de alta dose vs nenhum paciente no grupo de placebo). A cladribina oral também atrasou significativamente o diagnóstico de EM em pacientes com um primeiro evento clínico desmielinizante em um estudo duplo-cego randomizado de fase 3 (ORACLE). [56] Embora inicialmente aprovada na Rússia e na Austrália, a cladribina foi rejeitada pela FDA e pela EMA devido a preocupações com o aumento de infecções e doenças malignas. [56] O patrocinador posteriormente descontinuou o desenvolvimento da cladribina. Laquinimod. O laquinimod é uma quinolina-3-carboxamida oral derivada de roquinimex, que tinha sido previamente avaliada em ensaios de fase 3 como um tratamento para a EM, mas foi retirada por causa de efeitos colaterais graves imunomediados incluindo serosite, pericardite e infarto do miocárdio. [16,57] O laquinimod foi desenvolvido com a esperança de que iria fornecer um perfil de segurança melhor do que o do roquinimex. Observou-se que o laquinimod reduz a infiltração de células inflamatórias no SNC, reduz a desmielinização e evita a perda axonal. Embora seu mecanismo exato de ação, incluindo o seu alvo molecular, seja desconhecido, o laquinimod limita a migração linfocitária para o SNC e reduz a resposta pró-inflamatória de astrócitos. [16] A sua capacidade de reduzir a atrofia do cérebro sugere um possível efeito neuroprotetor. Em um estudo randomizado, controlado por placebo, duplo-cego de fase 3 (ALLEGRO), pacientes com EMRR receberam laquinimod oral, 0,6 mg / d ou placebo por 2 anos. [57] O grupo laquinimod apresentou uma taxa de reincidência anual inferior de 0,30 vs 0,39 do grupo placebo (P = 0,002 após ajuste para variáveis de linha de base), o que corresponde a uma redução relativa de HR de 23%. O grupo laquinimod também apresentou um risco reduzido de 3 meses confirmados de progressão da incapacidade (11,1%) vs o grupo placebo (15,7%) (P = 0,01 após ajuste para variáveis de linha de base). As medidas de IRM do número acumulado de lesões com aumento de Gd e lesões novas ou maiores ponderadas em T2 foram menores para o grupo laquinimod do que para o grupo placebo (P < 0,001 para ambos após ajuste). Além disso, a atrofia cerebral foi menos pronunciada em pacientes recebendo laquinimod (P < 0,001 após o ajuste). Não há análises não ajustadas relatadas nos resultados ALLEGRO. [57,58] Vinte e quatro pacientes (5 %) que receberam laquinimod tiveram elevações transitórias dos níveis de alanina aminotransferase acima de 3 vezes o limite máximo normal vs 8 (2%) no grupo placebo, com elevações acima de 5 vezes o limite máximo normal, sendo distribuído igualmente entre os grupos. Os efeitos colaterais que ocorreram em pelo menos 2 pacientes laquinimod e com mais frequência do que no grupo placebo incluíram diarreia, náuseas, dor abdominal, infecção do trato urinário, sinusite, apendicite (5 pacientes laquinimod, um paciente placebo), tosse, dor nas costas, artralgia e insônia. Um estudo de fase 3 controlado por placebo, duplo-cego, randomizado (BRAVO) de laquinimod 0,6 mg / d em 1331 pacientes com EMRR incluiu um terceiro grupo de referência avaliador cego de interferon β-1a intramuscular (30 μg uma vez por semana) para comparação descritiva. [59] Dados não ajustados do BRAVO, apresentados como notícias de última hora na reunião ECTRIMS / ACTRIMS reunião de 2011, mostraram apenas uma tendência estatística para a diferença na taxa de reincidência anual entre laquinimod e placebo, que foi o critério primário (relativa redução pelo laquinimod -18%, P = 0,075). [60] No entanto, após correção para diferenças de base entre os grupos de tratamento no volume de lesão T2 e a porcentagem de pacientes com lesões com aumento de Gd, uma análise ajustada demonstrou que o laquinimod reduziu significativamente a taxa de reincidência anual para 0,29 vs 0,37 para o placebo (P = 0,026). No início do estudo, 16% menos pacientes no grupo placebo apresentaram lesões vistas por IRM com aumento de Gd em comparação com o grupo laquinimod. Da mesma forma, o laquinimod mostrou apenas uma significância limítrofe para uma redução de progressão de incapacidade, com apenas 13% dos pacientes do grupo placebo com progressão confirmada vs 10% dos pacientes em laquinimod (redução de HR de -31%, P = 0,063). A atrofia cerebral em IMR foi significativamente reduzida em -28%, em comparação com placebo (P <0,001). Os efeitos colaterais foram semelhantes aos observados no ALLEGRO. Até agora não houve incidência de doenças malignas com risco de vida ou infecções oportunistas. [16] O interferon β-1a reduziu significativamente a taxa de reincidência anual para 0,27 vs 0,37 para o placebo (P = 0,002). O interferon β-1a não teve efeito significativo em comparação com o placebo no que diz respeito ao risco de progressão de incapacidade ou atrofia do cérebro. Um terceiro estudo de fase 3 está em andamento, denominado CONCERTO. Este ensaio incluirá aproximadamente 1800 pacientes por até 24 meses e contará com um grupo em laquinomod 1,2mg / d, um em 0,6 mg / d e um grupo placebo. O ARPEGGIO, um ensaio de fase 2 em 500 pacientes com EMPP, está em fase de planejamento. Pg.9

10 Novas Terapias para EM, Parte 1: A Ciência e o Impacto de Terapias Orais para EM Agentes Testados em Fase 2 Novos agonistas de receptor S1P com maior seletividade de subtipo receptor que o fingolimod estão em desenvolvimento. Esta próxima geração de compostos inclui siponimod, ponesimod, KRP-203, ONO-4641, RPC1063, CS-0777 e GSK [61] O Siponimod atinge seletivamente S1P1 e S1P5, mas poupa S1P2, -3 e -4. Este perfil pode ser particularmente vantajoso porque S1P1 e S1P5 estão envolvidos em astrogliose, sobrevivência celular, modulação de processos de oligodendrócitos e na migração de células T para o SNC. A eficácia e segurança de siponimod para EMSP está atualmente em análise no ensaio de fase 3 EXPAND. [61] O ONO-4641 também é um agonista seletivo de S1P1 e S1P5. Em um estudo de fase 2 de EMRR (DreaMS), o ONO-4641 diminuiu lesões cerebrais vistas por IMR. [61] Mais estudos clínicos são necessários para determinar se os agonistas S1P seletivos oferecem vantagem de segurança sobre o fingolimod. [62] Além disso, o firategrast, uma integrina oral inibidora de α-4, demonstrou alguma promessa em um estudo de fase 2 duplo-cego randomizado controlado por placebo de pacientes com EMRR, mas até este momento o estudo de fase 3 ainda não foi iniciado. [63] O impacto de Novos Agentes Orais no Tratamento de EM A recente inclusão de três novas TMDs orais, fingolimod, teriflunomida e DMF, ampliou muito as opções de tratamento para pessoas com EMRR. Os benefícios e riscos relativos desses agentes devem ser considerados na escolha do tratamento para um determinado paciente. Eficácia. Embora existam poucas comparações diretas entre os agentes orais e as TMDs parenterais para EM, os dados de eficácia destes ensaios podem ser instrutivos. Pacientes com EMRR tratados com fingolimod tiveram uma taxa de reincidência anual significativamente menor e menos atrofia do cérebro do que aqueles tratados com interferon β-1a intramuscular no estudo de 1 ano comparativo, com duas variáveis, o estudo TRANSFORMS. [25] O estudo CONFIRM não foi desenhado para comparar diretamente a eficácia do DMF e GA, no entanto, uma série de medidas aparentaram ser favoráveis ao DMF, embora o DMF tenha sido considerado melhor que o placebo em uma série de aspectos fundamentais.[44] A teriflunomida 14 mg / d foi comparável ao interferon β -1a em termos de taxa de reincidência anual e tempo para falha do tratamento no ensaio avaliador cego TENERE, ao passo que a taxa de recaída foi significativamente maior em pacientes que receberam a teriflunomida 7 mg / d. [35] Enquanto o laquinimod não reduziu significativamente a taxa de reincidência anual em comparação com o placebo, ele demonstrou um significativo efeito no tratamento sobre a atrofia cerebral no ensaio BRAVO. Inversamente, o interferon intramuscular β -1a reduziu significativamente a taxa de reincidência, mas não a atrofia cerebral em comparação com o placebo. Este estudo não foi desenhado para determinar a superioridade ou não inferioridade de laquinimod sobre o interferon β -1a. Mais dados comparativos são necessários para estratificar claramente a eficácia relativa dos medicamentos orais e injetáveis. Segurança e tolerabilidade. Enquanto os interferons injetáveis e GA possuem um longo histórico de segurança, os seus benefícios terapêuticos modestos podem ser prejudicados pela falta de adesão. Agentes orais uma vez ao dia (fingolimod, teriflunomida) ou duas vezes por dia (DMF) teoricamente possuem potencial para melhorar a adesão, eliminando o desconforto das frequentes injeções. Todavia, os problemas de tolerância também podem ocorrer com os medicamentos de administração oral. Por exemplo, infecções por herpes zóster pode ocorrer com o fingolimod, desconforto gastrointestinal com o DMF e queda de cabelo com a teriflunomida. Além disso, efeitos secundários sistêmicos potencialmente graves podem ocorrer com todos os agentes orais. Enquanto todos os medicamentos orais foram estudadas em pelo menos 2 ensaios clínicos de fase 3, a experiência de longo prazo no mundo real ainda permanece limitada. Além disso, a teratogenicidade é uma preocupação, já que muitos pacientes com EM são mulheres em idade fértil, o fingolimod e o DMF são categoria FDA C na gravidez e a teriflunomida é categoria FDA X. A pequena experiência ainda demonstrou um potencial teratogênico dessas drogas em humanos. O Interferon β foi associado a uma média inferior de peso no nascimento, menor média de comprimento ao nascer e parto prematuro em humanos e está na categoria FDA C na gravidez. O GA, para o qual menos dados com humanos estão disponíveis ao público em comparação com interferon β, está na categoria B. [64] Ainda não foram descritos efeitos teratogênicos em animais ou seres humanos com GA, que atualmente conta com uma experiência de mais de 2 milhões de pacientes-ano com EM (Teva Pharmaceuticals, comunicação pessoal, março de 2014). Pg.10

11 Conclusões Os novos agentes orais para EM são uma adição muito bem-vinda ao arsenal existente de TMDs parenterais. Tanto as drogas mais antigas quanto as mais recentes têm vantagens e desvantagens. Tendo em vista que não temos os dados de segurança a longo prazo para os novos agentes orais, será prudente monitorizar o acúmulo de experiência clínica da eficácia e os efeitos colaterais quando considerarmos o uso desses medicamentos em nossos pacientes. O máximo possível de pacientes deve ser incluído nos registros observacionais de segurança no futuro. Dado o número crescente de opções de tratamento disponíveis, encontrar biomarcadores preditivos que possam ajudar a individualizar as decisões de tratamento é a necessidade muito importante não atendida no campo do tratamento de EM. Dedicatória. O autor dedica este artigo a um membro de sua família que possui EMRR e que, após um início dramático, tem vivido bem com agente injetável de primeira linha nos últimos 15 anos. Pg.11

12 Novas Terapias para EM, Parte 1: A Ciência e o Impacto de Terapias Orais para EM REFERÊNCIAS 1. Compston A, Coles A. Multiple sclerosis. Lancet. 2008;372: Nylander A, Hafler DH. Multiple sclerosis. J Clin Invest. 2012;122: National MS Society. MS prevalence. About-the-Society/MS-Prevalence. Accessed March 24, World Health Organization. Mental health. Atlas: Multiple Sclerosis Resources in the World neurology/atlas_multiple_sclerosis_resources_2008/en/. Accessed March 24, Confavreux C, O Connor P, Comi G, et al. Oral teriflunomide for patients with relapsing multiple sclerosis (TOWER): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Neurol. 2014;13: Confavreux C, Vukusic S. Age at disability milestones in multiple sclerosis. Brain. 2006;129: Noseworthy JH, Lucchinetti C, Rodriguez M, Weinshenker BG. Multiple sclerosis. New Engl J Med. 2000;343: Kister I, Chamot E, Cutter G, et al. Increasing age at disability milestones among MS patients in the MSBase Registry. 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