Medicamentos para o tratamento da Esclerose Múltipla

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1 Medicamentos para o tratamento da Esclerose Múltipla 1. Princípios e critérios utilizados O tratamento da Esclerose Múltipla (EM) sofreu uma evolução nos últimos anos devido à revisão de critérios de diagnóstico e de terapêutica e à disponibilização de novas opções farmacológicas. Neste contexto, é adequada uma atualização dos fármacos a incluir no Formulário Nacional de Medicamentos (FNM). Para o diagnóstico da esclerose múltipla deverão considerar-se os critérios clínicos, analíticos e imagiológicos da esclerose múltipla, publicados e internacionalmente aceites 1. Apesar da evolução dos critérios de esclerose múltipla ao longo do tempo, todos eles englobam dois aspetos essenciais: a) a demonstração de duas ou mais lesões no SNC, disseminadas no tempo e no espaço; b) a exclusão de condições que possam exprimir um síndrome clínico semelhante, dado que não existe um marcador biológico desta doença 1,2. Globalmente, os fármacos modificadores da doença permitem uma redução no número dos surtos, da atividade imagiológica e nalguns casos diminuem a progressão da doença 3,4. A esclerose múltipla tem uma evolução clínica heterogénea, apresentando várias formas clínicas, com características que as diferenciam entre si, classificando-se em 5,6 : a) surto-remissão b) secundária progressiva c) primária progressiva d) progressiva recidivante e) síndrome clínica isolada No tratamento da esclerose múltipla é boa prática a prescrição dos fármacos modificadores de doença, a saber: a) Formulações de interferão β;

2 b) Acetato de glatirâmero; c) Natalizumab; d) Fingolimod; e) Mitoxantrona (off label na União Europeia) f) Fumarato de dimetilo g) Teriflunomida h) Peginterferão β-1a

3 2. Fármacos incluídos e alternativas terapêuticas 2.1. Fármacos do FNM No Quadro 1 apresentam-se os fármacos modificadores da doença do FNM aprovados no tratamento da EM no adulto Quadro 1. Fármacos modificadores da doença do FNM aprovados no tratamento da EM no adulto Substância ativa Dosagem Forma Farmacêutica Via de Administração Posologia Referência bibliográfica Interferão beta-1a 30 µg Intramuscular 1 vez por semana 7,8 Interferão beta-1a 22 µg Subcutânea 3 vezes por semana 9,10 Interferão beta-1a 44 µg Interferão beta-1b Acetato de glatirâmero Acetato de glatirâmero Natalizumab 0,25 mg/ml 20 mg/ml 40 mg/ml 300 mg Pó e solvente para solução em seringa précheia Concentrado para solução para perfusão Subcutânea 3 vezes por semana Subcutânea Dias alternados 11,12 Subcutânea 1 vez por dia 13,14 Subcutânea Intravenosa 3 vezes por semana 1 vez de 4 em 4 semanas 9 15,16 Fingolimod 0,5 mg Cápsula Oral 1 vez por dia 17,18 Fumarato de Dimetilo 240 mg Cápsula Oral 2 vezes por dia 19,20 Teriflunomida 14 mg Comprimido Oral 1 vez dia 21,22,23,24 Peginterferão β-1a 125 µg Subcutânea 1 vez de 2 em 2 semanas 25, 26

4 Consideram-se elegíveis para tratamento, através de terapêutica modificadora da doença, os doentes adultos que apresentem as seguintes formas clínicas de esclerose múltipla 4,27 : Quadro 2. Fármacos do FNM para o tratamento da EM Síndrome clínica isolada Fármacos de utilização em 1ª linha. Formulações de Interferão β Acetato de glatirâmero Teriflunomida Formulações de Interferão β Acetato de glatirâmero Teriflunomida Fumarato de Dimetilo Fármacos de utilização em 2ª linha. Surtoremissão Surtoremissão grave em rápida evolução Natalizumab Fingolimod Progressiva recidivante Secundária progressiva acompanhada de surtos Mitoxantrona* Formulações de Interferão β Mitoxantrona* Surto-remissão com doença ativa sob Interferão beta ou acetato de glatiramero Natalizumab Fingolimod Mitoxantrona * Secundária progressiva acompanhada de surtos Mitoxantrona * *A Mitoxantrona é medicação off-label na União Europeia As exceções ao exposto deverão ser fundamentadas clinicamente.

5 Na criança, a terapêutica modificadora da esclerose múltipla considera como: 1ª linha 32 : - Formulações de Interferão β - Acetato de glatirâmero 2ª linha 32 : - Natalizumab - Ciclofosfamida Nota: em relação aos novos fármacos orais estão a ser realizados estudos em populações pediátricas no sentido de demonstrar se são alternativas seguras nas formas surto-remissão 35 O grupo considera que a prescrição dos fármacos deve seguir as recomendações Europeias (EMA) e Nacionais (NOC), os respetivos Resumos de Características do Medicamento (RCM) e remete especificamente para a Norma da Direção Geral de Saúde, nº 005/2012, 4/12/2012 (em fase de revisão) Alternativas terapêuticas no FNM Dos fármacos acima referidos podem ser considerados alternativas terapêuticas (os medicamentos com a mesma indicação, eficácia terapêutica e perfil de segurança semelhantes) os seguintes 3-4, 25-26, I. Interferão beta-1a 30 µg / Interferão beta-1a 22 µg / Peginterferão beta-1a 125 µg II. Interferão beta-1a 44 µg / Interferão beta-1b 0,25 mg/ml 2.3. Tratamento sintomático da esclerose múltipla, exclusivo para melhoria da marcha Fampridina A Fampridina (4-aminopiridina) é um bloqueador dos canais de potássio, reduzindo a saída da corrente iónica através destes canais. Prolongando a repolarização, aumenta a formação do potencial de ação nos axónios desmielinizados, o que se traduz na melhoria

6 da condução elétrica, ao longo dos nervos danificados, do que pode resultar melhoria da capacidade da marcha 39. É uma formulação em comprimidos de 10 mg de libertação prolongada da substância ativa fampridina, e está indicada exclusivamente para administração em doentes adultos com EM, com todos os cursos de doença (curso surto-remissão - SR, secundária progressiva - SP e primária progressiva - PP) 40-43, que apresentem disfunções da marcha (EDSS 4-7). A fampridina pode ser usada em monoterapia ou concomitantemente com outras terapêuticas para a EM, incluindo medicamentos imunomoduladores. Usando como medida o teste cronometrado de 25 pés (T25FW), foram considerados respondedores em ensaios clínicos os sujeitos que tiveram aumento da velocidade na marcha em pelo menos três das quatro visitas durante o tratamento, contra cinco fora de tratamento. Cerca de 30% dos doentes foram respondedores e melhoraram em média 20% a velocidade de marcha. Posteriormente à aprovação do fármaco, existem estudos clínicos que demonstram a sua eficácia, quer na melhoria da velocidade da marcha quer em avaliações de qualidade de vida 39. O tratamento com fampridina é restrito a prescrição e supervisão por médicos experientes no tratamento de esclerose múltipla. O protocolo de utilização proposto para o fármaco foi elaborado com base nas recomendações feitas: i) pelas entidades europeias (EMA) 40 e americana (FDA) 41 ; ii) por grupos de trabalho 44 e iii) em estudos publicados com base em séries de doentes onde o fármaco foi utilizado na prática clínica 39, 45.

7 PROTOCOLO PARA UTILIZAÇÃO DA FAMPRIDINA Doentes com indicação para Fampridina: Doentes adultos com Esclerose Múltipla que tenham dificuldades na marcha (definido por DS 2) e que apresentem valores de EDSS entre 4.0 e , 41, 45,46 Dose: 10 mg de Fampridina oral de 12/12 h, antes das refeições. Contraindicações: Doentes com história de convulsões; doentes com insuficiência renal com depuração de creatinina (<80 ml/min) e uso concomitante de fármacos inibidores de transportador orgânico de catião 2 (TOC2), como por exemplo a Cimetidina. Avaliação da resposta: A avaliação da marcha deve ser feita através de uma medida objetiva - T25W 47 - antes de se iniciar a medicação. Concomitantemente, o doente deve responder ao questionário 12-item Multiple Sclerosis Walking Scale (12-MSWS). 48 A avaliação deverá ser repetida dentro de 2 semanas. É considerado respondedor se após 2 semanas de tratamento apresentar melhoria no T25W, definida como um aumento da velocidade da marcha em 20%. Caso o doente apresente melhoria inferior a 20% T25W, mas seja respondedor no 12- MSWS (respondedor definido como o aumento na pontuação em pelo menos 2 pontos), deve manter o tratamento até às 4 semanas. Será considerado respondedor se já tiver atingido 20% de melhoria no T25W no final das 4 semanas. 44, 45 Na ausência de melhoria após as 2 semanas iniciais no T25W e de não resposta no 12- MSWS, o tratamento com fampridina deve ser interrompido. Após o 1º mês de tratamento, a avaliação deve ser realizada em consultas periódicas de 3 em 3 meses através do T25W. Deve ser considerado respondedor se mantiver 20% de melhoria do T25W inicial. No caso de doentes com formas progressivas (PP ou SP), ou SR com surto e recuperação parcial, é previsível que haja maior dificuldade na marcha ao longo do tempo; assim, nestes casos, a avaliação de manutenção da resposta à fampridina implica suspender o fármaco durante pelo menos 7 dias e voltar a fazer a avaliação inicial da marcha, reiniciar a medicação com avaliação de resposta às 2 ou 4 semanas (semelhante ao descrito para a prescrição inicial).

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