Resumo. Abstract. Predição da pré-eclâmpsia baseada em evidências. Evidence-based prediction of preeclampsia REVISÃO SISTEMÁTICA

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1 Evidence-based prediction of preeclampsia REVISÃO SISTEMÁTICA Resumo As síndromes hipertensivas representam uma das alterações que ocorrem com mais freqüência na gravidez, encontrando-se entre as principais causas de morte materna e perinatal no mundo. A identificação de pacientes de risco para o desenvolvimento da pré-eclâmpsia, seja por fatores associados ou por testes preditores, seguindo-se de intervenções profiláticas poderia prevenir ou retardar a apresentação clínica da doença ou até mesmo reduzir a sua gravidade. Realizou-se uma revisão da literatura baseada nas evidências disponíveis, com o objetivo de descrever as peculiaridades dos testes preditores da préeclâmpsia. Atualmente não existe nenhum teste para predição da pré-eclâmpsia largamente aceito, porém, aplicando-se critérios clínicos e dopplervelocimétricos, é possível identificar mulheres com risco aumentado de desenvolver a doença. Melania Maria Ramos Amorim 1 Alex Sandro Rolland Souza 2 Leila Katz 3 Isabela Coutinho 4 Palavras-chave Pré-eclâmpsia Ultra-sonografia Doppler Fatores de Risco Keywords Pre-eclampsia Ultrasonography, Doppler Risk Factors Abstract Hypertensive syndromes are one of the most frequent complications of pregnancy and are an important cause of maternal and perinatal death around the world. The identification of patients at risk for developing preeclampsia by clinical factors or predictive tests, followed by prophylactic interventions, could prevent or delay the clinical presentation of disease or reduce its severity. A review of the literature based on current evidence was performed with the objective of describing the characteristics of predictive tests for preeclampsia. Nowadays, no laboratory test is universally accepted for the prediction of preeclampsia but clinical and Doppler velocimetry characteristics can be useful to identify patients at risk. 1 Doutora em Tocoginecologia pela Universidade de Campinas UNICAMP Campinas SP e Professora da Pós-graduação em Saúde Materno-Infantil do Instituto Materno Infantil Prof. Fernando Figueira IMIP Recife PE. 2 Pós-graduando (doutorado) em Saúde Materno Infantil do IMIP = Instituto de Medicina Integral Professor Fernando Figueira - Recife - PE e Coordenador da Residência Médica em Medicina Fetal do IMIP = Instituto de Medicina Integral Professor Fernando Figueira - Recife - PE. 3 Doutora em Tocoginecologia pela Universidade de Campinas UNICAMP Campinas SP e Coordenadora da Unidade de Terapia Intensiva em Obstetrícia do Instituto Materno Infantil Prof. Fernando Figueira IMIP Recife PE. 4 Doutora em Medicina pela Universidade Federal de Pernambuco UFPE Recife PE e Preceptora da Residência Médica em Tocoginecologia do Instituto Materno Infantil Prof. Fernando Figueira IMIP Recife PE. FEMINA Outubro 2008 vol 36 nº Femina_outubro_2008.indb :42:16

2 Introdução A pré-eclâmpsia é uma das morbidades mais comuns da gravidez, acometendo aproximadamente 5 a 7% das gestações, sendo a maior causa de morbimortalidade materna e perinatal em todo o mundo. Estudos sugerem um envolvimento de fatores imunogenéticos na fisiopatologia da pré-eclâmpsia. Aventa-se uma possível implicação do gene da síntese do óxido nítrico e do sistema HLA, resultando em uma resposta imunológica materna anormal ao trofoblasto, determinando a má-adaptação placentária. Assim, foi sugerido um modelo de fisiopatogenia da pré-eclâmpsia que admite deficiência na invasão trofoblástica nas artérias espiraladas maternas, levando à reduzida perfusão na unidade fetoplacentária. A má-adaptação placentária desencadeia lesões endoteliais, que são responsáveis pela secreção de fatores ativadores do endotélio vascular dentro da circulação materna, causando a pré-eclâmpsia (D) 1. A identificação de pacientes de risco para o desenvolvimento da pré-eclâmpsia, seja por fatores associados ou por testes preditores, seguindo-se de intervenções profiláticas poderia prevenir ou retardar a apresentação clínica da doença ou até mesmo reduzir a sua gravidade. Atualmente não existe nenhum teste largamente aceito para predição da pré-eclâmpsia, apesar da grande variedade de marcadores (bioquímicos, biológicos ou biofísicos) implicados na fisiopatologia da pré-eclâmpsia serem propostos para predizer o seu desenvolvimento (C) 2. Contudo, a monitorização rigorosa para a detecção mais precoce e a instituição de cuidados de suporte na fase inicial da doença são benéficas para mãe e feto, assim como a identificação de grupos de risco para que as medidas profiláticas possam ser adotadas (B) 2,3. Desta forma, realizou-se esta revisão com o objetivo de descrever os principais testes atualmente utilizados na predição da pré-eclâmpsia, baseando-se nas evidências científicas correntemente disponíveis na literatura e incluindo níveis de evidências e graus de recomendação. Foram pesquisados os bancos de dados Medline/ Pubmed, LILACS/SciELO e a Biblioteca Cochrane para pesquisa das melhores evidências clínicas. Utilizaram-se os seguintes descritores para pesquisa, na língua portuguesa e inglesa: pré-eclâmpsia, eclâmpsia, hipertensão, ensaios clínicos e metanálise. Fatores de risco Muitos fatores são associados ao aumento do risco para uma gestante desenvolver pré-eclâmpsia. Condições relacionadas à gravidez, como gestação múltipla ou história de pré-eclâmpsia em gestação anterior; e fatores maternos, como idade maior ou igual a 40 anos, diabetes mellitus, hipertensão crônica, doença renal crônica e obesidade são exemplos de situações de elevado risco de pré-eclâmpsia (Quadro 1) 4 (A). Quadro 1 - Fatores de risco de pré-eclâmpsia Fatores de risco relacionados ao casal Pouca exposição ao esperma Primipaternidade (inclui primigestação e mudança de parceiro) Gestações após inseminação artificial, doação de oócitos, doação de embriões Fatores de risco relacionados à gestação e à mãe Idade maior ou igual a 40 anos Pré-eclâmpsia em gestação anterior Hipertensão crônica ou doença renal Doença reumatológica Baixo peso ao nascer da mãe Obesidade e resistência à insulina Diabetes mellitus pré-gestacional Infecções maternas Trombofilias preexistentes (síndrome antifosfolípide e outras) Historia familiar de pré-eclâmpsia (mãe ou irmã) Gestação múltipla Degeneração hidrópica da placenta Pressão arterial diastólica > 80mmHg no primeiro trimestre No Reino Unido, o National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) recomenda que durante o pré-natal de rotina se avalie o nível de risco de pré-eclâmpsia, identificando-se os principais fatores associados, para que se planeje o adequado acompanhamento dessa gestante. O NICE considera como importantes fatores de risco para o desenvolvimento da préeclâmpsia: idade materna igual ou acima de 40 anos, nuliparidade, intervalo entre gestações de 10 anos ou mais, antecedente pessoal e familiar de pré-eclâmpsia, índice de massa corpórea (IMC) maior ou igual a 30Kg/m 2, doenças vasculares preexistentes, incluindo hipertensão crônica, doença renal preexistente e gestação múltipla (D) 5. Uma revisão sistemática sobre o IMC para predição de pré-eclâmpsia envolveu 36 estudos, encontrando-se sensibilidade e especificidade, para IMC maior ou igual a 35Kg/ m 2, de 21% (variação de 12 a 31%) e 92% (variação de 89 a 95%), respectivamente (A) 6. O Pre-Eclampsia Community Guideline (PRECOG), complementando as orientações do NICE, reforça a importância da avaliação dos fatores de risco associados à pré-eclâmpsia Recomenda que, antes de desenvolver um plano de cuidados pré-natais, as mulheres sejam avaliadas para a presença de 628 FEMINA Outubro 2008 vol 36 nº 10 Femina_outubro_2008.indb :42:17

3 fatores de risco (Quadro 1) (D) 7. De acordo com os dados de uma revisão sistemática, os riscos relativos não ajustados de diversas condições para o desenvolvimento de pré-eclâmpsia são: presença de anticorpos antifosfolípides (RR 9,72; IC 95% 4,34-21,75), história pessoal de pré-eclâmpsia (RR 7,19; IC 95% 5,85-8,83), diabetes preexistente (RR 3,56; IC 95% 2,54-4,99), gestação múltipla (RR 2,93; IC 95% 2,04-4,21), nuliparidade (RR 2,91; IC 95% 1,28-6,61), história familiar de pré-eclâmpsia (RR 2,90; IC 95% 1,70-4,93), idade materna acima de 40 anos (nulíparas: RR 1,68; IC 95% 1,23-2,29; multíparas: RR 1,96; IC 95% 1,34-2,87) e índice de massa corporal aumentado (RR 1,55; IC 95% 1,28-1,88). Também são importantes: hipertensão crônica e doença renal preexistente, gestação com intervalo interpartal acima de 10 anos e pressão arterial diastólica elevada. Não há aumento de risco em jovens entre 16 e 19 anos (A) 4. De acordo com o PRECOG, a referência para o especialista está indicada precocemente na gravidez, antes de 20 semanas, se a gestante apresenta qualquer dos fatores listados no Quadro 2 (D) 7. Quadro 2 - Indicações de referência ao especialista em gestação de alto-risco (D) 7 Indicações de referência ao especialista em gestação de alto-risco Pré-eclâmpsia prévia (sobretudo pré-eclâmpsia grave de início precoce) Gestação múltipla Condições médicas subjacentes Hipertensão crônica ou pressão diastólica > 90 mmhg no pré-natal Doença renal preexistente Proteinúria no exame de fita (1 ou mais cruzes em mais de uma ocasião) ou proteinúria de 24 horas a partir de 300 mg Diabetes preexistente Síndrome de anticorpos antifosfolípides Associação de dois ou mais fatores apresentados no Quadro 1 O reconhecimento de fatores de risco pode ser útil e importante na prática clínica, mas não é uma forma confiável para rastreamento e predição da pré-eclâmpsia, particularmente devido ao fato de que uma importante fração das gestantes que irão desenvolver a doença é representada por primigestas, sem antecedentes relacionados à doença (B0 3. A tendência de alguns autores tem sido associar a existência de fatores de risco e outras ferramentas de rastreamento, como a dopplervelocimetria das artérias uterinas e marcadores bioquímicos, além da utilização de modelos integrados (D,B) 1,3. Testes clínicos Pressão arterial Em um estudo multicêntrico realizado com gestantes de alto risco, encontrou-se que a pressão arterial média (PAM) com 19 a 20 semanas de gestação pode predizer risco de pré-eclâmpsia. Controlando alguns fatores confundidores, a chance de desenvolver posteriormente pré-eclâmpsia aumentava em 27% para cada 5 mmhg de elevação da PAM no momento da inclusão da paciente na pesquisa, sendo o risco de desenvolver pré-eclâmpsia 3,3 vezes mais alto nas mulheres com PAM acima de 85 mmhg (B) 8. A monitorização ambulatorial da pressão arterial contínua (MAPA) por 24 horas foi testada como fator preditor para pré-eclâmpsia em 122 gestantes de alto risco entre 18 e 30 semanas. A pressão arterial foi mais elevada nas mulheres que desenvolveram posteriormente distúrbios hipertensivos na gestação. A sensibilidade para predição, utilizando-se o ponto de corte de pressão arterial sistólica > 119 mmhg, foi de 70%. Apesar de apresentar habilidade de predição modesta, comparando-se com outros métodos de predição, a vantagem do MAPA é o fato de ser não-invasivo e não necessitar de técnicas laboratoriais complicadas e/ou ser de alto custo (B) 9. Ressalta-se que ainda não existem dados suficientes sobre qual o melhor método utilizado, MAPA ou aferição clínica convencional da pressão arterial, que possa ser utilizado durante a gestação para o rastreamento da pré-eclâmpsia (A) 10. Função cardíaca materna A avaliação da função cardíaca materna pela ecocardiografia também foi estudada como preditora da pré-eclâmpsia. Observou-se associação entre a função cardíaca materna no primeiro trimestre e pré-eclâmpsia. Avaliaram-se 534 gestantes de baixo risco entre 11 e 14 semanas, que foram submetidas à ecocardiografia materna e avaliação dopplervelocimétrica das artérias uterinas. Encontrouse aumento do débito cardíaco, da pressão arterial média e do índice de pulsatilidade das artérias uterinas nas gestantes que desenvolveram pré-eclâmpsia, com e sem fetos pequenos para a idade gestacional (B) 11. As evidências são insuficientes para permitir a utilização do método em larga escala. Testes laboratoriais Marcadores laboratoriais têm sido avaliados para predição da pré-eclâmpsia, avaliando a unidade fetoplacentária, a disfunção FEMINA Outubro 2008 vol 36 nº Femina_outubro_2008.indb :42:17

4 endotelial e o estresse oxidativo, visando a identificar alterações antes que a doença se instale clinicamente. A maioria das publicações disponíveis tem avaliado os marcadores no segundo trimestre, mas, assim como a avaliação dopplervelocimétrica, existe interesse crescente em se avaliarem mais precocemente essas alterações, antes da manifestação clínica da doença. Como a pré-eclâmpsia pode ter seu início desde a fase inicial até o final da gestação, uma dosagem pontual de um marcador pode ser insuficiente para excluir a possibilidade da doença, sendo também sugeridas avaliações seriadas. Fibronectina Para avaliar a acurácia da fibronectina plasmática para predição da pré-eclâmpsia, realizou-se uma revisão sistemática que incluiu cinco investigações, com 573 gestantes, avaliando a fibronectina antes da 25ª semana de gestação e apresentando dados sobre acurácia, sensibilidade e especificidade. A sensibilidade e a especificidade para a fibronectina total foram de 42 e 94%, respectivamente. A fibronectina parece ser um marcador promissor para predição da pré-eclâmpsia, porém mais estudos precisam ser conduzidos para determinar se o teste apresenta relevância clínica 12 (A). Alfa-fetoproteína (AFP) e gonadotrofina coriônica humana (hcg) Marcadores bioquímicos utilizados para predição de alterações cromossômicas fetais, como o teste tríplice, também foram sugeridos como testes preditivos para pré-eclâmpsia em fases mais tardias da gestação. Em uma avaliação com 88 gestantes de alto risco, observou-se que elevações no hcg (> 3MoM) estavam associadas à maior freqüência de pré-eclâmpsia, o que não foi evidenciado com a AFP (> 2 MoM). Verificou-se, no entanto, que a presença de incisura protodiastólica bilateral da artéria uterina era mais preditiva para pré-eclâmpsia em relação à dosagem de hcg ou AFP 13 (B). Proteína plasmática A associada à gestação (PAPP-A) O PAPP-A tem sido investigado como preditor de pré-eclâmpsia. Um estudo referenciou significativa redução do nível do PAPP-A no primeiro trimestre nas gestantes com pré-eclâmpsia. O nível de PAPP-A abaixo do 5º percentil aumenta em quatro vezes o risco de pré-eclâmpsia na ausência de cromossomopatias. Sugere-se que novas pesquisas sejam realizadas com o PAPP-A, associado, principalmente à dopplervelocimetria das artérias uterinas (B) 14. Glicoproteína da placenta A ADAM12s é uma glicoproteína de forma curta secretada pela placenta, também conhecida como alfa-meltrin, que pode predizer a pré-eclâmpsia. Alguns autores relataram que tanto o nível baixo da ADAM12s no primeiro trimestre quanto o nível aumentado no segundo trimestre têm valor preditivo para pré-eclâmpsia. Ressalta-se, todavia, que mais pesquisas são necessárias e que a sua utilização em conjunto com outros testes laboratoriais pode melhorar a detecção precoce da pré-eclâmpsia (B) 15. Inibina A e ativina A A partir da elevação da inibina A e ativina A em mulheres com pré-eclâmpsia, surgiu o interesse em investigar o seu papel preditor, tendo em vista que essa elevação ocorre em uma fase antecedendo o desenvolvimento da doença. Estudos observacionais do tipo caso-controle foram conduzidos confirmando a sua utilidade, tendo sido identificada a importância dessas enzimas também na urina: em mulheres com pré-eclâmpsia, encontram-se 10 vezes mais elevadas do que no soro. A inibina A na urina acima de 45 pg/mg de creatinina urinária apresentou sensibilidade de 96,8%, especificidade de 87,5% e acurácia de 93,6%; e quando acima de 90 pg/mg de creatinina urinária, o risco foi 17 vezes mais alto para desenvolver pré-eclâmpsia (RR 17; IC 95% 9,7 459,5) (C) 16. sflt1 (Soluble fms-like tyrosine kinase-1), PIGF (fator de crescimento placentário) e endoglina solúvel Estudos observacionais em gestações de alto risco têm demonstrado que a elevação dos níveis séricos de peptídeos angiogênicos (sflt1 e endoglina solúvel) produzidos pela placenta antecipa o surgimento dos sintomas clínicos em cinco a oito semanas em mulheres saudáveis e nulíparas, podendo ser úteis na realização do diagnóstico precoce. A relação sflt1/pigf elevada é um índice de atividade angiogênica que vem sendo associado de forma mais forte à predição de pré-eclâmpsia do que os marcadores isolados (C) 2. Proteína placentária 13 (PP13) A produção da proteína placentária 13 (PP13) se faz exclusivamente na placenta e parece estar relacionada à remodelação arterial materna e à implantação placentária normal. A literatura tem descrito que mulheres com baixos níveis de PP13 entre 11 e 13 semanas de gestação apresentam risco significativamente mais alto de desenvolverem pré-eclâmpsia. O PP13 avaliado na primeira consulta de pré-natal apresentou sensibilidade de 79% e especificidade de 90% para a predição de ocorrência de pré-eclâmpsia 630 FEMINA Outubro 2008 vol 36 nº 10 Femina_outubro_2008.indb :42:17

5 subseqüentemente. A grande vantagem atribuída a essa técnica seria a precocidade com que pode ser realizada, possibilitando a adoção de medidas profiláticas em tempo hábil (B) 17. Existem diversos outros marcadores, como a pesquisa de podócitos na urina, o peptídio natriurético tipo-b (BNP) sérico, a fibronectina fetal e os marcadores respiratórios do estresse oxidativo, que poderiam ser utilizados na predição da pré-eclâmpsia. No entanto, o seu valor com esta finalidade não está estabelecido, uma vez que a sua relação com a doença foi evidenciada quando a pré-eclâmpsia já estava instalada 1 (D). Dopplervelocimetria A invasão trofoblástica ineficaz é o ponto-chave para o desenvolvimento da pré-eclâmpsia, sendo a persistência de resistência elevada na artéria uterina uma evidência indireta de placentação anormal. Na gestação inicial, incisuras protodiastólicas na forma de ondas registradas pela dopplervelocimetria das artérias uterinas são o reflexo da alta resistência ao fluxo nesses vasos. Quando a placentação ocorre de forma adequada, a resistência ao fluxo sangüíneo diminui e as incisuras observadas nas artérias uterinas progressivamente desaparecem. A persistência de incisura protodiastólica após a 24ª semana de gravidez sugere que o processo de invasão trofoblástica ocorreu de forma ineficiente e complicações numa fase mais avançada da gestação têm sido associadas a esse achado dopplervelocimétrico (D,D) 1,18. O aumento da resistência das artérias uterinas diagnosticado pela dopplervelocimetria também pode ser evidenciado com os índices dopplervelocimétricos (índice de resistência, índice de pulsatilidade e relação sístole/diástole - ou S/D) elevados para determinada idade gestacional (D) 1. Um índice de pulsatilidade (IP) aumentado na artéria uterina está significativamente relacionado ao desenvolvimento de pré-eclâmpsia e outros desfechos desfavoráveis nessa gestação (B) 3. Achados histológicos de biópsias do leito placentário de mulheres com pré-eclâmpsia têm mostrado boa correlação com elevada resistência dopplervelocimétrica nas artérias uterinas (D) 19. Dopplervelocimetria em gestações de baixo risco Em uma revisão sistemática que incluiu 15 estudos envolvendo mulheres com gestação entre 16 e 26 semanas, realizando consultas pré-natais de rotina, constatou-se que o aumento da resistência ao fluxo nas artérias uterinas identifica aproximadamente 40% daquelas mulheres que irão desenvolver pré-eclâmpsia. Após teste positivo, a probabilidade de desenvolver pré-eclâmpsia é seis vezes maior, quando comparada com o exame negativo (A) 20. Existem, no entanto, limitações metodológicas referentes à realização da própria revisão. Foi utilizada uma única base de dados na busca dos artigos, incluindo apenas trabalhos já publicados e de língua inglesa, o que poderia ter acarretado a exclusão de investigações importantes. A qualidade dos estudos incluídos também foi heterogênea, limitando a validade das conclusões dos autores. Outro ponto passível de críticas seria a época de realização do exame dopplervelocimétrico, uma vez que as pacientes avaliadas nessa revisão apresentavam idade gestacional entre 16 e 26 semanas, ocasião em que as medidas de prevenção não teriam mais efetividade, em virtude de já terem sido instaladas as alterações fisiopatológicas da pré-eclâmpsia. Entretanto, outra revisão sistemática de trabalhos observacionais que incluiu 27 estudos concluiu que a dopplervelocimetria da artéria uterina tem limitado valor como teste de rastreamento para pré-eclâmpsia em gestantes de baixo risco, associando-se tanto a resultados falso-positivos, que podem induzir a excesso de procedimentos e intervenções, como a resultados falso-negativos, que podem acarretar falsa sensação de segurança (A) 21. Sendo assim, apesar dos resultados promissores dos primeiros trabalhos, atualmente não se recomenda a utilização da dopplervelocimetria de rotina como teste de rastreamento universal para pré-eclâmpsia. Recentemente, foi encontrada uma revisão sistemática publicada que incluiu 74 avaliações com gestantes que utilizaram a dopplervelocimentria da artéria uterina como preditora da préeclâmpsia em gestações de baixo e alto risco. Nessa revisão, o índice de pulsatilidade com a incisura protodiastólica na artéria uterina em gestações acima da 16ª semana de gravidez foi o melhor preditor para pré-eclâmpsia nas gestações de baixo risco. Diante desse teste positivo, o risco de desenvolver pré-eclâmpsia foi sete vezes mais alto quando comparado ao exame normal, sendo a sensibilidade de 23% e especificidade de 99%. Os testes que melhor rastrearam a pré-eclâmpsia grave nas pacientes de baixo risco foram o índice de pulsatilidade aumentado, com sensibilidade de 78% e especificidade de 95%, e a persistência da incisura protodiastólica bilateral, com 65 e 95% de sensibilidade e especificidade, respectivamente (A) 22. Dopplervelocimetria em gestações de alto risco Uma importante crítica à pesquisa de Papageorghiou (A) 20 é a população avaliada. Realizar um exame de predição em uma população de baixo risco pode ser uma das causas de acurácia insatisfatória. No entanto, a realização da dopplervelocimetria das artérias uterinas em populações de risco pode aumentar o poder de predição do exame em relação a desfechos negativos. FEMINA Outubro 2008 vol 36 nº Femina_outubro_2008.indb :42:17

6 Avaliando as artérias uterinas pela dopplervelocimetria em 52 gestantes com fatores de risco, verificou-se que a presença de qualquer incisura (uni ou bilateral) teve sensibilidade de 75%, especificidade de 49%, valor preditivo negativo (VPN) alto de 96%, risco relativo de 2,7 para predição de pré-eclâmpsia, porém com valor preditivo positivo (VPP) baixo (11%). A presença de incisuras bilaterais teve sensibilidade de 25%, especificidade de 71%, VPP de 7% e VPN de 92% e risco relativo de 2,7. O aumento da resistência nas artérias uterinas (índice de resistência maior que 0,7) detectou pré-eclâmpsia com sensibilidade, especificidade, VPP e VPN de 25, 96, 33 e 94%, respectivamente, com risco relativo de 5,4. Assim, sugere-se que a dopplervelocimetria das artérias uterinas pode ser um método útil para predição de pré-eclâmpsia em populações consideradas de risco (C) 23. Uma revisão sistemática, anteriormente comentada, que incluiu 74 estudos com gestantes, descreveu que nas gestantes de risco os melhores preditores da pré-eclâmpsia no segundo trimestre foram a persistência da incisura protodiastólica unilateral e o índice de pulsatilidade aumentado da artéria uterina com a incisura. Quando um desses dois testes foi positivo, o risco da paciente de desenvolver pré-eclâmpsia foi aproximadamente 20 vezes, comparado ao teste normal. A sensibilidade e especificidade foram, respectivamente, 83 e 96% com a incisura protodiastólica unilateral; e de 19 e 99% com o índice de pulsatilidade aumentado e persistência da incisura (A) 22. Dopplervelocimetria precoce A literatura relata que as alterações dopplervelocimétricas estão presentes numa fase muito precoce da gravidez, existindo um efeito protetor em relação ao desaparecimento da incisura protodiastólica. Quanto mais precocemente for evidenciado o seu desaparecimento, maior será o efeito protetor. Em uma análise de pacientes entre 11 e 14 semanas de gestação durante consultas de pré-natal de rotina, encontrou-se, quando o IP na artéria uterina era maior que 2,35, a sensibilidade de 27% para o desenvolvimento de pré-eclâmpsia e de 60% quando ocorreu a interrupção da gestação antes da 32ª semana (B) 24. Contudo, a realização de uma única medida dopplervelocimétrica, de forma precoce, em uma população não selecionada apresenta valor clínico limitado. Essa avaliação precoce deve ser reservada às mulheres com risco elevado de desenvolver préeclâmpsia e também deve ser repetida ou associada a outras formas de predição para obter-se mais acurácia. Assim, avaliando 870 mulheres por dopplervelocimetria com 11 a 14 semanas e repetindo-se o exame com 19 a 22 semanas, percebeu-se que a persistência do IP anormal no primeiro e no segundo trimestre identifica mulheres com mais alto risco de desfechos desfavoráveis, incluindo a pré-eclâmpsia (B) 25. Em recente revisão sistemática, a dopplervelocimetria da artéria uterina no segundo trimestre de gestação revelou-se mais acurada em predizer pré-eclâmpsia quando comparada ao primeiro trimestre em gravidezes de baixo e alto risco (A) 22. Dopplervelocimetria e volume placentário Em um estudo prospectivo avaliando 348 nulíparas entre 11 e 14 semanas, além da dopplervelocimetria das artérias uterinas, foi realizado, por ultra-sonografia tridimensional, o cálculo do volume placentário. O volume placentário foi significativamente menor nas mulheres que posteriormente desenvolveram préeclâmpsia e, de forma ainda mais significativa, naquelas em que a gestação foi interrompida antes da 32ª semana. A sensibilidade tanto do IP quanto do volume placentário para predição da préeclâmpsia foi de 50 e 56%, respectivamente, e de 66,7 e 66,7%, quando se considerou a pré-eclâmpsia precoce. A combinação do IP das artérias uterinas com o volume placentário aumentou para 68,7% a sensibilidade para predição de pré-eclâmpsia e para 83,3% quando foram considerados os casos de pré-eclâmpsia precoce (C) 26. Modelos integrados de predição Tentando criar um modelo integrado de predição da préeclâmpsia associando fatores de risco e dopplervelocimetria das artérias uterinas, realizou-se uma pesquisa no Reino Unido, envolvendo gestantes. A idade gestacional foi um fator determinante da capacidade preditiva, tanto dos fatores de risco maternos, quanto da dopplervelocimetria. Associar fatores maternos à dopplervelocimetria não alterou a acurácia desta última para predizer a pré-eclâmpsia precoce (interrupção da gestação antes de 34 semanas). Porém, em se tratando da pré-eclâmpsia que surge após 34 semanas, houve mais eficácia para predição quando se associaram os fatores de risco clínicos à dopplervelocimetria alterada da artéria uterina. A taxa de detecção de pré-eclâmpsia após a 34ª semana de gravidez baseada na história materna isolada foi de 46,5%; utilizando a dopplervelocimetria da artéria uterina isolada, foi de 64,6%; e com a associação dos dois fatores, essa taxa se elevou para 69,4%. As taxas correspondentes à detecção de pré-eclâmpsia precoce foram, respectivamente, 51,4, 91,7 e 93,1% (B) 3. Outra investigação integrou fatores de risco com a dopplervelocimetria das artérias uterinas em pacientes de alto risco. O 632 FEMINA Outubro 2008 vol 36 nº 10 Femina_outubro_2008.indb :42:17

7 estudo dopplervelocimétrico foi realizado em duas ocasiões (11 a 14 semanas e 22 a 24 semanas) e as gestantes respondiam a um questionário sobre os fatores de risco. Foram avaliadas quase grávidas e a pré-eclâmpsia foi diagnosticada em 2,2% dos casos (risco de 1:45). No grupo que subseqüentemente desenvolveu a pré-eclâmpsia, o IP da artéria uterina foi significativamente mais alto do que nas mulheres que não apresentaram a doença. O IP da artéria uterina desempenhou melhor papel como ferramenta de rastreio do que a incisura bilateral na artéria uterina. A associação de incisura ao IP elevado nas artérias uterinas não melhorou o poder de predição da dopplervelocimetria. Construíram-se curvas ROC para o IP elevado da artéria uterina, para a presença de fatores de risco e para as duas ferramentas combinadas, observando-se que a sensibilidade melhorou quase 70% quando se utilizou a abordagem combinada (B) 27. Marcadores bioquímicos também têm sido associados a alterações dopplervelocimétricas com o objetivo de melhorar a predição. Em uma coorte foi avaliada a relação entre a dopplervelocimetria anormal das artérias uterinas e concentrações plasmáticas de PIGF. Foram incluídas gestantes de baixo risco que se submeteram à coleta de sangue para dosagem dos marcadores bioquímicos na ocasião do exame ultra-sonográfico com dopplervelocimetria, entre a 22ª e 26ª semanas. A associação de um PIGF anormal melhorou o VPP de um resultado anormal na dopplervelocimetria das artérias uterinas, sem reduzir a sua sensibilidade. A combinação desses parâmetros associou-se a um risco relativo de 43,8 e 37,4 para o desenvolvimento de pré-eclâmpsia precoce (antes da 34ª semana) e pré-eclâmpsia grave, respectivamente (B) 28. Devido à natureza sindrômica da pré-eclâmpsia e dos múltiplos mecanismos fisiopatológicos envolvidos na sua gênese, é improvável que um único método de predição seja capaz de identificar todas as mulheres que se destinam a desenvolver a doença. A associação daqueles testes com maior acurácia e a seleção de populações mais susceptíveis para se rastrear a pré-eclâmpsia pode ser o caminho para aperfeiçoar a predição, melhorando a perspectiva em relação à prevenção e permitindo o planejamento da complexidade do cuidado a ser dispensado a cada gestante de risco. O National Institute for Health Research (NIHR) publicou uma revisão sistemática sobre a efetividade e a acurácia dos métodos preditores da pré-eclâmpsia. Incluíram-se 27 estudos, verificando-se que os principais métodos preditores da pré-eclâmpsia, com especificidade acima de 90%, foram o índice de massa corpórea maior que 34Kg/m 2, a alfa-fetoproteína e a incisura protodiastólica bilateral na artéria uterina. Ressalta-se, todavia, que a baixa sensibilidade dos diversos testes compromete a sua utilização na rotina, concluindose que nenhum dos métodos apresenta acurácia suficiente para incorporação de rotina à prática clínica diária (A) 29. Recomendação Diante desta revisão da literatura, conclui-se que os diversos testes preditores da pré-eclâmpsia não apresentam acurácia suficiente para indicar a sua adoção de rotina na prática clínica diária. Entretanto, alguns testes, como dopplervelocimetria da artéria uterina, ou a combinação de testes (por exemplo, marcador laboratorial + dopplervelocimetria) podem ser utilizados em gestantes de risco. Os principais fatores de risco devem ser identificados durante o pré-natal, conforme os critérios definidos pelas principais diretrizes, como o National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE), o Pre-Eclampsia Community Guideline (PRECOG) e as recomendações do National Institute for Health Research (NIHR) (D,D,A) 5,7,29. Leituras suplementares 1. Souza ASR, Noronha Neto C, Coutinho IC, Diniz CP, Lima MMS. Pré-eclâmpsia. Femina. 2006; 34: Moore Simas TA, Crawford SL, Solitro MJ, Frost SC, Meyer BA, Maynard SE. Angiogenic factors for the prediction of preeclampsia in high-risk women. Am J Obstet Gynecol. 2007; 197: Yu CK, Smith GC, Papageorghiou AT, Cacho AM, Nicolaides KH. Fetal Medicine Foundation Second Trimester Screening Group. An integrated model for the prediction of pre-eclampsia using maternal factors and uterine artery Doppler velocimetry in unselected low-risk women. Am J Obstet Gynecol. 2005; 193: Duckitt K, Harrington D. Risk factors for pre-eclampsia at antenatal booking: a systematic review of controlled studies. BMJ. 2005; 330: NICE clinical guideline 62. Antenatal care: Routine care for the healthy pregnant woman. Clinical Guideline. National Collaboration Centre for Women s and Children s Health. National Institute for Health and Clinical Excellence; Cnossen JS, Leeflang MM, de Haan EE, Mol BW, van der Post JA, Khan KS, ter Riet G. Accuracy of body mass index in predicting preeclampsia: bivariate meta-analysis. BJOG. 2007; 114: FEMINA Outubro 2008 vol 36 nº Femina_outubro_2008.indb :42:18

8 7. Milne F, Redman C, Walker J, Baker P, Bradley J, Cooper C, et al. The pre-eclampsia community guideline (PRECOG): how to screen for and detect onset of pre-eclampsia in the community. BMJ. 2005; 330: Reister F, Frank HG, Kingdom JC, Heyl W, Kaufmann P, Rath W, et al. Macrophage-induced apoptosis limits endovascular trophoblast invasion in the uterine wall of preeclamptic women. Lab Invest. 2001; 81: Caritis S, Sibai B, Hauth J, Lindheimer M, VanDorsten P, Klebanoff M, et al. Predictors of pre-eclampsia in women at high risk. National Institute of Child Health and Human Development Network of Maternal-Fetal Medicine Units. Am J Obstet Gynecol. 1998; 179: Brown MA, Bowyer L, McHugh L, Davis GK, Mangos GJ, Jones M. Twenty-four-hour automated blood pressure monitoring as a predictor of preeclampsia. Am J Obstet Gynecol. 2001; 185: Bergel E, Carroli G, Althabe F. Ambulatory versus conventional methods for monitoring blood pressure during pregnancy (Cochrane Review). The Cochrane Library, Issue 3, Oxford: Update Software. 11. Khaw A, Kametas NA, Turan OM, Bamfo JE, Nicolaides KH. Maternal cardiac function and uterine artery Doppler at weeks in the prediction of pre-eclampsia in nulliparous women. BJOG. 2008; 115: Leeflang MM, Cnossen JS, van der Post JA, Mol BW, Khan KS, ter Riet G. Accuracy of fibronectin tests for the prediction of preeclampsia: a systematic review. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2007; 133: Hershkovitz R, de Swiet M, Kingdom J. Mid-trimester placentation assessment in high-risk pregnancies using maternal serum screening and uterine artery Doppler. Hypertens Pregnancy. 2005; 24: Spencer K, Cowans NJ, Nicolaides KH. Low levels of maternal serum PAPP-A in the first trimester and the risk of pre-eclampsia. Prenat Diagn. 2008; 28: Spencer K, Cowans NJ, Stamatopoulou A. ADAM12s in maternal serum as a potential marker of pre-eclampsia. Prenat Diagn. 2008; 28: Hamar BD, Buhimschi IA, Sfakianaki AK, Pettker CM, Magloire LK, Funai EF, et al. Serum and urine inhibin A but not free activin A are endocrine biomarkers of severe pre-eclampsia. Am J Obstet Gynecol. 2006; 195: Chafetz I, Kuhnreich I, Sammar M, Tal Y, Gibor Y, Meiri H, Cuckle H, Wolf M. First-trimester placental protein 13 screening for preeclampsia and intrauterine growth restriction. Am J Obstet Gynecol. 2007; 197: Detti L, Johnson SC, Diamond MP, Puscheck EE. First-trimester Doppler investigation of the uterine circulation. Am J Obstet Gynecol. 2006; 195: Papageorghiou AT, Yu CK, Cicero S, Bower S, Nicolaides KH. Secondtrimester uterine artery Doppler screening in unselected populations: a review. J Matern Fetal Neonatal Med. 2002; 12: Chien PF, Arnott N, Gordon A, Owen P, Khan KS. How useful is uterine artery Doppler flow velocimetry in the prediction of preeclampsia, intrauterine growth retardation and perinatal death? An Overview. Br J Obstet Gynaecol. 2000; 107: Cnossen JS, Morris RK, ter Riet G, Mol BWJ, van der Post JAM, Coomarasamy A, et al. Use of uterine artery Doppler ultrasonography to predict pre-eclampsia and intrauterine growth restriction: a systematic review and bivariable meta-analysis. CMAJ. 2008; 178: Axt-Fliedner R, Schwarze A, Nelles I, Altgassen C, Friedrich M, Schmidt W, Diedrich K. The value of uterine artery Doppler ultrasound in the prediction of severe complications in a risk population. Arch Gynecol Obstet. 2005; 271: Martin AM, Bindra R, Curcio P, Cicero S, Nicolaides KH. Screening for pre-eclampsia and fetal growth restriction by uterine artery Doppler at weeks of gestation. Ultrasound Obstet Gynecol. 2001; 18: Gómez O, Figueras F, Martínez JM, del Río M, Palacio M, Eixarch E, et al. Sequential changes in uterine artery blood flow pattern between the first and second trimesters of gestation in relation to pregnancy outcome. Ultrasound Obstet Gynecol. 2006; 28: Rizzo G, Capponi A, Cavicchioni O, Vendola M, Arduini D. First trimester uterine Doppler and three-dimensional ultrasound placental volume calculation in predicting pre-eclampsia. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2008; 138: Papageorghiou AT, Yu CK, Erasmus IE, Cuckle HS, Nicolaides KH Assessment of risk for the development of pre-eclampsia by maternal characteristics and uterine artery Doppler. BJOG. 2005; 112: Espinoza J, Romero R, Nien JK, Gomez R, Kusanovic JP, Gonçalves LF, et al. Identification of patients at risk for early onset and/or severe preeclampsia with the use of uterine artery Doppler velocimetry and placental growth factor. Am J Obstet Gynecol. 2007; 196: Meads CA, Cnossen JS, Meher S, Juarez-Garcia A, ter Riet G, Duley L, et al. Methods of prediction and prevention of pre-eclampsia: systematic reviews of accuracy and effectiveness literature with economic modelling. Health Technol Assess Mar;12(6):iii-iv, FEMINA Outubro 2008 vol 36 nº 10 Femina_outubro_2008.indb :42:18