O osso nasal como marcador de cromossomopatias
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- Dina Domingues Belmonte
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1 Artigo de Revisão O osso nasal como marcador de cromossomopatias The nasal bone as marker of chromosomal disorders Humberto Nascimento 1, Wellington P Martins 1, 2, Daniela de Abreu Barra 1,2 Osso nasal ausente ou hipoplásico tem sido sugerido como marcador para a identificação de aneuploidia fetal tanto no primeiro quanto no segundo trimestre de gestação. O exame ultrassonográfico para sua visualização requer treinamento e uso de técnicas específicas. Em gravidezes aneuplóides, a ausência do osso nasal ocorre mais freqüentemente associado com o aumento da translucência nucal (TN), podendo apresentar, ou não, aumento nos níveis séricos da fração β-livre da gonadotrofina coriônica humana (fβhcg) e da proteína plasmática-a associada à gestação (PAPP-A). O comprimento do osso nasal cresce dinamicamente com o progresso da gestação, por isso, quanto menor a idade gestacional menor a acurácia do exame. A época mais apropriada para sua medição é após a 13ª semana de gestação. Não é recomendada a avaliação somente do osso nasal para o rastreamento de aneuploidias na popualçao geral, pois casos com alterações poderiam passar despercebidos. A melhor maneira de utilizar este marcador é associálo a outros métodos de triagem não invasivos como a medida da TN, e a dosagem dos níveis séricos de fβhcg livre e PAPP-A. Palavras chave: Osso nasal; Cromossomopatias; Ultra-sonografia; Aneuploidia. 1- Escola de Ultra-sonografia e Reciclagem Médica de Ribeirão Preto (EURP) 2- Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo (FMRP-USP) Recebido em 13/04/2009, aceito para publicação em 02/07/2009. Correspondências para Daniela de Abreu Barra. Departamento de Pesquisa da EURP - Rua Casemiro de Abreu, 660, Vila Seixas, Ribeirão Preto-SP. CEP danielabarrajf@yahoo.com.br Fone: (16) Fax: (16) Abstract Absense or hypoplastic nasal bone has been suggested as an important marker to identify fetal aneuploidy in both first and second trimester of pregnancy. Ultrasound examination for its viewing requires training and using of specific techniques. In aneuploid pregnancies, the absence of nasal bone is most often associated to increased nuchal translucency (NT), which may be or not associated to increased serum levels of free β human chorionic gonadotropin (fβhcg) and pregnancy associated plasma protein A (PAPP-A). The length of the nasal bone grows dynamically with pregnancy progress, therefore, the earlier gestational age the lower the accuracy of the test. The most appropriate time to its measure is after the 13th week of pregnancy. It is not recommended the use of only nasal bone to search aneuploidies, because these cases could be unnoticed. The best way to use it is association to other methods of non-invasive screening such as NT and serum levels of free fβhcg and PAPP-A. Keywords: Autoimmune hypothyroidism; Thyroid diseases; Ultrasonography..
2 194 Introdução Com o objetivo de melhor selecionar mulheres para o diagnóstico pré-natal invasivo, várias pesquisas têm sido realizadas nos últimos 30 anos para desenvolver métodos não-invasivos de rastreamento de defeitos cromossômicos e outras anormalidades 1. Isso porque a indicação de procedimentos invasivos era baseada somente em fatores de risco epidemiológicos como idade materna e histórico familiar. Uma vez que dois terços dos fetos com síndrome de Down são carregados por mulheres jovens e poucos casos são recorrentes ficou evidente a necessidade de método de seleção mais eficaz 2. A partir de então começou a se fazer o uso de testes de triagem não-invasivos como marcadores sorológicos e ultrassonografia. Exames clássicos para síndrome de Down e outras aneuploidias realizados no primeiro trimestre tem sido descritos utilizando a combinação de medida ultrassonográfica da translucência nucal (TN) e marcadores sorológicos como a fração β-livre da gonadotrofina coriônica humana (fβhcg) e a proteína plasmática-a associada à gestação (PAPP-A) 3. A ausência do osso nasal ou sua hipoplasia surgiu como sendo mais um importante marcador para a identificação de aneuploidia fetal tanto no primeiro quanto no segundo trimestre de gestação 3. É estimada que a inclusão do exame do perfil fetal, para identificar presença ou ausência do osso nasal incremente a identificação de fetos com risco aumentado para aneuploidias, aumentando a sensibilidade das triagens para 85% e diminuindo os resultados falso-positivos para 1% 4. Histórico Langdon Down, em , descreveu como características comuns entre os pacientes com trissomia do 21: A face é plana e ampla e destituída de proeminências... o nariz é pequeno. A pele tem um leve tingimento de amarelo sujo e é deficiente de elasticidade, dando a impressão de ser muito larga para o corpo. Técnica A avaliação do osso nasal durante o primeiro trimestre tem se limitado a centros especializados, já que requer aparelho com alta definição, opção de vídeo-cine e magnificação da imagem 3. Para a visualização do osso nasal fetal é necessário que a imagem seja ampliada de forma que somente a cabeça e a parte superior do tórax sejam visualizadas 6. Uma visão do corte sagital médio do perfil fetal é obtida com o transdutor paralelo ao eixo longitudinal do nariz fetal e este deve ser levemente inclinado de um lado para o outro para assegurar que o osso nasal seja visto separado da pele do nariz 4. Nessa posição três linhas distintas são visualizadas na altura do nariz fetal. As primeiras duas linhas, próximas à fronte fetal, são horizontais e paralelas uma a outra. A linha superior representa a pele e a inferior (geralmente mais fina e mais ecogênica do que a pele que a recobre) representa o osso nasal. A terceira linha, quase em continuidade com a pele e apenas um pouco superior a esta, representa a ponta do nariz 6. Estudo do osso nasal e sua associação com outros exames diagnósticos Estudos iniciais sugeriam que a ausência do osso nasal não estava relacionada à espessura da TN 4. Entretanto, com o crescimento dos estudos sobre o osso nasal, relações entre sua ausência, o comprimento cabeça-nádega (CCN) e a TN tem sido estabelecidas. Dados atuais demonstram que, em gravidezes aneuplóides, a ausência do osso nasal ocorre mais frequentemente associada ao aumento da TN. Estes achados sugerem que a avaliação do osso nasal tem potencial para melhorar taxas de detecção de alterações quando a TN sugere baixo risco e reduzir as taxas de falsos positivos quando a TN prediz alto risco para síndrome de Down 7. Assim como na TN, a ausência ou presença do osso nasal pode ocorrer independentemente das alterações nas concentrações séricas maternas de fβhcg e da PAPP-A, mas uma vez que ocorram associados há aumento do risco para anomalias cromossômicas 6. O que os estudos demonstram? O osso nasal pode estar ausente em 1,4% de fetos cromossomicamente normais e em 69% dos fetos com trissomia do No segundo trimestre, mais fetos com síndrome de Down podem ser detectados pela ultrassonografia 1. Entre 11 e 14 semanas de gestação, Cicero e colaboradores 4 demonstraram que o osso nasal é visto em 99,5% dos fetos cromossomicamente normais e não é visto em 73% dos fetos com trissomia do 21. Esse achado deve ser conseqüência de hipoplasia ou
3 195 ossificação atrasada do osso nasal 4. Além disso, o osso nasal esteve ausente em 11 dos 20 fetos com trissomia do 18 e em 2 dos 8 fetos com Síndrome de Turner. Os mesmos pesquisadores observaram ausência do osso nasal em 2/3 dos fetos com trissomia do 21 examinados entre 19 e 22 semanas de gestação 4. Isso demonstrou um potencial de detecção de 60% de fetos com trissomia do 21 com taxa de falso positivo de 1%. O achado da hipoplasia nasal aumentou o risco de síndrome de Down em 50 vezes, enquanto sua presença reduziu o risco pela metade. Se estes achados forem confirmados em estudos prospectivos, então a hipoplasia do osso nasal poderia ser o marcador mais sensível e específico para a trissomia do 21 durante o segundo trimestre 4. Neste estudo, realizado entre 19 e 22 semanas de gestação, o osso nasal esteve presente em praticamente todos os casos de trissomia do 18 e Síndrome de Turner 4. Dados normativos para o comprimento do osso nasal em 814 fetos de gestações entre semanas foram reportados por Cusick e colaboradores (Tabela 1) 1. O tamanho do osso nasal entre 11 e 12 semanas de gestação varia de 1,88 a 2,52 mm e cresce dinamicamente com o progresso da gestação 8. Por exemplo, fetos euplóides com CCN entre 45 e 54 mm, terão ausência de osso nasal em 4,7% dos casos, já com CCN entre 75 e 84 mm a ausência será em apenas 1% dos casos. Dessa forma, os índices falsos positivos diminuem com o aumento da idade gestacional, ou seja, quanto menor a idade gestacional, menor a acurácia do exame 7, 8. Estudos indicam que a sensibilidade deste exame utilizado isoladamente está abaixo de 45%. É recomendado que o osso nasal deva ser usado como marcador secundário. Nicolaides et al. propuseram a avaliação do osso nasal apenas em pacientes com avaliação inicial combinando outros marcadores revelasse risco intermediário 7. A ausência do osso nasal pode significar hipoplasia. Após a 12ª semana de gravidez o osso nasal se torna mais visível até mesmo quando são hipoplásicos ou quando defeitos no feto estão presentes. Após a 13ª semana, a medição do comprimento deste é mais apropriada 7. Tabela 1. Comprimento do osso nasal - faixa de variação e média semanal entre a 11ª e a 20ª semana de gestação. Adaptado de Tamsel et al 1. Idade gestacional (semanas) Faixa (mm) Média (mm) 11-11,9 0,9-3,1 1, ,9 1-3, ,9 1,3-4 2, ,9 2,2-4,7 3, ,9 2,3-5,1 3, ,9 3,1-6,3 4, ,9 3,6-6, ,9 3,4-8,4 5, ,9 3,4-8,6 5, ,9 4,4-8,2 6,2 Para o exame do perfil fetal é necessário treinamento apropriado, assim como para a medida da TN e certificação comprovando o treinamento 4 profissional bem treinado é crucial para o sucesso do exame, pois o não seguimento dos requerimentos metodológicos acarreta resultados não fidedignos e graves conclusões erradas 8. O ensaio FASTER (First And Second Trimester Evaluation of Risk) é um estudo prospectivo multicêntrico designado a comparar diferentes formas de triagem para aneuploidias fetais. Foi realizado nos Estados Unidos entre outubro de 1999 e dezembro de 2002 e avaliou gravidezes únicas entre 10 semanas e 3 dias a 13 semanas e 6 dias através da medida da TN, de dosagem de PAPP-A, fβhcg e coleta de amostras de soro no segundo trimestre para análise de alfa-feto proteína, hcg, estriol não-conjugado e inibina-a 3. 3
4 196 Em 2001, o relatório de pesquisa do ensaio FASTER foi modificado para adicionar a avaliação do osso nasal fetal no período do primeiro trimestre 3. Todos os centros seguiram um protocolo padrão para visualização do osso nasal, o qual é resumido da seguinte forma: 1) imagem fetal em perfeito plano sagital médio com a espinha fetal para baixo, 2) ângulo de insonação do feixe de ultrassom com perfil fetal perto de 45º, 3) imagem ampliada significativamente até serem visíveis 2 linhas ecogênicas na região do nariz fetal, 4) leve inclinação do transdutor de um lado para o outro para distinguir a pele do osso nasal subjacente, 5) notar linha ecogênica mais profunda a tornar-se mais ecolucente na sua extremidade distal, 6) registro do osso nasal como presente, ausente ou indeterminado. Se uma imagem adequada não puder ser obtida pela via abdominal, utilizar a via transvaginal antes de considerar o osso nasal como indeterminado. As imagens foram aceitas após cada um dos componentes do protocolo seguidos 3. Das grávidas avaliadas, foram encaminhadas para centros que realizavam o exame do osso nasal. Em casos (75,9%) a imagem do osso nasal foi obtida com sucesso e em casos (24,1%) não foi obtida imagem adequada do osso nasal. Dentre as imagens do osso nasal obtidas com sucesso, o osso nasal esteve presente em 99,5% dos casos (4779 fetos) e ausente em 0,5% (22 fetos). Houve 11 casos identificados de trissomia do 21 nas avaliações, sendo que em 9 casos o osso nasal foi dado como presente e em 2 casos como exame insatisfatório. Não houve nenhum de trissomia do 21 nos 9 fetos com osso nasal ausente 3. Os autores concluem que a dificuldade da realização da avaliação do osso nasal no primeiro trimestre limita muito a utilizada desta técnica de rastremaento de aneuploidia. Com a crescente popularidade da avaliação de risco para aneuploidias fetais durante o primeiro trimestre, novos marcadores sonográficos estão sendo procurados para melhorar o desempenho da TN. Os pesquisadores concluíram que a avaliação do osso nasal não é um teste útil para o rastreio da população com síndrome de Down 3. Resultados obtidos por Malone e colaboradores indicam que a avaliação do osso nasal durante o primeiro trimestre não melhorou a detecção de aneuploidias em populações não-selecionadas. Grupos de estudos que obtiveram altos níveis na detecção da ausência do osso nasal em casos de síndrome de Down foram realizados em gravidezes de alto risco para aneuploidias fetais 3. É possível que quando um marcador sonográfico subjetivo, como a presença ou ausência do osso nasal, seja avaliado em população de baixo risco haja tendência a menor precisão técnica quando comparado com a avaliação em população de alto risco 3. Outros fatores associados com o aumento da possibilidade de falha na captura da imagem do osso nasal são: 1) obesidade materna (conhecido fator limitante à prática da ultrassonografia), 2) realização inadequada do exame da TN e 3) abordagem transvaginal rotineira (sendo que só deveria ser utilizada no insucesso da abordagem abdominal) 3. Limitações A ultrassonografia do osso nasal é mais difícil de ser realizada com sucesso do que o exame da TN, uma vez que a imagem do osso nasal necessita de uma perfeita imagem sagital mediana e um ótimo ângulo de insonação com o perfil fetal. Demonstrar a ausência de uma estrutura tão pequena é ainda mais difícil do que detectar sua presença, porque pode ser difícil saber com certeza quando o osso nasal está ausente ou quando a imagem não está com boa definição 3. A ausência do osso nasal é uma ferramenta insatisfatória para rastreio de aneuploidias fetais em populações não selecionadas e não é recomendado seu uso isolado, já que a maioria dos casos de aneuploidia poderiam passar despercebidos 3. Tendo em mãos vários métodos de triagem nãoinvasivos, procedimentos invasivos como amniocentese e amostra de vilosidade coriônica podem se realizados com mais segurança 9. O rastreio durante o primeiro trimestre possui óbvios benefícios sobre o rastreio no segundo trimestre exceto pela eficiência 2. Considerações Finais Há trinta anos, estudiosos vêm pesquisando através de métodos não-invasivos, as anormalidades e defeitos cromossômicos do feto. Atualmente tem-se utilizado a ultrassonografia fetal, para a medida da TN, osso nasal, além de marcadores sorológicos como a fβhcg e PAPP- A. Um importante marcador de aneuploidia é o osso nasal, quando ausente ou hipoplásico. Contudo, é da translucência nucal o papel mais importante no rastreamento de aneuploidias ou alterações cromossômicas. A presença do osso nasal reduz pela
5 197 metade o risco de alterações cromossômicas, e sua ausência pode ser um marcador para a trissomia do 21, no segundo trimestre de gravidez. Contudo, quanto menor a idade gestacional, menor a acurácia do exame, sendo mais apropriada a idade fetal de 13 semanas para sua tomada, visto os casos de hipoplasia e a sensibilidade do método abaixo de 45% na tenra idade. Salienta-se pelo treinamento profissional do ultrassonografista para o sucesso do exame, caso contrário, o método torna-se impreciso podendo levar a conclusões erradas e graves. Deve-se seguir um protocolo determinado para a tomada do osso nasal, como o plano sagital fetal, o ângulo de insonação, a ampliação da imagem na tela e a inclinação do transdutor. Determinados pesquisadores concluíram não ser o osso nasal um método útil para o rastreio da síndrome de Down e novos marcadores estão sendo pesquisados na esfera laboratorial com maior precisão. Fatores como a obesidade materna, tomada inadequada da TN e abordagem transvaginal aumentam a possibilidade de falha na captura da imagem do osso nasal. Referências 1. Tamsel S, Ozbek S, Demirpolat G. Ultrasound evaluation of fetal chromosome disorders. Diagn Interv Radiol 2007; 13(2): Cuckle H. Time for total shift to first-trimester screening for Down's syndrome. Lancet 2001; 358(9294): Malone FD, Ball RH, Nyberg DA, Comstock CH, Saade G, Berkowitz RL, et al. First-trimester nasal bone evaluation for aneuploidy in the general population. Obstet Gynecol 2004; 104(6): Cicero S, Sonek JD, McKenna DS, Croom CS, Johnson L, Nicolaides KH. Nasal bone hypoplasia in trisomy 21 at weeks' gestation. Ultrasound Obstet Gynecol 2003; 21(1): Down JLH. Observations on an Ethnic Classification of Idiots. London Hospital Reports 1866; 3( Nicolaides KH, Duarte LB. Rastreio para anomalias cromossômicas no primeiro trimestre da gestação. Revista Brasileira de Ginecologia e Obstetrícia 2007; 29(12): Rosen T, D'Alton ME, Platt LD, Wapner R. First-trimester ultrasound assessment of the nasal bone to screen for aneuploidy. Obstet Gynecol 2007; 110(2 Pt 1): Sieroszewski P, Perenc M, Bas-Budecka E, Suzin J. Ultrasound diagnostic schema for the determination of increased risk for chromosomal fetal aneuploidies in the first half of pregnancy. J Appl Genet 2006; 47(2): Eiben B, Glaubitz R. First-trimester screening: an overview. J Histochem Cytochem 2005; 53(3):
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