BIOQUÍMICA II 2010/ º ano Mestrado Integrado em Medicina AULAS TEÓRICAS. 7ª aula teórica

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1 BIOQUÍMICA II 2010/2011 AULAS TEÓRICAS 1º ano Mestrado Integrado em Medicina 7ª aula teórica Alterações patológicas do metabolismo dos glúcidos: - Galactosémia, Intolerância à frutose/ lactose

2 Bibliografia Capítulos 16, 21 Stryer, Biochemistry, 5ª edição (REVER) Gilbert-Barness E, Barness L. Metabolic Diseases: Foundations of Clinical Management, Genetics, and Pathology, Natick, Massachusetts, Eaton Publishing, 2000, Cap 8: pp

3 Gilbert-Barness E, Barness L. Metabolic Diseases: Foundations of Clinical Management, Genetics, and Pathology, Natick, Massachusetts, Eaton Publishing, 2000, Cap 8: pp

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5 Objectivos Interpretar alterações: 1. Metabolismo da frutose - Intolerância à Frutose 2. Metabolismo da galactose - Galactosémia 3. Síntese e degradação da lactose - Intolerância à Lactose

6 Intolerância hereditária à Frutose (IHF): (MIM ) (1:20.000) Doença autossómica recessiva Intoxicação progressiva por défice da aldolase B Frutose-1-P Frutose-1-P: Inibe a fosforilase do glicogénio Glicogenólise Inibe condensação DHAP + G-3-P Neoglicogénese Inibe a conversão de G-6-P a F-6-P ATP Frutosúria essencial: A frutosúria essencial é benigna, assintomática e ocorre por défice de frutocinase (MIM ) (1: )

7 Metabolismo da Frutose NAD + NADH + H + ATP ATP Sorbitol Frutose Frutocinase Frutose-1-P Aldolase B Isoformas da aldolase: - Aldolase A (músculo) - Aldolase B (fígado) - Aldolase C (cérebro) - Aldolase fetal Poliol desidrogenase Hexocinase ATP Gliceraldeído + DHAP Triose cinase G-3-P ATP ATP Glicólise: Glucose Hexocinase Glucose-6-P Frutose-6-P Frutose-1,6-P Fígado, Mucosa do intestino delgado, Cortex renal (rim) Aldolase B (fígado) ou Aldolase A (músculo) DHAP + G-3-P Piruvato Lactato Ciclo Krebs

8 FRUTOSÉMIA Intolerância hereditária à frutose (HFI) Consulta Metabólicas Hospital Pediátrico de Coimbra (cedido por Dr.ª Luisa Diogo) Frutose: importante fonte de HC da dieta (++ fruta, sacarose, sorbitol) Ingestão habitual do adulto é de ~100 g/dia

9 CASO CLÍNICO INTOLERÂNCIA À FRUTOSE Rapaz de 3 anos, filho de uma família sem doenças hereditárias conhecidas, com a seguinte história: Considerado saudável até aos 8,5 meses, altura em que, durante uma infecção respiratória tratada com xarope, faz episódio prolongado de vómitos, prostração e má progressão ponderal. Observado aos 9 meses, é constatada hepatomegália homogénea, de consistência normal e transaminase glutâmico-pirúvica (TGP) elevada e proteinúria isolada. Assistiu-se a recuperação ponderal e ligeira diminuição da hepatomegália, com normalização da TGP nos meses seguintes. Internado depois por novo episódio de vómitos e prostração, 6 horas após a ingestão de ervilhas. Apresentava hepatomegália, glicémia (25 mg%) e TGP (63 U/l), sem cetonúria, proteinúria ou açucares redutores na urina. Após tentativa de correcção com água açucarada, que agravou os vómitos, recuperou com glucose intra-venosa. Sabe-se que a criança foi alimentada com leite materno até aos 7 meses de idade. A diversificação alimentar, iniciada pelo 4º-5º mês de idade foi difícil, com referência a anorexia. Fizera suplemento polivitamínico desde os 2 anos de idade. Recusava a ingestão de fruta, açucar e produtos açucarados.

10 DIAGNÓSTICO: INTOLERÂNCIA À FRUTOSE 1. Défice de aldolase B Deficiência na conversão de Frutose 1-P em DHAP e Gliceraldeído 2. A mesma enzima, aldolase B, cataliza a transformação de: Frutose-1-6-bifosfato DHAP + G-3-P (Glicólise) Após de ingestão de frutose (ex. sacarose), surgiu: Hipoglicémia Alterações gastro-intestinais + vómitos Disfunção hepática Disfunção renal (detecção frutose na urina) Testes para diagnóstico: Teste de tolerância à frutose e biópsia hepática (actividade enzimática) Conselhos: Eliminar frutose da dieta; cuidado com alguns medicamentos

11 Frutosémia clínica Relacionada com a ingestão de frutose, sacarose ou sorbitol: Aversão selectiva para fruta e doces Sinais e sintomas surgem com a diversificação alimentar (vitaminas, mel, água açucarada...) Lactente: Sintomas gerais e gastrointestinais: irritabilidade, hipersudorese, tremor, anorexia, vómitos, distensão abdominal, má progressão ponderal, hemorragia digestiva, palidez, apatia, letargia, coma, choque Fígado: hepatomegália, icterícia, ascite, insuficiência hepática do lactente, cirrose, esplenomegália Rim: oligúria, anúria, tubulopatia proximal, raquitismo Adulto: maior tolerância. Mal estar e vómitos Soros com frutose ou sorbitol IHF, morte

12 Frutosémia laboratório PLASMA Frutosémia Hiperuricémia Hiperlactacidémia Hipofosfatémia Acidose metabólica Hipoglicémia Insuficiência hepática Hepatite Hiper-bilirrubinémia Hipo-albuminémia Coagulopatia > Met, Tyr biochemweb.slu.edu/msl/gc/fructose/fructose.html URINA Frutosúria (açucares redutores (+) na urina) Insuficiência tubular renal Aminoacidúria Glicosúria Fosfatúria Uricosúria

13 Frutosémia diagnóstico Quadro clínico e bioquímico evocador Açucares redutores (+) urina Teste de tolerância à frutose (i.v.) (200 mg/kg) Estudo molecular (sangue): >24 mutações - A149P, A174D e N334K Estudo das aldolases em BH ou intestino delgado (Anat Patol esteatose, fibrose e cirrose hepática)

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15 Frutosémia terapêutica e evolução Suspensão de frutose, sacarose e sorbitol da dieta (lista de alimentos) e medicamentos Bom prognóstico: crescimento e desenvolvimento N ou lesões reversíveis se diagnóstico precoce

16 Galactosémia Doença hereditária: Defeito da enzima galactose-1-p uridiltransferase UDP-Galactose- 4-epimerase ATP UDP-Glucose UDP-Galactose Galactose Galactocinase * Galactose-1-P Galactose-1-P- -uridiltransferase Glucose-1-P Fosfoglucomutase Glucose-6-P - Acumulação de concentrações tóxicas de galactose causa cataratas e distúrbios neurológicos irreversíveis (redução da galactose em galactitol que se deposita) - Efeitos prevenidos se dieta exclui leite e galactose NADPH + H + NADP + Galactose Galactitol Redutase (lente) * défice na Galactosémia não-clássica

17 Metabolismo da galactose (via de Leloir)

18 GALACTOSÉMIA Intolerância hereditária à galactose Consulta Metabólicas Hospital Pediátrico de Coimbra (cedido por Dr.ª Luisa Diogo)

19 CASO CLÍNICO Recém nascido do sexo masculino, alimentado com leite materno 2º dia de vida: inicia vómitos e má progressão ponderal ( Doença metabólica tipo intoxicação) 3ª semana vida: apresenta icterícia, hepatomegália e sinais de desnutrição, e cataratas; Exames complementares de diagnóstico: - Elevação ponderada das transaminases ( U/L, N: U/L) - Elevação da bilirrubina (8 mg/dl, N: até 1-2 mg/dl) - Elevação da galactosémia ([galactose] no plasma) - Hipoglicémia após refeição - Protrombinémia diminuida - Pesquisa de açucares redutores na urina GALACTOSE - Cromatografia de aminoácidos urinários normal Suspeita de galactosémia Doseamento da galactotransferase (Galactose-1-P-uridiltransferase) dos GV: 1,5 µmol UDP-glucose consumidos/h/g Hb (N: 17-37; heterozigóticos: 6-16; homozigóticos: 0-1,5) Nota: Os pais têm valores de heterozigóticos Galactose-1-P acumulada nos GV: 190 µm (N: 7-22; doentes sob dieta: ) Diagnóstico confirmado Doença autossómica recessiva: défice da enzima galactose-1-p-uridiltransferase (galactotransferase)

20 Galactosémia - Toxicidade da Galactose (doença autossómica recessiva) Características: - Redução do metabolismo da galactose-1-p (deixa de haver conversão de galactose em glucose por ausência da Galactose-1-P-uridiltransferase) - Vómitos e diarreia quando o leite é consumido - Alterações neurológicas - Aumentam os níveis de galactose no sangue e na urina - Diagnóstico definitivo: ausência de actividade da transferase nos GV Tratamento: Dieta sem leite e derivados; no lactente: ingestão de leite sem galactose Evolução: - Regressão completa do quadro clínico poucos dias depois - Em alguns casos são descritas alterações neurológicas mesmo em crianças e adolescentes sob dieta; - Mesmo sob dieta, pode ocorrer intoxicação ovárica tardia (amenorreia secundária - desaparecimento menstruação após função normal)

21 Galactosémia - Toxicidade da Galactose (doença autossómica recessiva) Intoxicação Auto-intoxicação: - O fígado sintetiza UDP-galactose a partir de UDP-glucose (porque a actividade da Epimerase é normal) Intoxicação pela galactose: - Causada pela acumulação de substâncias tóxicas (eg. GALACTITOL pela redução da galactose] - Acumulação de galactitol nas lentes (olhos), medeia a entrada de água (intumescência) e causa CATARATAS intoxicação ocular - Pi catabolismo nucleótidos de adenina ac.úrico (nefrolitiase, sindrome de Fanconi) Nos adultos, a toxicidade à galactose é menor porque a galactose-1-p é degradada via UDP-glucose-pirofosforilase: Galactose-1-P + UTP UDP-Galactose + P~P (pirofosfato) UDP-glucose-pirofosforilase A Epimerase converte UDP-Gal em UDP-Glucose!! * Os níveis de UDP-glucose-pirofosforilase aumentam em adultos que sofrem de galactosémia Metabolização da galactose

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25 Síntese da lactose Lactose sintetase = Galactosil-transferase + α-lactalbumina incorporação de galactose ao nível das glicoproteínas A hormona prolactina (após o parto) induz a síntese de α-lactalbumina [α-lactalbumina + galactosil-transferase] Lactose sintetase UDP-Galactose + Glucose Lactose (Gal-Glu) + UDP

26 Degradação da Lactose: Lactase (β-galactosidase) Lactose Galactose + Glucose Intolerância à Lactose: Enzima lactase (indutível) aumenta após o nascimento, mas decresce aos 3-5 anos Muitos adultos possuem baixos níveis de lactase Intolerância à lactose Síntomas da intolerância à lactose: - diarreia - desconforto geral Efeitos prevenidos excluindo o leite da dieta ou tomando leite sem lactose