Resumo. Abstract. Efeitos hemodinâmicos da nifedipina na inibição do trabalho de parto prematuro ATUALIZAÇÃO

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1 Efeitos hemodinâmicos da nifedipina na inibição do trabalho de parto prematuro Hemodynamics effects of nifedipine as a tocolytic agent in preterm labour ATUALIZAÇÃO Resumo Realizou-se revisão da literatura a respeito do uso da nifedipina no trabalho de parto prematuro, descrevendo-se os principais aspectos farmacológicos, eficiência como agente de tocólise, bem como os potenciais efeitos adversos maternos e fetais, com ênfase na hemodinâmica útero-placentária. De acordo com as evidências atuais, a nifedipina é a medicação de escolha para tocólise, apresentando boa eficácia na inibição das contrações uterinas, custo mais baixo quando comparada aos demais fármacos e melhor tolerância materna por ter menos efeitos colaterais, sobretudo em relação aos betamiméticos. Os efeitos colaterais maternos mais freqüentes com o uso da medicação são a cefaléia, a fadiga e o rubor cutâneo. Os efeitos adversos fetais são pouco conhecidos. Pesquisas futuras são necessárias objetivando encontrar um regime posológico padrão que apresente boa eficácia tocolítica e nenhum ou mínimos efeitos adversos para o binômio materno-fetal. Alex Sandro Rolland Souza 1 Marcelo Marques de Souza Lima 2 Melania Maria Ramos Amorim 3 Antônio Fernandes Moron 4 Carolina Prado Diniz 5 Palavras-chave Nifedipino Bloqueadores dos Canais de Cálcio Trabalho de Parto Prematuro Tocolíticos Keywords Nifedipine Calcium Channel Blockers Obstetric Labor, Premature Tocolytic Agents Abstract A literature review on nifedipine in preterm labour was performed describing its pharmacological aspects, efficiency as tocolytic agent and its potential maternal-fetal side effects, emphasizing utero-placental hemodynamics. Recent evidence supports the use of nifedipine as medication of choice for tocolysis, presenting a satisfactory action to inhibit uterine contraction, lower proce when compared to other tocolytics agents and better maternal tolerance. The most frequent side effects with nifedipine for tocolysis are cutaneous flush, headache and fatigue. Fetal side effects are less known. Future research is necessary to find an ideal nifedipne posologic scheme which presents a satisfactory tocolysis performance and none or minimal maternal-fetal side effects. 1 Pós-graduando (Doutorado) em Saúde Materno Infantil no Instituto Materno Infantil Prof. Fernando Figueira - IMIP, Recife - PE. Coordenador da Residência Médica em Medicina Fetal do Instituto Materno Infantil Prof. Fernando Figueira - IMIP, Recife - PE. 2 Mestre em Ostetrícia pela Universidade de São Paulo - UNIFESP, São Paulo - SP. Superintendente do Hospital Dom Malam (IMIP/HDM), Petrolina - PE. 3 Doutora em Tocoginecologia pela Universidade de Campinas - UNICAMP, Campinas - SP. Professora da Pós-graduação em Saúde Materno Infantil do Instituto Materno Infantil Professor Fernando Figueira - IMIP, Recife - PE 4 Professor titular de Obstetrícia da Universidade de São Paulo - UNIFESP, São Paulo - SP. 5 Pós-graduanda (Mestre) em Obstetrícia pela Universidade de São Paulo - UNIFESP, São Paulo - SP. Coodenadora do Setor de Ultra-sonografia do Hospital Dom Malam (IMIP/HDM), Petrolina - PE. FEMINA Agosto 2008 vol 36 nº Femina_agosto.indb :27:54

2 Introdução O parto prematuro ocorre quando a gestação termina antes de 37 semanas completas, ou de 259 dias, contados a partir do primeiro dia do último período menstrual. Nos países desenvolvidos, a incidência de parto prematuro é de 6 a 7%, sendo responsável por 75 a 80% da mortalidade perinatal. 1 No nosso meio, pesquisas realizadas no Instituto Materno Infantil de Professor Fernando Figueira (IMIP) constataram incidência de 27,3% dos partos. 2 A prematuridade é um problema de saúde pública mundial, responsável por aproximadamente dois terços da mortalidade neonatal precoce, acarretando graves prejuízos econômicos e sociais para a população, principalmente nos países subdesenvolvidos e em desenvolvimento. Assim, como o mecanismo do desencadeamento fisiológico do trabalho de parto a termo não está totalmente esclarecido, os processos fisiopatológicos do trabalho de parto prematuro permanecem ainda com inúmeros questionamentos. 3 Vários agentes farmacológicos foram utilizados na tentativa de prolongar o tempo da gestação, como betamiméticos (salbutamol, terbutalina e ritodrina), sulfato de magnésio, nitroglicerina e atosiban (antagonista do receptor da ocitocina). Entretanto, metanálises de ensaios clínicos têm sido realizadas, indicando que os agentes tocolíticos podem prolongar a gravidez por aproximadamente sete dias, mas não diminuir a incidência de parto prematuro e da morbimortalidade perinatal. O maior benefício dessa prática rotineira é a redução das contrações uterinas temporariamente, dando a oportunidade para que o parto ocorra em centros especializados para o atendimento ao recém-nascido pré-termo, além de permitir a administração da corticoterapia para a aceleração da maturidade pulmonar fetal e de outras medidas coadjuvantes, contribuindo para a melhora dos resultados neonatais. 1,2 Recente atenção vem sendo dada à determinação do melhor agente tocolítico, ou seja, que resulte na inibição do trabalho de parto prematuro, com a menor dose possível e ausentes ou mínimos efeitos colaterais, ocasionando segurança para o binômio materno-fetal. 1,4,5 A nifedipina foi primeiramente relatada no ano de 1980, em um estudo observacional, como efetivo agente tocolítico e com efeitos colaterais mínimos. 6 Posteriormente, foram feitas pesquisas comparando a nifedipina a outras drogas tocolíticas, sendo atualmente disponibilizada na biblioteca Cochrane uma revisão sistemática com metanálise de ensaios clínicos, a qual observou superioridade dos bloqueadores dos canais de cálcio em relação aos outros agentes farmacológicos para a inibição do trabalho de parto pré-termo. 1 A presente revisão foi realizada com o objetivo de descrever os principais aspectos farmacológicos, eficiência como agente tocolítico, bem como os potenciais efeitos adversos maternos e fetais, com ênfase na hemodinâmica útero-placentária. Serão apresentadas ainda as atuais evidências e recomendações para o seu uso na prática clínica diária. Foram pesquisados os bancos de dados Medline/Pubmed, LILACS/SciELO e Biblioteca Cochrane para pesquisa das evidências científicas disponíveis nos últimos 10 anos. Utilizaram-se os seguintes descritores para pesquisa, na língua portuguesa e inglesa: trabalho de parto pré-termo, trabalho de parto prematuro, bloqueadores dos canais de cálcio, nifedipino, ensaios clínicos e metanálise. Para análise dos níveis de evidências e dos graus de recomendação foram utilizados os critérios do Oxford Centre for Evidence-based Medicine, de Mecanismo de ação As contrações miometriais necessitam do aumento da concentração intracelular de cálcio. Esta, por sua vez, pode ser influenciada pela atividade dos canais de cálcio tipo voltagem dependente. As concentrações dos canais de cálcio voltagem-dependente podem variar de acordo com a idade gestacional e sofrer a modulação de fatores endógenos inibidores de sua atividade. Esses fatores moduladores são responsáveis tanto pela manutenção do repouso miometrial como pela transição para sua fase ativa no termo da gestação. 7 A nifedipina é um derivado diidropiridínico, utilizado pela primeira vez na prática clínica na década de 70, no tratamento de doenças cardiovasculares. 8 É absorvida rapidamente pela via gastrintestinal e os níveis séricos inicial e máximo são alcançados em seis a 15 minutos, respectivamente, com duração do efeito de aproximadamente seis horas. O mecanismo de ação é baseado na sua propriedade de inibir a entrada de cálcio no interior do miócito. Esta atuação é decorrente do bloqueio dos canais de membrana, ocasionando diminuição do tônus da musculatura uterina, com conseqüente relaxamento miometrial. 8 A nifedipina é um bloqueador dos canais de cálcio tipo 2 e inibe a entrada do fluxo de cálcio por meio de canais lentos do tipo L da membrana celular. 7 Essa ação leva primariamente ao relaxamento do músculo liso, atuando principalmente sobre a musculatura vascular, uterina e vesical. Como resultado, a nifedipina diminui em 20% a pressão arterial sistólica, diastólica e média nas pacientes hipertensas, não ocasionando mudanças importantes sobre a pressão arterial nas normotensas, 8 podendo ser utilizada para a inibição do trabalho de parto prematuro. 492 FEMINA Agosto 2008 vol 36 nº 8 Femina_agosto.indb :27:54

3 Evidências científicas Vários agentes tocolíticos têm sido estudados, na tentativa de determinar o mais eficaz agente farmacológico com o mínimo de efeitos colaterais. 4,5 Com base em revisões sistemáticas da literatura com metanálise de ensaios clínicos randomizados (nível de evidência Ia, grau de recomendação A), tem sido documentada a superioridade da nifedipina em relação aos outros agentes tocolíticos. 1 Recentemente, foi publicada na biblioteca Cochrane uma metanálise que avaliou 12 ensaios clínicos randomizados envolvendo gestantes. Evidenciou-se que a nifedipina, quando comparada a outros agentes tocolíticos, principalmente aos β-agonistas, reduzia o números de nascimentos com sete dias de tratamento (RR 0,76; IC 95% 0,60 0,97) e antes de 34 semanas de gestação (RR 0,83; IC 95% 0,69 0,99). Além disso, entre as pacientes que receberam nifedipina também ocorreu redução dos efeitos adversos, da solicitação das gestantes de interromper o tratamento devido aos efeitos colaterais, da síndrome de desconforto respiratório do recém-nascido, da freqüência de enterocolite necrotisante e de hemorragia intraventricular. 1 Os betamiméticos também têm sido avaliados em revisões sistemáticas, tendo uma delas incluído 12 ensaios clínicos envolvendo gestantes. Em relação ao uso de placebo, observou-se diminuição do número de partos prematuros em 48 horas (RR 0,63; IC 95% 0,53 0,75), sem diminuição do número de nascimentos após sete dias. Assim, os revisores concluíram que os betamiméticos contribuem para o prolongamento da gestação, permitindo a transferência dessas pacientes a centros especializados e a administração da corticoterapia, contudo, à custa de freqüentes efeitos colaterais. 5 Entretanto, essas drogas estão relacionadas com maior freqüência de efeitos colaterais e a superioridade da nifedipina já foi mencionada na revisão sistemática disponível na Biblioteca Cochrane. 1 Em relação ao atosiban (antagonista dos receptores da ocitocina), observou-se, em uma revisão sistemática de seis ensaios clínicos envolvendo gestantes, que esse agente tocolítico não reduziu a incidência de partos pré-termo ou melhorou o prognóstico neonatal. 4 Entretanto, um recente ensaio clínico randomizado incluindo 63 gestantes em trabalho de parto prematuro comparou a nifedipina ao atosiban, não sendo observada diferença significativa quanto à eficácia e à efetividade para tocólise entre os dois grupos, havendo mais efeitos colaterais nas pacientes que utilizaram a nifedipina. Os autores observaram, ainda, que o atosiban apresentou melhor resposta nas pacientes com passado de parto prematuro anterior, enquanto a nifedipina obteve melhor eficácia nas gestantes com idade gestacional abaixo de 28 semanas. 9 Por outro lado, quando se avaliou o sulfato de magnésio para inibição do trabalho de parto prematuro, uma revisão sistemática envolvendo 23 ensaios clínicos sugeriu que esta droga é ineficaz na prevenção do nascimento pré-termo, além de se encontrar associada ao aumento da mortalidade perinatal (RR 2,82; CI 95% 1,20 6,62; 7 trials; 727 infantes). 10 Desta forma, a nifedipina representa, atualmente, uma droga mais eficaz e bem tolerada do que os β-agonistas (nível de evidência Ia, grau de recomendação A). Entretanto, pesquisas posteriores são necessárias para a avaliação do melhor regime posológico e do prognóstico neonatal. Posologia Na revisão sistemática da biblioteca Cochrane envolvendo 12 ensaios clínicos, comparando-se os bloqueadores dos canais de cálcio a outros agentes tocolíticos quanto à eficácia e efetividade, sem considerar a dose utilizada da nifedipina, encontraram-se os mais diversos esquemas terapêuticos. A via de administração utilizada foi oral ou sublingual, sob a forma de cápsulas ou comprimidos (inteiros ou dissolvidos em água). A dose total variou de 30 mg/d a 160 mg/d até a inibição das contrações uterinas. 1 No Instituto Materno Infantil Professor Fernando Figueira (IMIP) obteve-se resposta satisfatória com a utilização de 20 mg de nifedipina de ação rápida (dose de ataque), por via sublingual (SL), repetindo 10 mg SL, após 20 a 40 minutos, caso não se verificasse a inibição da contratilidade uterina. A dose de manutenção é de 10 mg por via oral a cada 6 horas por 24 horas (nível de evidência IV, grau de recomendação C). 11 Atualmente, existem poucos questionamentos sobre a eficácia da nifedipina como agente de tocólise. Entretanto, estudos comparando os diversos esquemas terapêuticos não foram encontrados na literatura pesquisada, incluindo revisões sistemáticas (Medline/Pubmed, LILACS/SciELO e Biblioteca Cochrane). Desta maneira, deve-se estimular a realização desses ensaios clínicos, tanto para a comparação do regime posológico ideal como para a forma de apresentação da droga, que proporcionem os mínimos colaterais materno-fetais. Efeitos adversos Os efeitos colaterais maternos mais freqüentes da nifedipina são a cefaléia, a fadiga e o flush cutâneo. De maneira geral são todos bem tolerados, raramente indicando-se a interrupção do FEMINA Agosto 2008 vol 36 nº Femina_agosto.indb :27:55

4 uso da medicação. Em uma revisão sistemática, a nifedipina apresentou redução dos efeitos colaterais maternos (RR 0,32; IC 95% 0,24 0,41) e expressiva redução na solicitação das pacientes para pararem o tratamento devido às reações colaterais (RR 0,14; IC 95% 0,05 0,44). 1 Alguns estudos epidemiológicos salientaram a associação do uso da nifedipina com o aumento da mortalidade por doença cardiovascular, neoplasias e hemorragia digestiva em pacientes não-gestantes, porém outros trabalhos envolvendo casuísticas maiores não revelaram essas associações. 12 É possível que essas complicações possam ocorrer com o uso crônico da medicação, mas pouco provável que aconteçam com o uso transitório, como é o caso da inibição do parto prematuro. Já foi sugerida associação entre depressão da função miocárdica e o uso da nifedipina de ação rápida utilizada de maneira simultânea com o sulfato de magnésio. 13 Entretanto, essa observação não foi confirmada em estudos posteriores incluindo elevado número de participantes. No Magpie, aproximadamente 30% das pacientes envolvidas receberam associação de sulfato de magnésio com nifedipina, sem efeitos deletérios registrados. 14 Os efeitos vasomotores dos bloqueadores dos canais de cálcio podem ser vistos tanto em territórios maternos quanto fetais. A droga tem ação inotrópica negativa e inibe a condução átrioventricular, além de apresentar efeito vasodilatador coronariano e na circulação periférica. A nifedipina não promove hipotensão em cobaias grávidas e o seu efeito hipotensor é mais evidente nas pacientes hipertensas, 1,15,16 sendo de muita importância os estudos sobre os efeitos hemodinâmicos dos bloqueadores dos canais de cálcio, particularmente a nifedipina, sobre a circulação útero-placentária e feto-placentária. Efeitos sobre os parâmetros clínicos maternos Diante da atual indicação da utilização dos bloqueadores de canais de cálcio como agentes inibidores das contrações uterinas, e considerando os possíveis efeitos desses agentes terapêuticos sobre o sistema cardiovascular, faz-se necessária a avaliação, particularmente da nifedipina, sobre os parâmetros clínicos maternos. Autores alcançaram sucesso terapêutico com a nifedipina utilizada como agente tocolítico, não observando efeitos adversos materno-fetais importantes, particularmente alterações significativas na pressão arterial e pulso materno, bem como na freqüência cardíaca fetal. 17 Pesquisas foram realizadas para observar efeitos na pressão sistólica, diastólica e freqüência cardíaca materna após o uso da nifedipina para tocólise. Em recente publicação não foram encontradas alterações nos parâmetros citados após três horas do uso da medicação (ataque de mg). Contudo, com a manutenção da droga ( mg) por períodos de 24 a 48 horas, obteve-se significante redução da pressão arterial sistólica e diastólica, não sendo evidenciados efeitos na freqüência cardíaca materna. 18 Efeitos sobre a circulação útero-placentária e feto-placentária Com a utilização dos bloqueadores dos canais de cálcio na gestação, foram realizados estudos sobre a toxicidade desses agentes terapêuticos. Os dados sobre a toxicidade fetal em animais eram inconsistentes e os efeitos teratogênicos foram observados somente com a utilização de doses supraterapêuticas em fases iniciais da gestação. 19 Estudos reproduzidos em animais expostos aos bloqueadores dos canais de cálcio demonstraram aumento da freqüência de anomalias em membros e dígitos, provavelmente devido à redução do fluxo útero-placentário. Entretanto, em gestantes humanas observou-se que os bloqueadores dos canais de cálcio não representam risco mais alto de teratogenicidade, incluindo o primeiro trimestre da gestação. 20 Confirmando os achados anteriormente descritos, ressaltou-se que, apesar da nifedipina atravessar a barreira placentária, a medicação não apresenta efeitos teratogênicos. 21 Não parece haver, atualmente, questionamento sobre a eficácia da nifedipina quanto à sua atividade tocolítica. Entretanto, algumas dúvidas sobre a sua interferência na circulação úteroplacentária têm sido levantadas, estimulando a realização de pesquisas avaliando essa possível influência. Alguns trabalhos destacaram diminuição da perfusão fetal com o uso da nifedipina. A administração de nicardipina, cronicamente, em fetos de macaco Rhesus cateterizados não provocou elevação da freqüência cardíaca fetal, porém os fetos ficaram acidóticos e hipoxêmicos. Postulou-se que tais alterações poderiam ser decorrentes da redução do fluxo das artérias uterinas. 15 Estudo em que se administrou nifedipina intravenosa em ovelhas grávidas constatou que uma infusão de 5 μg/kg/min resultava em aumento do fluxo cerebral fetal, enquanto que em infusão maior, de 10 μg/kg/min, ocorria decréscimo do fluxo nas artérias uterinas em 21% e do oxigênio arterial fetal em 15%, sem haver aumento do fluxo cerebral FEMINA Agosto 2008 vol 36 nº 8 Femina_agosto.indb :27:55

5 Pesquisadores avaliaram o fluxo da artéria umbilical em pacientes que foram submetidas à dose de ataque de 30 mg de nifedipina seguidos de 20 a 30 mg a cada quatro a seis horas e outro grupo que foi submetido à tocólise com a ritodrina. A dopplervelocimetria foi realizada após duas a três horas da primeira dose do tratamento com a nifedipina. Os autores relatam que apesar de a análise dopplervelocimétrica poder sofrer variações diante de contrações uterinas, estas não influenciaram os resultados finais entre os grupos. 23 Estudo semelhante avaliou a dopplervelocimetria da artéria umbilical antes e uma hora depois da inibição com a nifedipina. Foi utilizada uma dose de ataque de 30 mg seguida de 20 mg a cada seis horas nas primeiras 24 horas e 20 mg a cada oito horas no segundo dia. Os autores não encontraram diferenças significativas da relação sístole/diástole nos dois momentos avaliados. 16 Estudo envolvendo 11 fetos cujas mães receberam a nifedipina para tratamento do trabalho de parto prematuro foi realizado com gestantes que receberam uma dose de ataque de 30 mg via oral da medicação seguida de 20 mg quatro horas depois da dose inicial. O estudo dopplervelocimétrico foi realizado antes da medicação e cinco horas após a primeira dose da nifedipina. Os seguintes territórios vasculares foram avaliados: artéria cerebral média, artéria renal, artéria umbilical, ducto arterioso, valvas pulmonar e aórtica e as artérias uterinas. Não foram constatadas alterações significativas após a inibição com nifedipina nos vasos estudados. Os autores concluíram que a nifedipina, no regime posológico avaliado, não esteve associada a efeitos adversos tanto na circulação útero-placentária quanto na fetal. 23 Em 2004, um grupo de estudos avaliou 21 gestantes que receberam 10 a 40 mg de nifedipina sublingual de ataque durante a primeira hora de tocólise, sendo iniciada a manutenção de 60 a 160 mg da medicação após esse momento. Os autores pesquisaram parâmetros dopplervelocimétricos das artérias uterinas, umbilical, cerebral média e das valvas atrioventriculares, além da freqüência cardíaca fetal antes e três horas após o uso da nifedipina. Não foram percebidas alterações dos índices de pulsatilidade dos vasos pesquisados, bem como na razão da resistência da artéria umbilical sobre a artéria cerebral. Os autores observaram não existir interferência da droga nos batimentos cardíacos e no débito cardíaco do concepto, sendo necessários estudos posteriores para avaliar os efeitos tardios e da manutenção do tocolítico. 24 Posteriormente, foi conduzida nova investigação que acompanhou 28 gestantes submetidas à tocólise com nifedipina, sendo que desta vez a avaliação dopplervelocimétrica foi realizada antes, 24 e 48 horas após o uso da medicação. O esquema posológico adotado, bem como as variáveis analisadas, foi semelhante ao estudo anterior. Os pesquisadores descreveram que os índices de pulsatilidade das artérias uterinas e cerebral média diminuíram significativamente após 24 e 48 horas de tocólise, enquanto que o mesmo índice da artéria umbilical não apresentou alterações. A razão do índice de pulsatilidade da artéria cerebral sobre a umbilical caiu significativamente após 24 horas de uso da nifedipina, não sendo verificadas alterações na freqüência e débito cardíacos no mesmo intervalo. 18 No Brasil, em uma dissertação de mestrado defendida na UNIFESP, Souza Lima (2006) 25 encontrou vasodilatação da artéria cerebral média fetal, avaliada pelo índice de resistência durante a utilização de terapia tocolítica com nifedipina, sem efeitos significativos sobre as artérias umbilical e uterinas. Considerações finais De acordo com o exposto, pode-se compreender a importância do uso dos bloqueadores dos canais de cálcio como agentes tocolíticos, sendo a nifedipina atualmente considerada a droga de primeira linha para inibição do trabalho de parto prematuro. Sua efetividade e segurança foram já demonstradas por evidências nível Ia (metanálises de ensaios clínicos randomizados), prolongando a gravidez sem ocasionar efeitos deletérios importantes para a mãe e para o feto. A maioria dos estudos compara a nifedipina com os β-agonistas, porém existem dados insuficientes sobre o regime posológico a ser adotado, a via de administração e a duração do tratamento, necessitando-se de estudos posteriores para consolidação da dose a ser administrada. Os efeitos hemodinâmicos da nifedipina estão bem descritos nas mulheres não-grávidas, porém ainda há necessidade de estudos mais profundos em gestantes. Em virtude do caráter benigno desses efeitos, a nifedipina vem sendo utilizada na gestação com relativa segurança para a mãe. Contudo, os efeitos sobre a hemodinâmica do feto permanecem por ser elucidados. Assim, em virtude do largo uso dessa medicação para fins de tocólise, são necessárias pesquisas que estudem de forma especial a possível interferência sobre a circulação materno-fetal, contribuindo para a sedimentação desta prática obstétrica. As publicações sobre os efeitos da nifedipina sobre a circulação materno-fetal são originadas do exterior e escassas, incluindo baixo número de gestantes. A ausência de estudos nacionais levanta dúvidas e inquietações a respeito da existência de variações entre diferentes populações. FEMINA Agosto 2008 vol 36 nº Femina_agosto.indb :27:55

6 Leituras suplementares King JF, Flenady VJ, Papatsonis DNM, Dekker GA, Carbonne B. Calcium channel blockers for inhibiting preterm labour (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 1, Oxford: Update Software. Albuquerque ICC, Amorim MMR, Meneses J, Katz L, Santos LC. Avaliação do impacto da corticoterapia antenatal para aceleração da maturidade pulmonar fetal nos recém-nascidos em maternidade-escola brasileira. Rev Bras Ginecol Obstet. 2002; 24(10): Park JS, Park CW, Lockwood CJ, Norwitz ER. Role of cytokines in preterm labor and birth. Min Ginecol. 2005; 57: Papatsonis D, Flenady V, Cole S, Liley H. Oxytocin receptor antagonists for inhibiting preterm labour (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 1, Oxford: Update Software. Anotayanonth S, Subhedar NV, Neilson JP, Harigopal S. Betamimetics for inhibiting preterm labour (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 1, Oxford: Update Software. Ulmsten U, Andersson KE, Wingerup L. Treatment of premature labor with the calcium antagonist nifedipine. Arch Gynecol. 1980; 229:1-5. Sanborn BM. Hormones and calcium: mechanisms controlling uterine smooth muscle contractile activity. Exp Physiol. 2001; 86(2): The Magpie Trial Group. Do women with pre-eclampsia, and their babies, benefit from magnesium sulfate? The Magpie Trial: a randomized, placebo-controlled trial. Lancet. 2002; 359: Ducsay CA, Thompson JS, Wu AT, Novy MJ. Effects of calcium blocker (nicardipine) tocolysis in rhesus macaques: fetal plasma concentrations and cardiorespiratory changes. Am J Obstet Gynecol. 1987; 157: Meyer WR, Randall HW, Graves WL. Nifedipine versus ritodrine for suppressing preterm labor. J Reprod Med. 1990; 35: Ghirardini G. Long term treatment with nifedipine retard to suppress preterm labour. Clin Exp Obstet Gynecol. 1991; 18: Guclu S, Gol M, Saygili U, Demir N, Sezer O, Baschat AA. Nifedipine therapy for preterm labor: effects on placental, fetal cerebral and atrioventricular Doppler parameters in the first 48 hours. Ultrasound Obstet Gynecol. 2006; 27: Tsatsaris V, Carbonne B. Tocolysis with calcium-channel-blockers. J Gynecol Obstet Biol Reprod. 2001; 30: Sorensen HT, Czeizel AE, Rockenbauer M, Steffensen FH, Olsen J. The risk of limb deficiencies and other congenital abnormalities in children exposed in utero to calcium channel blockers. Acta Obstet Gynecol Scand. 2001(5); 80: Smith P, Anthony J, Johanson R. Nifedipine in pregnancy. Br J Obstet Gynaecol. 2000; 107: Al-Omari WR, Al-Shammaa HB, Al-Tikriti EM, Ahmed KW. Atosiban and nifedipine in acute tocolysis: a comparative study. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2006; 128: Crowther CA, Hiller JE, Doyle LW. Magnesium sulphate for preventing preterm birth in threatened preterm labour (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 1, Oxford: Update Software. 11. Santos LC, Porto AMF, Amorim MMR, Figueiredo SR, Guimarães VB. Atualização. Recife: IMIP; Série Publicações Científicas do IMIP 12. Papatsonis DN, Lok CA, Bos JM, Geijn HP, Dekker GA. Calcium channel blockers in the management of preterm labor and hypertension in pregnancy. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2001; 97: Davis WB, Wells SR, Kuller JA, Thorp JM. Analysis of the risks associated with calcium channel blockade: implications for the obstetriciangynecologist. Obstet Gynecol Surv. 1997; 52: García-Velasco JA, González AG. A prospective, randomized trial of nifedipine vs. ritodrine in threatened preterm labor. Int J Gynecol Obstet. 1998; 6: Harake B, Gilbert RD, Ashwal S, Power GG. Nifedipine: effects on fetal and maternal hemodynamics in pregnant sheep. Am J Obstet Gynecol. 1987; 157: Mari G, Kirshon B, Moise KJ, Lee W, Cotton DB. Doppler assessment of the fetal and uteroplacental circulation during nifedipine therapy for preterm labor. Am J Obstet Gynecol. 1989; 161: Guclu S, Saygili U, Dogan E, Demir N, Baschat AA. The shortterm effect of nifedipine tocolysis on placental fetal cerebral and atrioventricular Doppler waveforms. Ultrasound Obstet Gynecol. 2004; 24(7): Souza Lima MM. Avaliação dopplervelocimétrica das artérias uterinas, umbilical e cerebral média em gestantes submetidas a tocólise com nifedipina oral [dissertação]. São Paulo: Universidade Federal de São Paulo. Escola Paulista de Medicina; FEMINA Agosto 2008 vol 36 nº 8 Femina_agosto.indb :27:55