Toxicologia. Armando Meyer NESC/UFRJ

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1 Toxicologia Armando Meyer NESC/UFRJ

2 TOXICOLOGIA TODA SUBSTÂNCIA QUÍMICA É TÓXICA! TODA SUBSTÂNCIA QUÍMICA É CAPAZ DE PRODUZIR UM EFEITO ADVERSO

3 TOXICOLOGIA Era do Iluminismo Paracelsus ( ) Considerado o pai da Toxicologia moderna Auroleus Phillipus Theosfratus Bombastus von Hohenheim Todas as substâncias são venenos, não existe nenhuma que não seja um veneno. Somente a dose certa diferencia um veneno de um remédio

4 Mouse; LD50: 4,000 mg/kg Rat; LD50: 3,000 mg/kg Ingestão de altas doses causa vomitos, diarréia e prostração. Além disso ocorre desidratação da maioria dos orgão internos. Soluções hipertônicas de sal podem produzir forte reação inflamatória no trato gastrintestinal

5 Classificação dos Agentes Tóxicos Potencial tóxico - extremamente tóxico, muito tóxico, moderadamente tóxico Classificação baseada da Dose Letal Média, DL50 Definição: Dose que irá matar 50% dos animais em experimentação

6 Classificação de agentes tóxicos (grau de toxicidade): Extremamente tóxico: < 1 mg/kg (DL-50) < 50 ppm (CL-50 p/4 horas); Altamente tóxico: 1-50 mg/kg (DL-50) ppm (CL-50 p/4 horas); Moderadamente tóxico: mg/kg (DL-50) ppm (CL-50); Ligeiramente tóxico: 0,5-5 g/kg (DL-50) ppm (CL- 50); Praticamente não tóxico: 5-15 g/kg (DL-50) ppm

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8 Metais

9 Chumbo Linhas de Burton

10 Cádmio Sídrome de Itai-Itai

11 Arsênio dermatites

12 Úlcera do cromo

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15 Metais Aspectos gerais da toxicologia dos metais Ligação a proteínas Afinidade pelo grupos sulfidrila ou tiol (-SH) - cisteína proteínas Espécie química Cr(III) metabolismo de carbohidratos e lipídeos, ação da insulina (essencial?); Cr (VI) carcinogênico Mercúrio inorganico (HgCl 2 ) dano renal; metilmercúrio (orgânico, MeHg) neurotóxico Metalotioneína 60 a 68 aminoácidos, 20 são cisteína

16 Metais Aspectos gerais da toxicologia dos metais Fatores inerentes ao indivíduo que podem alterar a toxicidade dos metais interação com metais essenciais absorção Pb e Ca ou Fe; Cd e Fe Vitamina C redução da absorção de Pb e Cd, pois aumenta absorção de Fe Altera processos enzimáticos que utilizam metais essenciais como co-fatores liberação de neurotransmissores dependente de calcio Adenilato ciclase (AMPc) é Mg-dependente, estimulada por Mn

17 Metais - Chumbo Metal tóxico mais abundante Amplamente difundido em todos os compartimentos ambientais e sistemas biológicos Fontes de exposição: População Geral: Alimentos, Combustão automotiva, tintas, gráfica, emissão industrial Ocupacional: Mineração, metalurgia, siderurgia, acumuladores [baterias]

18 Metais - Chumbo Principal ação tóxica: Sistema nervoso: em adultos, periférico. Altera a velocidade de condução do nervo periférico- Ainda em adultos, é nefrotóxico. Hipertensão Crianças são mais susceptíveis_ sistema nervoso central Ação sobre a síntese do grupamento heme (hemoglobina) indicadores de efeito

19 Metais - Chumbo Pb Pb

20 Metais - Mercúrio Derivado do grego - Hydrargentum ( prata líquida ) - Existe sobre 03 formas básicas : - Mercúrio Elementar - Mercúrio Inorgânico - Mercúrio Orgânico - Responsável por grandes acidentes químicos : Baia de Minamata - Japão - década de 50 Iraque

21 Metais - Mercúrio Principais fontes de exposição População geral: alimentos, amálgamas dentários Ocupacional: Elementar - Indústrias de material médico, clorosoda, pilhas e baterias, amálgama dentário Inorgânico - medicamentos, catalisador em indústria de plásticos Orgânico - tintas, fungicidas, conservante de madeira e medicamento

22 Metais - Mercúrio Ingestão metálico (Hg0) - apenas 0.01% absorvido inorgânico (HgCl2) - 7% absorção armazenado nos rins t1/2 ~ 40 dias orgânico (MeHg) % absorção armazenado no fígado e cérebro t1/2 ~ 70 dias excretado na urina e fezes, principalmente na forma inorgânica

23 Metais - Mercúrio Inalação (Hg0) vapor de mercúrio: difusão através da membrana alveolar lipossolúvel afinidade por glóbulos vermelhos e SNC - oxidação t1/2 ~ dias limite permissível de exposição mercúrio total: local de trabalho 50 mg/m3 referência da população em geral: 15 mg/m3

24 Metais - Cádmio Manifestações Clínicas Exposição Aguda oral - dor abdominal, náuseas e vômitos pulmonar - pneumonia química e edema pulmonar - taxa de mortalidade de 20% ( pode-se iniciar 4-24 horas após a exposição )

25 Metais - Cádmio Manifestações Clínicas Exposição Crônica pulmonar - bronquite crônica, fibrose progressiva e lesão alveolar levando ao enfisema renal - - afeta a função tubular proximal, com aumento de Cd na urina, aminoacidúria, glicosúria e diminuição da reabsorção tubular de fosfato. progride para reação inflamatória intersticial e fibrose. Proteinúria ossos - Síndrome de Itai-Itai - deformidade óssea

26 Metais - Arsênio Trivalente e pentavalente (inorgânico e orgânico) Principal exposição: Minas (cobre, zinco e chumbo) Atividade industrial - produção de pesticidas Contaminação de águas e alimentos

27 Metais - Arsênio Efeitos Agudos Conjuntivite, dermatite, bronquite, dispnéia, vômitos, alterações cardiovasculares; Febre, anorexia, hepatomegalia, melanose, neuropatia periférica;

28 Metais - Arsênio Efeitos Crônicos neurotoxicidade - sistema nervoso central e periférico: alteração sensorial, parestesia, fraqueza muscular fígado cirrose doenças de pele despigmentação e hiperpigmentação, queratose

29 Metais - Arsênio Pele Pulmão Fígado Carcinogenicidade Categoria I (IARC)- Reconhecidamente carcinogênico para seres humanos

30 Metais - Cromo Existe Cr 2+ a Cr 6+ Cr[0]; Cr[III], Cr[VI] Uso industrial Aços inoxidáveis e ligas a base de cromo Principais vias de exposição ocupacional Respiratória e dérmica

31 Metais - Cromo Exposição Cutânea: Þ Irritação na pele; Þ Lesão cutânea clássica do Cr: úlcera do Cr - relativamente indolor, embora seja profunda, podendo até mesmo chegar à cartilagem ou ao osso; Þ Ocorrem em sítios de maior exposição;

32 Metais - Cromo Exposição via inalatória: Þ perfuração do septo nasal; Þ Broncoconstricção; Þ Asma alérgica

33 Metais - Cromo Dano renal: Danos ao glomérulo e ao túbulo proximal Excreção aumentada de beta2 globulina Reversível, se cessada a exposição Necrose tubular e insuficiência renal aguda

34 Metais - Cromo Carcinogenicidade Cr[VI] - Categoria I (IARC)- Reconhecidamente carcinogênico para seres humanos Câncer de pulmão trabalhadores Cr[VI] Cr[III] espécies intermediárias mais reativas

35 Agrotóxicos

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40 . Efeitos muscarínicos: 74 (72,5%) dos agricultores queixaram-se de sintomas possivelmente relacionados à aplicação recente de múltiplos agrotóxicos, em geral com o uso de duas a três substâncias, sendo uma delas, na maioria das vezes, um organofosforado ou piretróide. As queixas mais freqüentes foram de sudorese, hipersalivação, lacrimejamento, coriza, espasmos e cãibras abdominais, náuseas e vômitos.

41 Efeitos nicotínicos: 70 (68,6%) dos agricultores apresentavam queixas de miofasciculação, principalmente braquial e palpebral; sensações parestésicas; tremores involuntários nas mãos e pernas, e palpitação. Outros efeitos nicotínicos relatados foram mialgias na panturrilha; formigamento, sensação de queimação e de peso em membros inferiores; incoordenação motora, parestesia em bota e luva, ataxia etc. Em alguns casos, os agricultores referiram taquicardia e falta de ar quando utilizaram Paraquat. Os efeitos nicotínicos se mantinham ao longo do tempo, sendo difícil para os trabalhadores precisar o tempo em que passaram a sentir estes sintomas, devido ao seu caráter de persistência e cronicidade.

42 Efeitos no sistema nervoso central: 74 (72,5%) da amostra queixavam-se principalmente de cefaléia habitual, fadiga, astenia, vertigem, insônia, ansiedade e irritabilidade. Também foram relatados, embora em menor freqüência, zumbido, nistagmo, confusão mental, visão turva, convulsão, episódios depressivos e excitação psicomotora. Muitos destes sintomas estão associados a quadros subagudos ou de efeitos crônicos com a exposição a agrotóxicos, além de poderem estar relacionados a jornadas laborais prolongadas e exaustivas, consumo de álcool, anemia, enxaqueca, distúrbios de humor (estados depressivos e ansiosos) e outros fatores que precisam ser considerados na elucidação diagnóstica.

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44 Tabela 6: Manifestações Clínicas dos 30 Pacientes com Intoxicação por "Chumbinho". Manifestações Clínicas Muscarínicos Miose Broncorréia Sialorréia Sudorese Náuseas/Vômitos Dor abdominal Incontinência fecal/urinária Hipermotilidade intestinal Bradicardia Diarréia Hipotensão Broncoconstricção (sibilos) Número de pacientes Percentual 100,0% 93,3% 73,3% 53,3% 46,6% 36,6% 30,0% 20,0% 20,0% 16,6% 16,6% 06,6% 06,6%

45 Tabela 6: Manifestações Clínicas dos 30 Pacientes com Intoxicação por "Chumbinho". Manifestações Clínicas Nicotínicos Miofasciculações Hipertensão Taquicardia Sistema Nervoso Central Coma Sonolência Outros sinais de depressão do SNC Agitação Convulsão Ansiedade Letargia/fadiga Insuficiência respiratória Outras alterações respiratórias Número de pacientes Percentual 83,3% 73,3% 40,0% 20,0% 53,3% 33,3% 06,6% 06,6% 06,6% 03,3% 03,3% 03,3% 30,0% 10,0%

46 Inseticidas são neurotóxicos! Neonicotinóides Organoclorados Piretróides Agonistas nachr Retardam o fechamento de canais de Na + Inibem a enzima de degradação da acetilcolina Carbamatos Organofosforados

47 ORGANOCLORADOS:

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49 ORGANOFOSFORADOS SLUDG QUADRO CLÍNICO Manifestações muscarínicas: broncoespasmo, dificuldade respiratória, aumento de secreção brônquica, cianose, edema pulmonar falta de apetite, náuseas, vômitos, cólicas abdominais, diarréia, incontinência fecal suor excessivo, salivação, lacrimejamento pupilas contraídas (miose), visão borrada incontinência urinária bradicardia (diminuição dos batimentos cardíacos)

50 QUADRO CLÍNICO ORGANOFOSFORADOS Manifestações nicotínicas: fasciculações musculares (pequenas contrações musculares), câimbras, fraqueza, ausência de reflexos, paralisia muscular; hipertensão, taquicardia (aumento dos batimentos cardíacos), palidez, pupilas dilatadas. Manifestações do Sistema Nervoso Central: inquietação, dor de cabeça, tremores, confusão, marcha incoordenada (ataxia), coma, convulsões, depressão do centro respiratório.

51 Efeitos cônicos

52 1800 trabalhadores 17 casos (17 17/ )* )* = 944,44 Mortalidade por leucemia no brasil 7 8 mortes/ = 25 anos 944,44 44/25 = 37,7 mortes/

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59 Características dos efeitos tóxicos Características dos efeitos tóxicos

60 Produção da industria química Estamos cercados por substâncias químicas 11 milhões de substâncias químicas catalogadas no CAS usadas quotidianamente Slogan comemorativo do 75 aniversário da Associação Americana de Química foi: Chemistry, key to better living Assim Fibras sintéticas para vestuário Alimentos fertlizantes e pesticidas Embalagens plásticas Veículos componentes sintéticos Combustíveis orgânicos No trabalho, vários produtos sintéticos

61 Interação químico-biológico Por outro lado. Informações toxicológicas Incorporamos outras a cada ano Intoxicações vem ganhando mais espaço dentro das estruturas da saúde pública São apenas uma fração do problema Efeitos crônicos Efeitos reprodutivos Efeitos imunológicos Efeitos teratogênicos Efeitos genotóxicos Efeitos carcinogênicos