Sociedade Brasileira de Cardiologia ISSN X Volume 105, Nº 3, Setembro 2015

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1 Sociedade Brasileira de Cardiologia ISSN X Volume 105, Nº 3, Setembro 2015 Figura 1 Cintilografia cardíaca com 123 I-mIBG de uma paciente do estudo na incidência anterior de tórax cerca de 15 minutos (precoce) e 4 horas (tardia) após a injeção do 123 I-mIBG. Fileira superior: imagens em preto e branco; fileira inferior: imagens coloridas. VE: Ventrículo esquerdo. Página 230 Editorial Políticas Públicas em Saúde Embasadas em Ciência Made In Brazil : Um desafio para os Arquivos Brasileiros de Cardiologia Artigo Especial Resumo Executivo: Diretrizes da SBC sobre Angina Instável e Infarto Agudo do Miocárdio Sem Supradesnível do Segmento ST Artigos Originais Hiperatividade Simpática Cardíaca Após Quimioterapia: Sinal Precoce de Cardiotoxicidade? Coadministração de Apelina e T4 tem Efeito Protetor nas Alterações Inotrópicas e Cronotrópicas que Ocorrem em Ratos Hipotireoideos Desempenho de Escores de Risco Cirúrgico para Prever Mortalidade após Implante Transcateter de Valva Aórtica Ergoespirometria e Ecocardiograma na Insuficiência Cardíaca com Fração de Ejeção Preservada: Estágio Inicial e em Saudáveis Deficiência de Testosterona Aumenta Readmissão Hospitalar e Mortalidade em Pacientes do Sexo Masculino com Insuficiência Cardíaca Pregão: Estratégia para Redução do Custo da Terapia Farmacológica em Insuficiência Cardíaca e Transplante Cardíaco Variabilidade da Frequência Cardíaca e da Pressão Arterial Sistólica em Diabéticos com Diagnóstico Recente Experiência na Utilização de ECMO na Disfunção Primária de Enxerto Pós-Transplante Cardíaco Ortotópico Redução da Pressão Capilar Pulmonar após Transplante Cardíaco: Complacência Pulmonar e Efeito Resistência Artigo de Revisão Impacto de Intervenções em Atividade Física sobre a Pressão Arterial de Populações Brasileiras Correlação Anatomoclínica Caso 3/ Mulher de 53 Anos com Choque Cardiogênico 12 Anos após Cirurgia de Correção de Endomiocardiofibrose Relato de Caso Drogas Anabolizantes e Infarto do Miocárdio - A Propósito de um Caso Clínico Imagem Pseudoaneurisma Ventricular Esquerdo Secundário à Endocardite da Válvula Mitral Carta ao Editor Adesão Terapêutica e Capacidade Funcional na Insuficiência Cardíaca

2 A experiência faz diferença na escolha do tratamento do DM2 2,10 Primeiro inibidor de SGLT2 do Brasil 12 Controle glicêmico com perda de peso 1 Uma vez ao dia, sem titulação de dose 1 ELIMINA EM MÉDIA 70g DE GLICOSE POR DIA 1,7-9 FORXIGA (dapagliflozina) comprimidos revestidos. USO ORAL. USO ADULTO. Reg. MS FORXIGA (dapagliflozina) é um inibidor do cotransportador sódio-glicose 2 (SGLT2) que melhora o controle glicêmico em pacientes com diabetes mellitus tipo 2, através da redução da reabsorção renal de glicose e consequente excreção do excesso de glicose na urina. INDICAÇÕES: FORXIGA é indicado como adjuvante a dieta e exercícios para melhora do controle glicêmico em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 em monoterapia ou em combinação com metformina, uma tiazolidinediona, uma sulfonilureia ou insulina (isolada ou com até duas medicações antidiabéticas orais), quando a terapia existente juntamente com dieta e exercícios não proporciona controle glicêmico adequado. Indicado em combinação inicial com metformina quando ambas as terapias são apropriadas. CONTRAINDICAÇÕES: FORXIGA é contraindicado a pacientes com conhecida hipersensibilidade a dapagliflozina ou aos outros componentes da fórmula. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES: FORXIGA não é indicado para uso por pacientes com diabetes tipo 1 e não deve ser utilizado para o tratamento de cetoacidose diabética. FORXIGA não deve ser usado em pacientes com insuficiência renal moderada a grave (taxa de filtração glomerular estimada [TFGe] persistentemente < 45 ml/min/1,73m 2 calculada pela fórmula de Modificação da Dieta na Doença Renal [MDRD da sigla em inglês] ou depuração de creatinina [ClCr] persistentemente < 60 ml/min calculado pela fórmula de Cockcroft-Gault) ou doença renal em fase terminal (ESRD). Pacientes com diabetes e doença cardiovascular: o perfil de segurança de FORXIGA em estudos nessa população específica foi consistente com o de FORXIGA na população dos estudos clínicos em geral. Pacientes com risco de depleção de volume: deve-se considerar a suspensão temporária de FORXIGA em pacientes que desenvolverem depleção de volume. Infecções do trato urinário: a excreção urinária de glicose pode estar associada com aumento no risco de infecções do trato urinário, portanto, a suspensão temporária de FORXIGA deve ser considerada no tratamento de pielonefrite ou sepse urinária. Uso com medicações conhecidas por causar hipoglicemia: uma dose menor de insulina ou de secretagogos de insulina pode ser necessária para reduzir o risco de hipoglicemia em combinação com FORXIGA. Gravidez: não deve ser usado no segundo e terceiro trimestres de gravidez. Não existem estudos adequados e bem controlados de FORXIGA em mulheres grávidas. Quando a gravidez for detectada, FORXIGA deve ser descontinuado. Categoria de risco na gravidez: C - Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião dentista. Lactação: FORXIGA não deve ser utilizado em mulheres que estejam amamentando. Uso pediátrico: segurança e eficácia de FORXIGA em pacientes pediátricos não foram estabelecidas. Uso geriátrico: não são recomendadas alterações de dose de FORXIGA com base na idade. REAÇÕES ADVERSAS: a interrupção do tratamento devido a eventos adversos em pacientes que receberam FORXIGA 10 mg foi de 4,3% em comparação com 3,6% para o grupo placebo. Os eventos mais comuns foram: infecção genital, infecção do trato urinário, dor nas costas e poliúria. Verificar a bula completa do produto para maiores informações. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS: o metabolismo de dapagliflozina é mediado principalmente pela UGT1A9-dependente da conjugação glicuronídeo. Em estudos realizados em indivíduos sadios, a farmacocinética da dapagliflozina não foi alterada pela metformina, pioglitazona, sitagliptina, glimepirida, voglibose, hidroclorotiazida, bumetanida, valsartana ou sinvastatina. Após o uso concomitante de dapagliflozina com rifampicina ou ácido mefenâmico, não houve qualquer efeito clinicamente significativo na eliminação de glicose na urina em 24 horas. Em estudos conduzidos em indivíduos sadios, a dapagliflozina não alterou significativamente a farmacocinética da metformina, pioglitazona, sitagliptina, glimepirida, hidroclorotiazida, bumetanida, valsartana, sinvastatina, digoxina ou varfarina. Outras interações: os efeitos da dieta, tabagismo, produtos à base de plantas e uso de álcool sobre a farmacocinética da dapagliflozina não foram especificamente estudados. POSOLOGIA: a dose recomendada de FORXIGA, em monoterapia ou terapia combinada, é 10 mg, uma vez ao dia, a qualquer hora do dia, independentemente das refeições. Para pacientes em risco de depleção de volume devido a condições coexistentes, uma dose inicial de 5 mg de FORXIGA pode ser apropriada. Não são necessários ajustes de dose de FORXIGA com base na função renal ou hepática. Para maiores informações, consulte a bula completa do produto. FRX006_min.Rev0114. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. SE PERSISTIREM OS SINTOMAS, O MÉDICO DEVERÁ SER CONSULTADO. CONTRAINDICAÇÕES: FORXIGA é contraindicado a pacientes com conhecida hipersensibilidade a dapagliflozina ou aos outros componentes da fórmula. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS: em estudos realizados em indivíduos sadios, a farmacocinética da dapagliflozina não foi alterada pela metformina, pioglitazona, sitagliptina, glimepirida, voglibose, hidroclorotiazida, bumetanida, valsartana ou sinvastatina. Referências bibliográficas: 1. Forxiga (dapagliflozina) comprimidos [bula do medicamento]. São Paulo, SP. Bristol-Myers Squibb Farmacêutica S.A.; Garber AJ, Abrahamson MJ, Barzilay JI, Blonde L, Bloomgarden ZT, Bush MA, Dagogo-Jack S, Davidson MB, Einhorn D, Garvey WT, Grunberger G, Handelsman Y, Hirsch IB, Jellinger PS, McGill JB, Mechanick JI, Rosenblit PD, Umpierrez G, Davidson MH; American Association of Clinical Endocrinologists. AACE comprehensive diabetes management algorithm Endocr Pract. 2013;19(2): IMS NPA Marketing Dinamics, October/ Cegedim Estrategics Data Longitudinal Patients Databasis, October/ FDA. Dapagliflozin BMS Endocrinologic and Metabolic Drugs Advisory Committee Meeting. December 12, EndocrinologicandMetabolicDrugsAdvisoryCommittee/UCM pdf. Acessado em 10 de Março Del Prato S, Nauck MA, Durán-Garcia S, Rohwedder K, Theuerkauf A, Langkilde AM, Parikh SJ. Durability of Dapagliflozin vs Glipizide as Add-on Therapies in T2DM Inadequately Controlled on Metformin: 4-year Data. [abstract no. 62-LB]. 73rd Scientific Sessions of the American Diabetes Association; 2013 June 21 25; Chicago, Illinois, USA. 7. Wright EM. Renal Na(+)-glucose cotransporters. Am J Physiol Renal Physiol. 2001;280(1):F10-F Lee YJ, Lee YJ, Han HJ. Regulatory mechanisms of Na(+)/glucose cotransporters in renal proximal tubule cells. Kidney Int Suppl. 2007;(106):S27-S Hummel CS, Lu C, Loo DD, Hirayama BA, Voss AA, Wright EM. Glucose transport by human renal Na+/D-glucose cotransporters SGLT1 and SGLT2. Am J Physiol Cell Physiol. 2011;300(1):C Garber AJ, Abrahamson MJ, Barzilay JI, Blonde L, Bloomgarden ZT, Bush MA, Dagogo-Jack S, Davidson MB, Einhorn D, Garvey WT, Grunberger G, Handelsman Y, Hirsch IB, Jellinger PS, McGill JB, Mechanick JI, Rosenblit PD, Umpierrez GE, Davidson MH. American Association of Clinical Endocrinologists comprehensive diabetes management algorithm 2013 consensus statement--executive summary. Endocr Pract. 2013;19(3): ClinicalTrials.gov. Identifier: NCT Acessado no dia 04 Novembro 2014 em: ClinicalTrials.gov. 12. Resolução - RE Nº , de 28 de Junho de Dapagliflozina: registro de medicamento novo. Diário Oficial da União 2013; 124(Supl):pp18. * Para pacientes com risco de depleção de volume devido a condições coexistentes, uma dose inicial de 5 mg de FORXIGA pode ser apropriada. ** Pacientes em estudos concluídos 5 e estudos em andamento. 11 Material destinado ao profissional de saúde. FOR.14.J.255 Produzido em outubro/

3 REVISTA DA SOCIEDADE BRASILEIRA DE CARDIOLOGIA - Publicada desde 1948 Sumário - Contents Editorial Políticas Públicas em Saúde Embasadas em Ciência Made In Brazil : Um desafio para os Arquivos Brasileiros de Cardiologia Public Health Policy Based on Made-In-Brazil Science: A Challenge for the Arquivos Brasileiros de Cardiologia Jussiely Cunha Oliveira e José Augusto Barreto-Filho...página 211 Artigo Especial - Special Article Resumo Executivo: Diretrizes da SBC sobre Angina Instável e Infarto Agudo do Miocárdio Sem Supradesnível do Segmento ST SBC Guidelines on Unstable Angina and Non-ST-Elevation Myocardial Infarction: Executive Summary Gilson Soares Feitosa-Filho, Luciano Moreira Baracioli, Carlos José Dornas G. Barbosa, André Franci, Ari Timerman, Leopoldo Soares Piegas, José Antônio Marin-Neto, José Carlos Nicolau...página 214 Artigos Originais - Original Articles Cardiologia Nuclear e PET Hiperatividade Simpática Cardíaca Após Quimioterapia: Sinal Precoce de Cardiotoxicidade? Cardiac Sympathetic Hyperactivity after Chemotherapy: Early Sign of Cardiotoxicity? Sarita Lígia Pessoa de Melo Machado Guimarães, Simone Cristina Soares Brandão, Luciana Raposo Andrade, Rafael José Coelho Maia, Brivaldo Markman Filho...página 228 Eletrofisiologia/Arritmias Coadministração de Apelina e T4 tem Efeito Protetor nas Alterações Inotrópicas e Cronotrópicas que Ocorrem em Ratos Hipotireoideos Co-administration of Apelin and T4 Protects Inotropic and Chronotropic Changes Occurring in Hypothyroid Rats Zahra Akhondali, Mohammad Badavi, Mahin Dianat, Farzaneh Faraji...página 235 Hemodinâmica Adultos Desempenho de Escores de Risco Cirúrgico para Prever Mortalidade após Implante Transcateter de Valva Aórtica Performance of Surgical Risk Scores to Predict Mortality after Transcatheter Aortic Valve Implantation Leonardo Sinnott Silva, Paulo Ricardo Avancini Caramori, Antonio Carlos Bacelar Nunes Filho, Marcelo Katz, João Carlos Vieira da Costa Guaragna, Pedro Lemos, Valter Lima, Alexandre Abizaid, Flavio Tarasoutchi, Fabio S. de Brito Jr...página 241 Arquivos Brasileiros de Cardiologia - Volume 105, Nº 3, Setembro 2015

4 Insuficiência Cardíaca Ergoespirometria e Ecocardiograma na Insuficiência Cardíaca com Fração de Ejeção Preservada: Estágio Inicial e em Saudáveis Ergospirometry and Echocardiography in Early Stage of Heart Failure with Preserved Ejection Fraction and in Healthy Individuals Eduardo Lima Garcia, Márcio Garcia Menezes, Charles de Moraes Stefani, Luiz Cláudio Danzmann, Marco Antonio Rodrigues Torres...página 248 Deficiência de Testosterona Aumenta Readmissão Hospitalar e Mortalidade em Pacientes do Sexo Masculino com Insuficiência Cardíaca Testosterone Deficiency Increases Hospital Readmission and Mortality Rates in Male Patients with Heart Failure Marcelo Rodrigues dos Santos, Ana Luiza Carrari Sayegh, Raphaela Vilar Ramalho Groehs, Guilherme Fonseca, Ivani Credidio Trombetta, Antônio Carlos Pereira Barretto, Marco Antônio Arap, Carlos Eduardo Negrão, Holly R. Middlekauff, Maria-Janieire de Nazaré Nunes Alves...página 256 Pregão: Estratégia para Redução do Custo da Terapia Farmacológica em Insuficiência Cardíaca e Transplante Cardíaco Reverse Auction: A Potential Strategy for Reduction of Pharmacological Therapy Cost Sara Michelly Gonçalves Brandão, Victor Sarli Issa, Silvia Moreira Ayub-Ferreira, Samantha Storer, Bianca Gigliotti Gonçalves, Valter Garcia Santos, Nelson Carvas Junior, Guilherme Veiga Guimarães, Edimar Alcides Bocchi...página 265 Outros Testes Diagnósticos (Não de Imagem) Variabilidade da Frequência Cardíaca e da Pressão Arterial Sistólica em Diabéticos com Diagnóstico Recente Heart Rate and Systolic Blood Pressure Variability on Recently Diagnosed Diabetics Anaclara Michel-Chávez, Bruno Estañol, José Antonio Gien-López, Adriana Robles-Cabrera, María Elena Huitrado-Duarte, René Moreno-Morales, Brayans Becerra-Luna...página 276 Transplante Cardíaco Cirurgia Experiência na Utilização de ECMO na Disfunção Primária de Enxerto Pós-Transplante Cardíaco Ortotópico Experience of ECMO in Primary Graft Dysfunction after Orthotopic Heart Transplantation Elson Borges Lima, Claudio Ribeiro da Cunha, Vitor Salvatore Barzilai, Marcelo Botelho Ulhoa, Maria Regina de Barros, Camila Scatolin Moraes, Letycia Chagas Fortaleza, Nubia Wellerson Vieira, Fernando Antibas Atik...página 285 Transplante Cardíaco Clínico Redução da Pressão Capilar Pulmonar após Transplante Cardíaco: Complacência Pulmonar e Efeito Resistência Lowering Pulmonary Wedge Pressure after Heart Transplant: Pulmonary Compliance and Resistance Effect Nádia Moreira, Rui Baptista, Susana Costa, Fátima Franco, Mariano Pêgo, Manuel Antunes...página 292 Arquivos Brasileiros de Cardiologia - Volume 105, Nº 3, Setembro 2015

5 Artigo de Revisão - Review Article Impacto de Intervenções em Atividade Física sobre a Pressão Arterial de Populações Brasileiras Impact of Physical Activity Interventions on Blood Pressure in Brazilian Populations Vivian Freitas Rezende Bento, Flávia Barbizan Albino, Karen Fernandes de Moura, Gustavo Jorge Maftum, Mauro de Castro dos Santos, Luiz César Guarita-Souza, José Rocha Faria Neto, Cristina Pellegrino Baena...página 301 Correlação Anatomoclínica - Anatomopathological Session Caso 3/ Mulher de 53 Anos com Choque Cardiogênico 12 Anos após Cirurgia de Correção de Endomiocardiofibrose Case 3/ Year-Old Female with Cardiogenic Shock 12 Years after Surgical Correction of Endomyocardial Fibrosis Michel Abi Kalansky Ponczek, Fernanda Seligmann Feitosa, Léa Maria Macruz Ferreira Demarchi...página 309 Relato de Caso - Case Report Drogas Anabolizantes e Infarto do Miocárdio - A Propósito de um Caso Clínico Anabolic Drugs and Myocardial Infarction A Clinical Case Report Rui Pontes Santos, Adriana Pereira, Henrique Guedes, Carolina Lourenço, João Azevedo, Paula Pinto...página 316 Imagem - Image Pseudoaneurisma Ventricular Esquerdo Secundário à Endocardite da Válvula Mitral Left Ventricular Pseudoaneurysm Secondary to Mitral Valve Endocarditis Bruno Bochard-Villanueva e Jordi Estornell-Erill...página 320 Carta ao Editor - Letter to the Editor Adesão Terapêutica e Capacidade Funcional na Insuficiência Cardíaca Therapeutic Adherence and Functional Capacity in Heart Failure Márcia Maria Carneiro Oliveira, Elieusa e Silva Sampaio, Roque Aras Júnior...página 322 Arquivos Brasileiros de Cardiologia - Volume 105, Nº 3, Setembro 2015

6 REVISTA DA SOCIEDADE BRASILEIRA DE CARDIOLOGIA - Publicada desde 1948 Diretora Científica Maria da Consolação V. Moreira Editor-Chefe Luiz Felipe P. Moreira Editores Associados Cardiologia Clínica José Augusto Barreto-Filho Cardiologia Cirúrgica Paulo Roberto B. Evora Cardiologia Intervencionista Pedro A. Lemos Cardiologia Pediátrica/ Congênitas Antonio Augusto Lopes Arritmias/Marcapasso Mauricio Scanavacca Métodos Diagnósticos Não-Invasivos Carlos E. Rochitte Pesquisa Básica ou Experimental Leonardo A. M. Zornoff Epidemiologia/Estatística Lucia Campos Pellanda Hipertensão Arterial Paulo Cesar B. V. Jardim Ergometria, Exercício e Reabilitação Cardíaca Ricardo Stein Primeiro Editor ( ) Jairo Ramos Brasil Aguinaldo Figueiredo de Freitas Junior (GO) Alfredo José Mansur (SP) Aloir Queiroz de Araújo Sobrinho (ES) Amanda G. M. R. Sousa (SP) Ana Clara Tude Rodrigues (SP) André Labrunie (PR) Andrei Sposito (SP) Angelo A. V. de Paola (SP) Antonio Augusto Barbosa Lopes (SP) Antonio Carlos C. Carvalho (SP) Antônio Carlos Palandri Chagas (SP) Antonio Carlos Pereira Barretto (SP) Antonio Cláudio L. Nóbrega (RJ) Antonio de Padua Mansur (SP) Ari Timerman (SP) Armênio Costa Guimarães (BA) Ayrton Pires Brandão (RJ) Beatriz Matsubara (SP) Brivaldo Markman Filho (PE) Bruno Caramelli (SP) Carisi A. Polanczyk (RS) Carlos Eduardo Rochitte (SP) Carlos Eduardo Suaide Silva (SP) Carlos Vicente Serrano Júnior (SP) Celso Amodeo (SP) Charles Mady (SP) Claudio Gil Soares de Araujo (RJ) Cláudio Tinoco Mesquita (RJ) Cleonice Carvalho C. Mota (MG) Clerio Francisco de Azevedo Filho (RJ) Dalton Bertolim Précoma (PR) Dário C. Sobral Filho (PE) Décio Mion Junior (SP) Denilson Campos de Albuquerque (RJ) Djair Brindeiro Filho (PE) Domingo M. Braile (SP) Edmar Atik (SP) Emilio Hideyuki Moriguchi (RS) Conselho Editorial Enio Buffolo (SP) Eulógio E. Martinez Filho (SP) Evandro Tinoco Mesquita (RJ) Expedito E. Ribeiro da Silva (SP) Fábio Vilas-Boas (BA) Fernando Bacal (SP) Flávio D. Fuchs (RS) Francisco Antonio Helfenstein Fonseca (SP) Gilson Soares Feitosa (BA) Glaucia Maria M. de Oliveira (RJ) Hans Fernando R. Dohmann (RJ) Humberto Villacorta Junior (RJ) I nes Lessa (BA) Iran Castro (RS) Jarbas Jakson Dinkhuysen (SP) João Pimenta (SP) Jorge Ilha Guimarães (RS) José Antonio Franchini Ramires (SP) José Augusto Soares Barreto Filho (SE) José Carlos Nicolau (SP) José Lázaro de Andrade (SP) José Péricles Esteves (BA) Leonardo A. M. Zornoff (SP) Leopoldo Soares Piegas (SP) Lucia Campos Pellanda (RS) Luís Eduardo Rohde (RS) Luís Cláudio Lemos Correia (BA) Luiz A. Machado César (SP) Luiz Alberto Piva e Mattos (SP) Marcia Melo Barbosa (MG) Maria da Consolação V. Moreira (MG) Mario S. S. de Azeredo Coutinho (SC) Maurício I. Scanavacca (SP) Max Grinberg (SP) Michel Batlouni (SP) Murilo Foppa (RS) Nadine O. Clausell (RS) Orlando Campos Filho (SP) Otávio Rizzi Coelho (SP) Otoni Moreira Gomes (MG) Paulo Andrade Lotufo (SP) Paulo Cesar B. V. Jardim (GO) Paulo J. F. Tucci (SP) Paulo R. A. Caramori (RS) Paulo Roberto B. Évora (SP) Paulo Roberto S. Brofman (PR) Pedro A. Lemos (SP) Protásio Lemos da Luz (SP) Reinaldo B. Bestetti (SP) Renato A. K. Kalil (RS) Ricardo Stein (RS) Salvador Rassi (GO) Sandra da Silva Mattos (PE) Sandra Fuchs (RS) Sergio Timerman (SP) Silvio Henrique Barberato (PR) Tales de Carvalho (SC) Vera D. Aiello (SP) Walter José Gomes (SP) Weimar K. S. B. de Souza (GO) William Azem Chalela (SP) Wilson Mathias Junior (SP) Exterior Adelino F. Leite-Moreira (Portugal) Alan Maisel (Estados Unidos) Aldo P. Maggioni (Itália) Cândida Fonseca (Portugal) Fausto Pinto (Portugal) Hugo Grancelli (Argentina) James de Lemos (Estados Unidos) João A. Lima (Estados Unidos) John G. F. Cleland (Inglaterra) Maria Pilar Tornos (Espanha) Pedro Brugada (Bélgica) Peter A. McCullough (Estados Unidos) Peter Libby (Estados Unidos) Piero Anversa (Itália)

7 Sociedade Brasileira de Cardiologia Presidente Angelo Amato V. de Paola Vice-Presidente Sergio Tavares Montenegro Presidente-Eleito Marcus Vinícius Bolívar Malachias Diretor Financeiro Jacob Atié Diretora Científica Maria da Consolação V. Moreira Diretor Administrativo Emilio Cesar Zilli Diretor de Qualidade Assistencial Pedro Ferreira de Albuquerque Diretor de Comunicação Maurício Batista Nunes Diretor de Tecnologia da Informação José Carlos Moura Jorge Diretor de Relações Governamentais Luiz César Nazário Scala Diretor de Relações com Estaduais e Regionais Abrahão Afiune Neto Diretor de Promoção de Saúde Cardiovascular SBC/Funcor Carlos Costa Magalhães Diretor de Departamentos Especializados Jorge Eduardo Assef Diretora de Pesquisa Fernanda Marciano Consolim Colombo Editor-Chefe dos Arquivos Brasileiros de Cardiologia Luiz Felipe P. Moreira Assessoria Especial da Presidência Fábio Sândoli de Brito Governador - ACC Brazil Chapter Antonio Carlos de Camargo Carvalho Coordenadorias Adjuntas Editoria do Jornal SBC Nabil Ghorayeb e Fernando Antonio Lucchese Coordenadoria de Educação Continuada Estêvão Lanna Figueiredo Coordenadoria de Normatizações e Diretrizes Luiz Carlos Bodanese Coordenadoria de Integração Governamental Edna Maria Marques de Oliveira Coordenadoria de Integração Regional José Luis Aziz Presidentes das Soc. Estaduais e Regionais SBC/AL - Carlos Alberto Ramos Macias SBC/AM - Simão Gonçalves Maduro SBC/BA - Mario de Seixas Rocha SBC/CE - Ana Lucia de Sá Leitão Ramos SBC/CO - Frederico Somaio Neto SBC/DF - Wagner Pires de Oliveira Junior SBC/ES - Marcio Augusto Silva SBC/GO - Thiago de Souza Veiga Jardim SBC/MA - Nilton Santana de Oliveira SBC/MG - Odilon Gariglio Alvarenga de Freitas SBC/MS - Mércule Pedro Paulista Cavalcante SBC/MT - Julio César de Oliveira SBC/NNE - Jose Itamar Abreu Costa SBC/PA - Luiz Alberto Rolla Maneschy SBC/PB - Helman Campos Martins SBC/PE - Catarina Vasconcelos Cavalcanti SBC/PI - João Francisco de Sousa SBC/PR - Osni Moreira Filho SBC/RJ - Olga Ferreira de Souza SBC/RN - Rui Alberto de Faria Filho SBC/RO - João Roberto Gemelli SBC/RS - Carisi Anne Polanczyk SBC/SC - Marcos Venício Garcia Joaquim SBC/SE - Fabio Serra Silveira SBC/SP - Francisco Antonio Helfenstein Fonseca SBC/TO - Hueverson Junqueira Neves Presidentes dos Departamentos Especializados e Grupos de Estudos SBC/DA - José Rocha Faria Neto SBC/DECAGE - Josmar de Castro Alves SBC/DCC - José Carlos Nicolau SBC/DCM - Maria Alayde Mendonça da Silva SBC/DCC/CP - Isabel Cristina Britto Guimarães SBC/DIC - Arnaldo Rabischoffsky SBC/DERC - Nabil Ghorayeb SBC/DFCVR - Ricardo Adala Benfatti SBC/DHA - Luiz Aparecido Bortolotto SOBRAC - Luiz Pereira de Magalhães SBCCV - Marcelo Matos Cascudo SBHCI - Hélio Roque Figueira SBC/DEIC - Dirceu Rodrigues Almeida GERTC - Clerio Francisco de Azevedo Filho GAPO - Danielle Menosi Gualandro GEECG - Joel Alves Pinho Filho GEECABE - Mario Sergio S. de Azeredo Coutinho GECETI - Gilson Soares Feitosa Filho GEMCA - Álvaro Avezum Junior GECC - Mauricio Wajngarten GECHOSP - Evandro Tinoco Mesquita GECO - Roberto Kalil Filho GECIP - Gisela Martina Bohns Meyer GECESP - Ricardo Stein GECN - Ronaldo de Souza Leão Lima GERCPM - Artur Haddad Herdy GETAC - João David de Souza Neto GEMIC - Félix José Alvarez Ramires GEICPED - Estela Azeka

8 Arquivos Brasileiros de Cardiologia Volume 105, Nº 3, Setembro 2015 Indexação: ISI (Thomson Scientific), Cumulated Index Medicus (NLM), SCOPUS, MEDLINE, EMBASE, LILACS, SciELO, PubMed Av. Marechal Câmara, 160-3º andar - Sala Centro Rio de Janeiro, RJ Brasil Tel.: (21) arquivos@cardiol.br SciELO: Filiada à Associação Médica Brasileira Departamento Comercial Telefone: (11) comercialsp@cardiol.br Produção Editorial SBC - Tecnologia da Informação e Comunicação Núcleo Interno de Publicações Produção Gráfica e Diagramação SBC - Tecnologia da Informação e Comunicação Núcleo Interno de Design Impressão IMOS Editora e Gráfica Tiragem APOIO Os anúncios veiculados nesta edição são de exclusiva responsabilidade dos anunciantes, assim como os conceitos emitidos em artigos assinados são de exclusiva responsabilidade de seus autores, não refletindo necessariamente a opinião da SBC. Material de distribuição exclusiva à classe médica. Os Arquivos Brasileiros de Cardiologia não se responsabilizam pelo acesso indevido a seu conteúdo e que contrarie a determinação em atendimento à Resolução da Diretoria Colegiada (RDC) nº 96/08 da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa), que atualiza o regulamento técnico sobre Propaganda, Publicidade, Promoção e informação de Medicamentos. Segundo o artigo 27 da insígnia, "a propaganda ou publicidade de medicamentos de venda sob prescrição deve ser restrita, única e exclusivamente, aos profissionais de saúde habilitados a prescrever ou dispensar tais produtos (...)". Garantindo o acesso universal, o conteúdo científico do periódico continua disponível para acesso gratuito e integral a todos os interessados no endereço:

9 Editorial Políticas Públicas em Saúde Embasadas em Ciência Made In Brazil : Um desafio para os Arquivos Brasileiros de Cardiologia Public Health Policy Based on Made-In-Brazil Science: A Challenge for the Arquivos Brasileiros de Cardiologia Jussiely Cunha Oliveira 1,2 e José Augusto Barreto-Filho 1,3,4 Núcleo de Pós-graduação em Medicina Universidade Federal de Sergipe 1 ; Faculdade Estácio/Sergipe 2 ; Divisão de Cardiologia Hospital Universitário Universidade Federal de Sergipe 3 ; Clínica e Hospital São Lucas 4, Aracaju, SE Brasil Aumentar equanimemente a qualidade assistencial em saúde, de forma sustentável, é um grande desafio do mundo contemporâneo. As governanças dos países necessitam buscar continuadamente soluções criativas e inteligentes para que os múltiplos subsistemas de saúde se alinhem de forma equilibrada com as necessidades e expectativas dos pacientes e da coletividade, mas que, ao mesmo tempo, sejam viáveis e sustentáveis. Países desenvolvidos utilizam ciência para avaliar a qualidade assistencial em saúde que está sendo oferecida e gerar informações que sirvam para melhorar os resultados verificados 1. Políticas públicas embasadas em ciência é o paradigma corrente nesses países. No Brasil, a visão ideológica ainda parece prevalecer. Pesquisa de resultados (outcomes research), pesquisa em sistemas de saúde (health service research) e ciência de implementação (implementation science) abrigam parte expressiva das temáticas relativas ao estudo científico da qualidade assistencial e sua relação com o sistema de saúde 1, mas ainda necessitam de divulgação e incentivos institucionais para frutificarem no Brasil. De maneira geral, tais ramos dedicam-se a avaliar, de forma sistemática e metódica, aspectos variados relativos à estruturação dos sistemas de saúde, seus resultados finalísticos para pacientes e coletividade, relação médico-paciente, como tais resultados podem ser melhorados e como inovações devem ser implementadas. Desses, a pesquisa de resultados destaca se por investigar os resultados finalísticos da assistência em saúde, focados pela perspectiva e pelo olhar dos resultados que interessam diretamente aos pacientes e à sociedade 1. Escrutinização da qualidade do sistema de saúde brasileiro A partir da Constituição Federal de 1998 (Constituição Cidadã) e da criação do Sistema Único de Saúde (SUS), em 1990, ficou garantido, em Carta Magna, que todos os brasileiros teriam direito ao acesso integral, universal e igualitário, além de gratuito, a serviços de saúde de qualidade. A partir daquela data, o Estado teria o dever de financiar, prover e operacionalizar Palavras-chave Doenças Cardiovasculares; Políticas; Avaliação de Resultados (Cuidados de Saúde); Constituição e Estatutos; Sistema Único de Saúde. Correspondência: José Augusto Barreto-Filho Avenida Gonçalo Prado Rollemberg, 211, sala 202, CEP , Aracaju, SE Brasil joseaugusto.se@gmail.com DOI: /abc a infraestrutura necessária para o cumprimento da Lei nº /1990. O reconhecimento constitucional de que saúde é um direito universal foi um avanço ideológico substancial. No papel, o modelo de saúde pública idealizado para o Brasil passou a ser um exemplo para o mundo. Estima-se que aproximadamente 75% de brasileiros sejam dependentes do SUS e o restante possui cobertura complementar privada. Se o objetivo é o de gerar informação relevante para iluminar a tomada de decisão referente às políticas públicas em saúde, devemos nos dedicar de forma sistemática a avaliar, pelo método científico, os resultados assistenciais do SUS. Entretanto, passados 25 anos da implantação do SUS, temos poucas evidências científicas, especialmente que representem o país continental que somos, quais são os resultados assistenciais finalísticos do SUS. Por exemplo, não dispomos de dados representativos sobre a mortalidade pós Infarto Agudo do Miocárdio, a taxa de indivíduos submetidos a tratamento de reperfusão ou a taxa de readmissão hospitalar em 30 dias. Mais ainda, sabemos muito pouco sobre o grau de disparidade existente entre os resultados assistenciais do SUS e da rede privada. Escrutinizar o SUS e também o sistema complementar brasileiro, em nível nacional, pela ótica científica, será fundamental para a consolidação e construção de um sistema de saúde equânime, seguro, responsivo, acessível e eficiente. As iniciativas recentes da Sociedade Brasileira de Cardiologia em incentivar os registros nacionais devem ser aplaudidas, mas ainda são tímidas para transformar a saúde pública brasileira 2. O DATASUS poderia muito bem se prestar ao papel de vigilância da qualidade dos resultados assistenciais dos principais problemas nacionais de saúde. Contudo, de maneira generalizada, a insatisfatória qualidade na alimentação de dados e a falta de estudos que tenham validado o DATASUS, em nível nacional, como banco de dados fidedigno, são fatores que ainda limitam seu uso científico. Nos EUA, dados administrativos do Medicare têm sido utilizados em inúmeros estudos de monitorização e vigilância dos macro-indicadores assistenciais nas principais entidades nosológicas cardiovasculares 3-5 e prestado grande serviço para o conhecimento dos resultados assistenciais oferecidos aos americanos com idade 65 anos. Resultados assistenciais como temática científica O conceito da necessidade imperativa de se avaliar constantemente os desfechos da prática assistencial no mundo real para promover melhoria contínua do sistema de saúde foi cristalizado na ideia do resultado final (end-result idea) por Ernst Codman (1910) 6. Segundo Codman: A ideia do 211

10 Oliveira e Barreto-Filho Políticas públicas em saúde embasadas em ciência Editorial resultado final exige que os resultados sejam constantemente analisados e que possíveis soluções para melhorá-los sejam constantemente consideradas. A base teórica da outcomes research foi posteriormente refinada por Donabedian quando propôs um modelo conceitual 7 no qual a qualidade do sistema de saúde poderia ser inferida pela abordagem de três domínios: estrutura, processo e resultados. O domínio resultado é aquele que mais captura a qualidade assistencial que interessa aos pacientes e à sociedade. Em 1998, o termo outcomes research entrou na terminologia científica em publicação clássica na revista Science. Como definido por Clancy e Eisenberg, outcomes research investiga os efeitos das intervenções médicas e das políticas sobre os resultados que interessam diretamente aos indivíduos e à sociedade 8. Dez anos mais tarde (2008), outcomes research foi definitivamente reconhecida como uma área importante de investigação cardiovascular, quando a American Heart Association lançou a revista Circulation Cardiovascular Quality and Outcomes, editada por Krumholz e associados, endossando o emergente campo de pesquisa biomédica 9. Exemplos de estudos sobre qualidade assistencial cardiológica nos Arquivos Brasileiros de Cardiologia A revista Arquivos Brasileiros de Cardiologia é o principal veículo da ciência cardiológica brasileira e representa a única sociedade de cardiologia nacional. Revisamos artigos originais publicados nos Arquivos Brasileiros de Cardiologia nos últimos dois anos que abordaram o tema qualidade assistencial, com o intuito de apresentar exemplos de estudos com o potencial de contribuir e impactar os resultados assistenciais brasileiros. Para tornar nossa investigação mais compreensiva, subdividimos o tema qualidade assistencial em alguns subtemas que interessam diretamente à pesquisa de resultados e outros que interessam especificamente ao Brasil, como por exemplo, foco no SUS 1 (Tabela 1). Não houve pretensão em se avaliar a qualidade do estudo publicado e nem seu potencial impacto em gerar recomendação de diretriz. Alguns estudos serviram de exemplo a mais de uma categoria. Embora não tenhamos realizado avaliação quantitativa sistemática, de maneira geral, percebemos que há uma notória escassez de investigações que abordem diretamente o tema qualidade assistencial do sistema de saúde brasileiro. Desafios e oportunidades Nosso levantamento, restrito aos Arquivos Brasileiros de Cardiologia, sugere que o país necessita aumentar a produção científica capaz de nortear políticas públicas na área cardiovascular. Nessa temática, o uso de ciência importada tem limitação crítica e pode enviesar a tomada de decisão. Conhecer, de forma sistêmica, os resultados assistenciais brasileiros será essencial na elaboração e priorização da agenda de políticas públicas regionais e nacionais. Temos um longo caminho à frente e ao menos dois desafios muito bem definidos se apostarmos no papel da ciência como lastro da tomada de decisão referente às políticas públicas em saúde, a saber: 1) produzir ciência nacional de alto nível que represente a qualidade assistencial brasileira; e 2) convencer as governanças em nível federal, estadual e municipal de que a ciência é uma ferramenta fundamental para iluminar as tomadas de decisão referentes à implantação de políticas públicas. Isso exigirá investimentos substanciais: 1) na formação intelectual de pesquisadores especializados; 2) na melhoria da qualidade do DATASUS como banco de dados para pesquisas em todos os estados brasileiros; 3) na criação, estruturação e consolidação de grupos cooperativos de pesquisa; e 4) no fomento contínuo da produção científica nacional. Para a comunidade científica cardiovascular brasileira, especialmente os pesquisadores mais jovens, essa lacuna da ciência brasileira pode representar uma grande oportunidade de abraçar uma linha de pesquisa que tem todo o potencial de impactar e beneficiar substancialmente o Brasil e os brasileiros. Tabela 1 Artigos originais sobre qualidade assistencial nos ABC Exemplos de estudos* Segurança Eficácia e Segurança de Stents Eluidores de Drogas no Mundo Real: Acompanhamento de 8 Anos 10 Linha temporal do cuidado, acesso, responsividade do sistema Variabilidade na prática assistencial Implantação da Linha de Cuidado do Infarto Agudo do Miocárdio no Município de Belo Horizonte 11 Efetividade de um Protocolo Assistencial para Redução do Tempo Porta-Balão da Angioplastia Primária 12 Nenhum Efetividade Estratégia Antitrombótica nos Três Meses Iniciais após Implante de Bioprótese Valvar Cardíaca 13 Custo Itinerário de Investigação do Paciente Coronariano do SUS em Curitiba, São Paulo e Incor Estudo IMPACT 14 Disparidade Evolução de Indicadores Socioeconômicos e da Mortalidade Cardiovascular em três Estados do Brasil 15 Assistência Centrada no Paciente /Autonomia / Decisão Compartilhada Nenhum Resultados institucionais Experiência Inicial de Dois Centros Nacionais no Implante de Prótese Aórtica Transcateter 16 Registros sobre doença específica Registro Brasileiro das Síndromes Coronárias Agudas (ACCEPT) 2 Estudo BREATHE I Registro Brasileiro de Insuficiência Cardíaca 17 Comportamento da Síndrome Coronariana Aguda. Resultados de um Registro Brasileiro 18 Foco no SUS Itinerário de Investigação do Paciente Coronariano do SUS em Curitiba, São Paulo e Incor - Estudo IMPACT Arq Bras Cardiol. 2015; 105(3):

11 Oliveira e Barreto-Filho Políticas públicas em saúde embasadas em ciência Editorial Referências 1. Krumholz HM. Outcomes Research: generating evidence for best practice and policies. Circulation. 2008;118(3): Piva e Mattos LA, Berwanger O, Santos ES, Reis HJ, Romano ER, Petriz JL, et al. Clinical outcomes at 30 days in the Brazilian Registry of Acute Coronary Syndromes (ACCEPT). Arq Bras Cardiol. 2013;100(1): Barreto-Filho JA, Wang Y, Dodson JA, Desai MM, Sugeng L, Geirsson A, et al. Trends in aortic valve replacement for elderly patients in the United States, JAMA. 2013;310(19): Lampropulos JF, Kim N, Wang Y, Desai MM, Barreto-Filho JA, Dodson JA, et al. Trends in left ventricular assist device use and outcomes among Medicare beneficiaries, Open Heart. 2014;1(1):e Dharmarajan K, Hsieh AF, Lin Z, Bueno H, Ross JS, Horwitz LI, et al. Diagnoses and timing of 30-day readmissions after hospitalization for heart failure, acute myocardial infarction, or pneumonia. JAMA. 2013;309(4): Schlaff AL. Boston s Codman Square Community Partnership for Health Promotion. Public Health Rep. 1991;106(2): Donabedian A. The quality of care: how can it be assessed? JAMA. 1988;260(12): Clancy CM, Eisenberg JM. Outcomes research: measuring the end results of health care. Science. 1998;282(5387): Krumholz HM. Medicine in the era of outcomes measurement. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2009;2(3): Pellegrini DO, Gomes VO, Lasevitch R, Smidt L, Azeredo MA, Ledur P, et al. Efficacy and safety of drug-eluting stents in the real world: 8-year follow-up. Arq Bras Cardiol. 2014; 103(3): Marcolino MS, Brant LC, Araujo JG, Nascimento BR, Castro LR, Martins P, et al. Implementation of the myocardial infarction system of care in city of Belo Horizonte, Brazil. Arq Bras Cardiol. 2013;100(4): Erratum in: Arq Bras Cardiol. 2013;100(4): Correia LC, Brito M, Kalil F, Sabino M, Garcia G, Ferreira F, et al. Effectiveness of a myocardial infarction protocol in reducing door-to-ballon time. Arq Bras Cardiol. 2013;101(1): Durães AR, Durães MA, Correia LC, Aras R. Antithrombotic strategy in the three first months following bioprosthetic heart valve implantation. Arq Bras Cardiol. 2013;101(5): Cerci JJ, Trindade E, Preto D, Cerci RJ, Lemos PA, Cesar LA, et al. Investigation route of the coronary patient in the public health system in Curitiba, São Paulo and in InCor--IMPACT study. Arq Bras Cardiol. 2014;103(3): Soares GP, Brum JD, Oliveira GM, Klein CH, Souza e Silva NA. Evolution of socioeconomic indicators and cardiovascular mortality in three Brazilian states. Arq Bras Cardiol. 2013;100(2): Lluberas S, Abizaid A, Siqueira D, Ramos A, Costa Jr JR, Arrais M, et al. Initial experience of two national centers in transcatheter aortic prosthesis implantation. Arq Bras Cardiol. 2014;102(4): Rohde LE, Danzmann LC, Canesin MF, Hoffmann Filho CR, Fragata Filho AA, Baruzzi A, et al; BREATHE investigators. Rationale and design: BREATHE registry--i Brazilian Registry of Heart Failure. Arq Bras Cardiol. 2013;100(5): Piegas LS, Avezum A, Guimarães HP, Muniz HJ, Reis HJ, Santos ES, et al. Acute coronary syndrome behavior: results of a Brazilian registry. Arq Bras Cardiol. 2013;100(6): Arq Bras Cardiol. 2015; 105(3):

12 Artigo Especial Resumo Executivo: Diretrizes da SBC sobre Angina Instável e Infarto Agudo do Miocárdio Sem Supradesnível do Segmento ST SBC Guidelines on Unstable Angina and Non-ST-Elevation Myocardial Infarction: Executive Summary Gilson Soares Feitosa-Filho 1, Luciano Moreira Baracioli 2, Carlos José Dornas G. Barbosa 3, André Franci 2, Ari Timerman 4, Leopoldo Soares Piegas 4, José Antônio Marin-Neto 5, José Carlos Nicolau 2 Hospital Santa Izabel da Santa Casa de Misericórdia da Bahia Escola Bahiana de Medicina e Saúde Publica 1, Salvador, BA; Instituto do Coração (InCor/HCFMUSP) 2, São Paulo, SP; Hospital do Coração 3, Brasília, DF; Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia 4, São Paulo, SP; Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto USP 5, Ribeirão Preto, SP Brasil Parte I Estratificação de risco e condutas nas primeiras 12 horas após a chegada do paciente ao hospital Introdução A angina instável (AI) continua sendo uma das maiores causas cardiovasculares de internação. E, durante a evolução, uma parte desses pacientes desenvolve elevações nos marcadores bioquímicos de dano miocárdico, configurando o quadro de infarto agudo do miocárdio (IAM) sem supradesnível do segmento ST. Essas duas entidades (AI e IAM), quando em conjunto, compõem as síndromes isquêmicas miocárdicas instáveis sem supradesnível do segmento ST (SIMISSST), objeto desta diretriz. História clínica, exame físico e escores de risco A história clínica e o exame físico apresentam papéis fundamentais na estratificação de risco de pacientes com SIMISSST A classificação proposta por Braunwald, assim como sua atualização, incluindo a dosagem de troponina, permitem uma abordagem rápida do risco dos pacientes para desfechos isquêmicos maiores 1. Ferramentas matemáticas como os escores TIMI e GRACE podem fornecer informações prognósticas e orientar o tipo de estratificação, assim como a terapêutica antitrombótica 2,3. (Figura 1 e Tabela 1) A ocorrência de um sangramento maior em pacientes com SIMISSST relaciona-se diretamente com eventos adversos (incluindo mortalidade), sendo que o emprego de escores de sangramento (CRUSADE e ACUITY/HORIZONS), que estimam o risco de complicações hemorrágicas, permite direcionar a terapêutica a fim de minimizar esses desfechos 4,5. (Tabelas 2 e 3) Palavras-chave Angina Instável / fisiopatologia; Infarto do Miocárdio / mortalidade; Troponina / uso terapêutico. Correspondência: Gilson Soares Feitosa-Filho Comissão de Ensino do Hospital Santa Izabel - Santa Casa de Misericórdia da Bahia - Praça Cons Almeida Couto, 500, Nazaré. CEP , Salvador, BA Brasil gilsonfeitosafilho@yahoo.com.br DOI: /abc Eletrocardiograma Apesar de sua baixa sensibilidade para descriminar um IAM subendocárdico de um IAM transmural (através da onda Q), o Eletrocardiograma (ECG) é fundamental no manejo de pacientes com SIMISSST. Alterações transitórias do segmento ST (depressão ou elevação), assim como inversões da onda T, são importantes marcadores prognósticos para ocorrência de morte ou infarto. No entanto, um ECG normal não exclui o diagnóstico de SIMISSST. Tem grande importância prognóstica, sendo que no estudo GUSTO II, o ECG inicial teve relação com mortalidade precoce: bloqueio de ramo esquerdo, hipertrofia ventricular esquerda ou ritmo de marca-passo cursaram com mortalidade de 11,6%; depressão do segmento ST, com 8%; elevação do segmento ST, com 7,4%; e inversão da onda T ou ECG normal, com 1,2% 6. Marcadores bioquímicos de necrose miocárdica Os marcadores bioquímicos modernos (troponina e CK-MB massa) são importantes ferramentas no diagnóstico e prognóstico dos pacientes com SIMISSST. Devem ser interpretados em conjunto com o quadro clínico e o ECG do paciente, visto que diversas situações não coronarianas podem levar à sua elevação 7. Os níveis dos marcadores de necrose após uma intervenção coronária percutânea (ICP) ou cirurgia de revascularização miocárdica (CRM) indicarão IAM quando corresponderem a uma elevação de 5x e 10x o valor de referência (pós-icp e pós-crm, respectivamente), interpretados em conjunto com os sintomas, alterações do ECG e/ou exames de imagem 8. A mioglobina e as troponinas-us, devido ao seu elevado valor preditivo negativo após a sexta hora dos sintomas, podem ser consideradas em protocolos de descarte precoce no pronto-socorro 9. Eletrocardiograma de esforço Os objetivos do teste ergométrico (TE) nas SIMISSST são: identificar eventual isquemia miocárdica, estimar prognóstico e orientar decisões clínicas adequadas, incluindo estratégias de tratamento. É recomendado nos pacientes de baixo risco como exame de primeira escolha por ser um procedimento de baixo custo, ter larga disponibilidade e apresentar muito baixo risco. O TE negativo, corretamente indicado em um paciente com boa capacidade funcional, permite a alta hospitalar imediata, pois tem alto valor preditivo negativo Arq Bras Cardiol. 2015; [online].ahead print, PP.0-0

13 Feitosa-Filho e cols. Angina Instável e IAM sem supra-st Artigo Especial Estrati cação de risco Idade > 65 anos 3 fatores de risco Lesão coronariana 50% Uso de AAS < 7 dias 2 crises de angina < 24 horas Desvio de ST 0,5 mm marcador de necrose % (óbito/iam/rm de urgência 14 dias) Baixo Intermediário Alto 40,9 26,2 19,9 13,2 8,3 4,7 2,9 6,7 11,5 19,4 0/ /7 2,9 4,7 Óbito + IAM Óbito + IAM + RM Figura 1 AAS: Ácido acetilsalicílico; IAM: Infarto agudo do miocárdio; RM: Revascularização miocárdica. Tabela 1 Escore GRACE Estratificação de risco Idade (anos) Frequência cardíaca 0-46 Pressão arterial sistólica (mmhg) 58-0 Risco Pontos % Morte hospitalar Creatinina (mg/dl) 1-28 Baixo < 1 ICC (killip) 0-59 Intermediário Parada cardiorrespiratória na admissão 39 Alto > 140 > 3 Desvio de ST 28 Elevação dos marcadores de necrose ICC: Insuficiência cardíaca crônica. Ecocardiografia Apresenta grande utilidade nos pacientes com SIMISSST 11. A detecção de alterações da contração segmentar é um forte indicativo de doença arterial coronariana (DAC), pois pode simbolizar infarto, isquemia ou ambos. Também tem importante papel no diagnóstico diferencial da dor torácica (dissecção de aorta, estenose aórtica, embolia pulmonar, miocardiopatia hipertrófica e doença pericárdica) e na avaliação prognóstica através da avaliação da fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE). Cardiologia nuclear Em pacientes com SIMISSST as informações obtidas através da cintilografia (perfusão miocárdica e função ventricular) já têm seu papel prognóstico bem estabelecido. A cintilografia miocárdica com estresse físico ou farmacológico é realizada em pacientes com SIMI de risco baixo ou intermediário após estabilização do quadro agudo (após 48/72 horas). No contexto de sala de emergência ou de dor aguda, a injeção do radiofármaco deve ser realizada apenas no repouso, enquanto o paciente está ainda sintomático (excepcionalmente após o término dos sintomas), devendo as imagens ser obtidas em até 6 horas. Se considerada de baixo risco, determina uma probabilidade de eventos cardíacos subsequentes bastante reduzida 12,13. Angiografia por tomografia computadorizada das artérias coronárias Trata-se de uma importante ferramenta na avaliação de pacientes com dor torácica aguda, especialmente nos indivíduos de risco baixo e intermediário, sendo um método seguro para o diagnóstico de SIMISSST, capaz de reduzir a duração da internação hospitalar e, eventualmente, o custo global. Critérios de alta para pacientes de baixo risco nas primeiras 12 horas de estratificação Ausência de dor, estabilidade clínica, ECG normal ou sem alterações agudas, marcadores bioquímicos de necrose miocárdica normais, e teste provocativo de isquemia, se realizado, negativo. Arq Bras Cardiol. 2015; 105(3):

14 Feitosa-Filho e cols. Angina Instável e IAM sem supra-st Artigo Especial Tabela 2 Escore CRUSADE Fator prognóstico Escores Parte II Condutas nos pacientes de risco intermediário e alto Hematócrito basal (%) < , , ,9 2 > 40 0 Clearence de creatinina (ml/min) < > Frequência cardíaca (bpm) < > Sexo Masculino 0 Feminino 8 Sinais de IC na apresentação Não 0 Sim 7 Doença vascular prévia Não 0 Sim 6 Diabetes melito Não 0 Sim 6 Pressão arterial sistólica (mmhg) < > CRUSADE: Can Rapid risk stratification of Unstable angina patients Supress ADverse outcomes with Early implementation of the AmericanCollege of Cardiology/guidelines; IC: insuficiência cardíaca risco muito baixo (3,1%); risco baixo (5,5%); risco moderado (8,6%); risco alto (11,9%); risco muito alto (19,5%). Internação e alta da unidade coronária de terapia intensiva Todos os pacientes com SIMI de risco intermediário e alto devem ser internados em unidade coronária de terapia intensiva (UCO) sempre que possível. Aqueles submetidos à ICP devem voltar à UCO após o procedimento; caso não ocorram complicações, devem receber alta da UCO no dia seguinte. Quando a opção de tratamento for CRM, o paciente deve idealmente permanecer na UCO até o momento da cirurgia. Os casos de tratamento clínico medicamentoso isolado devem receber alta da UCO no dia seguinte ao da tomada dessa decisão, desde que estável e sem necessidade de medicação intravenosa. Oxigenoterapia Evidência limitada e antiga sugere que a administração de oxigênio seja capaz de limitar a extensão da lesão isquêmica aguda 14. Habitualmente a suplementação de oxigênio é mantida por até 4 horas após o desaparecimento da dor. Naquelas situações em que houver hipoxemia persistente comprovada, essa será mantida conforme a necessidade clínica. A administração desnecessária de oxigênio por tempo prolongado pode causar vasoconstrição sistêmica e mesmo ser prejudicial. Analgesia e sedação A dor precordial e a ansiedade presentes nas SIMI geralmente levam a hiperatividade do sistema nervoso simpático. Esse estado hiperadrenérgico, além de aumentar o consumo miocárdico de oxigênio, predispõe ao aparecimento de taquiarritmias atriais e ventriculares. Assim, recomenda se a utilização de analgésicos potentes a pacientes com dor isquêmica intensa, refratários à terapêutica antianginosa 15. O sulfato de morfina é o analgésico de eleição, sendo administrado por via intravenosa, na dose de 2 a 4 mg diluídos a cada 5 minutos até, no máximo, 25 mg, quando a dor não for aliviada com o uso de nitrato sublingual, ou nos casos de recorrência da dor apesar da adequada terapêutica anti isquêmica, monitorando se a pressão arterial. Nitratos O emprego de nitratos fundamenta-se em seu mecanismo de ação e na experiência clínica de muitos anos de uso. Não existem estudos clínicos controlados que tenham testado os efeitos dos nitratos em desfechos clínicos e mortalidade na AI, embora seu uso seja universalmente aceito 16,17. O tratamento é iniciado na sala de emergência, administrando se o nitrato por via sublingual. Caso não haja alívio rápido da dor, esses pacientes podem se beneficiar da administração intravenosa de nitroglicerina. Os nitratos estão contraindicados na presença de hipotensão arterial importante (pressão arterial sistólica < 100 mmhg) ou uso prévio de sildenafil nas últimas 24 horas. O tratamento intravenoso deverá ser mantido por horas após a última dor anginosa, devendo ser suspenso de forma gradual. 216 Arq Bras Cardiol. 2015; 105(3):

15 Feitosa-Filho e cols. Angina Instável e IAM sem supra-st Artigo Especial Tabela 3 Escore ACUITY/HORIZONS Soma Sexo Homens 0 Mulheres +8 Idade (anos) < Creatinina sérica (mg/dl) < , , , , Leucócitos totais (giga/ml) < Anemia Não 0 Sim +6 Apresentação da SCA IAM com supra +6 IAM sem supra +2 Angina instável 0 Medicações antitrombóticas Heparina + IGP IIb/IIIa Bivalirudina 0 5 Valor total IGP: Inibidor de glicoproteína. Algoritmo usado para determinar o escore de risco para sangramento: < 10 risco baixo (1,9%); risco moderado (3,6%); alto (6,0%); > 20 muito alto (13%). SCA: Síndrome coronariana aguda; IAM: Infarto agudo do miocárdio Betabloqueadores adrenérgicos Os betabloqueadores, ao reduzir a frequência cardíaca, a pressão arterial e a contratilidade miocárdica, provocam redução do consumo miocárdio de oxigênio. Apesar da inexistência de estudos randomizados em larga escala avaliando a ação sobre desfechos clínicos maiores, como mortalidade, esses fármacos, juntamente com os nitratos, são considerados agentes de primeira escolha no tratamento das SIMI 18. Devem ser iniciados na formulação oral, para pacientes sem contraindicação e estáveis, em doses pequenas, que devem ser gradualmente aumentadas para se manter a frequência cardíaca ao redor de 60 bpm. No caso de o paciente apresentar dor isquêmica persistente e/ou taquicardia (não compensatória de um quadro de insuficiência cardíaca), pode-se utilizar a formulação venosa. Antagonistas dos canais de cálcio Os efeitos benéficos dos bloqueadores dos canais de cálcio nas SIMISSST devem-se a uma combinação das suas ações, diminuindo o consumo miocárdico de oxigênio, a pós-carga, a contratilidade e a frequência cardíaca, além de aumentarem a oferta de oxigênio ao miocárdio pela vasodilatação coronária que promovem. Podem ser usados para tentar controlar sintomas isquêmicos refratários em pacientes já em uso de nitratos e betabloqueadores em doses adequadas, ou naqueles que não toleram o uso desses medicamentos (principalmente nos casos de contraindicação), ou, ainda, naqueles com angina variante (síndrome de Prinzmetal). Em pacientes com comprometimento da função ventricular esquerda e/ou alterações na condução atrioventricular, esses medicamentos devem ser evitados 19. Inibidores do sistema renina-angiotensina-aldosterona Não há evidências conclusivas de benefícios quando da utilização precoce dos mesmos em pacientes com SIMISSST, mas alguns estudos sugerem que possam ser úteis na fase crônica 20. Agentes antiplaquetários Ácido acetilsalicílico A trombose coronária tem papel de destaque no desencadeamento e na progressão dos quadros de SIMI, sendo essencial o emprego de antitrombóticos no tratamento de pacientes com tais síndromes. O ácido acetilsalicílico (AAS) é o antiplaquetário de excelência, devendo ser sempre prescrito, exceto nos raros casos de reação alérgica grave previamente conhecida e na vigência de sangramentos digestivos ativos 21. Derivados tienopiridínicos São fármacos antagonistas da ativação plaquetária mediada pelo difosfato de adenosina (ADP), que agem bloqueando o receptor P2Y 12 na plaqueta. O clopidogrel está relacionado à redução de 20% no risco de óbito cardiovascular, IAM ou acidente vascular cerebral (AVC) quando utilizado em associação ao AAS na SIMISSST de risco intermediário e alto 22. Quando testado em dose dobrada (600 mg de ataque, seguidos por 150 mg ao dia por 6 dias) foi associado à redução de 14% no risco de óbito cardiovascular, IAM ou AVC em pacientes submetidos a ICP (NNT 167). No entanto, houve aumento de 41% na ocorrência de sangramentos graves (NNH 200) 23. Como o número necessário de pacientes tratados para evitar Arq Bras Cardiol. 2015; 105(3):

16 Feitosa-Filho e cols. Angina Instável e IAM sem supra-st Artigo Especial a ocorrência de um evento isquêmico é semelhante ao número de pacientes tratados que apresentarão um evento hemorrágico grave, recomendamos uma avaliação cautelosa e individualizada de cada caso. A inibição da agregação plaquetária de pacientes em uso de clopidogrel tem mostrado grande variação intra- e interindividual. Má resposta e resistência ao clopidogrel são termos utilizados para caracterizar os pacientes que não atingem o nível de inibição plaquetária esperado. Dados consistentes associam a má resposta ao clopidogrel à maior incidência de eventos trombóticos, principalmente em pacientes submetidos a ICP com implante de stent. Diversas estratégias foram testadas na tentativa de reduzir a resistência ao clopidogrel, porém sem impacto positivo significativo na redução de eventos clínicos 24. A associação de clopidogrel com inibidores de bomba de prótons (IBP), notadamente o omeprazol, tem sido relacionada à maior incidência de resistência ao clopidogrel. Apesar de dados conflitantes, sugere-se evitar o uso rotineiro de IBP e dar preferência aos inibidores dos receptores H 2 de histamina 25. O prasugrel é um tienopiridínico de geração mais recente, que atinge níveis de inibição da agregação plaquetária maiores e mais consistentes. Quando comparado ao clopidogrel em pacientes com síndrome coronariana aguda (SCA) de alto risco submetidos à ICP, o prasugrel foi associado a uma redução de 19% na ocorrência de morte cardiovascular, IAM ou AVC. No entanto, o uso de prasugrel foi associado a um aumento de 32% na ocorrência de sangramentos graves. O prasugrel não deve ser prescrito para pacientes com ataque isquêmico transitório ou AVC prévios. O uso em pacientes > 75 anos ou < 60 kg deve ser individualizado 26. Nos pacientes que serão submetidos a CRM, o clopidogrel deve ser suspenso pelo menos 5 dias antes do procedimento e o prasugrel 7 dias antes. Derivados da ciclopentiltriazolopirimidina O ticagrelor é uma ciclopentiltriazolopirimidina (CPTP) com meia-vida de 12 horas e que, ao contrário dos tienopiridínicos, exerce bloqueio reversível dos receptores P2Y 12 e não depende da metabolização hepática para o início de sua ação. Com essas características, o ticagrelor exerce efeito antiagregante plaquetário mais intenso, rápido e consistente em relação ao clopidogrel. Quando comparado ao clopidogrel em pacientes com SCA de risco intermediário e alto, o ticagrelor foi associado à redução significativa de 16% na ocorrência do desfecho composto de morte vascular, IAM ou AVC. Adicionalmente, houve redução de 21% na ocorrência de óbitos por causas vasculares e 22% na mortalidade por todas as causas. Não houve aumento significativo de eventos hemorrágicos maiores, sangramentos fatais ou necessidade de transfusão com o ticagrelor, porém ocorreu aumento de sangramentos maiores não relacionados à CRM. O uso do ticagrelor também foi associado à maior incidência de dispneia e pausas ventriculares transitórias, além do aumento dos níveis de creatinina e ácido úrico. Nos pacientes que serão submetidos a CRM, o ticagrelor deverá ser suspenso 5 dias antes do procedimento 27. Antagonistas dos receptores da glicoproteína IIb/IIIa Essa classe de medicamentos bloqueia a via final comum da agregação plaquetária, independentemente do estímulo inicial. Por meio do bloqueio dos receptores da glicoproteína (GP) IIb/IIIa presentes na superfície da plaqueta, impedem a ligação do fibrinogênio aos receptores ativados, bloqueando o processo de agregação plaquetária e a formação do trombo plaquetário. No contexto de pacientes com SIMISSST submetidos à estratégia essencialmente conservadora, os bloqueadores GP IIb/IIIa tiveram seu uso fundamentado em estudos que utilizavam heparinização mais AAS 28,29. Embora os resultados desses estudos tenham sido bastante heterogêneos (de modo geral sugerindo benefício com o uso dos bloqueadores GP IIb/IIIa de pequena molécula, mas não com o abxicimabe), uma meta-análise 30 demonstrou redução de apenas 9% no risco relativo de óbito ou infarto aos 30 dias de seguimento (p = 0,015), sendo o benefício restrito aos pacientes de maior risco (troponina elevada e/ou com depressão do segmento ST e/ou submetidos a ICP). Nos pacientes em uso de dupla antiagregação plaquetária oral conduzidos por estratégia invasiva precoce, a utilização dos inibidores da GP IIb/IIIa pode ser iniciada na sala de hemodinâmica, frente à ICP de alta complexidade, presença de alta carga trombótica, fenômeno de no reflow ou múltiplos sítios de instabilidade de placas ateroscleróticas. O uso dos inibidores da GP IIb/IIIa deve ser sempre individualizado e não rotineiro. Antitrombínicos A terapia antitrombínica deve ser administrada em todos os pacientes com SIMI de moderado e alto risco, salvo contraindicações. As heparinas de baixo peso molecular (HBPM) de uma forma geral são pelo menos tão eficazes quanto a heparina não fracionada (HNF), entretanto, a enoxaparina aparentemente é superior à HNF 31,32. Nos pacientes que receberam enoxaparina para tratamento de SIMISSST e enviados para ICP em até 8 horas após a última dose subcutânea, não há necessidade de anticoagulação adicional. Naqueles que vão à ICP entre 8 e 12 horas, uma dose adicional de 0,3 mg/kg intravenosa deve ser administrada logo antes do procedimento. Por fim, sugere se manter a heparina inicialmente utilizada durante todo o período de heparinização, evitando se o uso de HBPM e HNF concomitante ou alternadamente. O fondaparinux mostrou-se equivalente à enoxaparina na redução de eventos isquêmicos, estando associado, porém, a uma importante redução de sangramentos graves 33. Diagnóstico e estratificação de risco com métodos complementares A estratificação de risco deve ser um processo contínuo, desde a avaliação clínica inicial, passando pelos exames subsidiários já discutidos nesta diretriz, e culminando com os métodos complementares expostos a seguir. Existem, hoje, evidências consistentes do benefício da estratégia intervencionista ou invasiva precoce nas SIMISSST, na qual objetiva-se a realização do exame 218 Arq Bras Cardiol. 2015; 105(3):

17 Feitosa-Filho e cols. Angina Instável e IAM sem supra-st Artigo Especial cineangiocoronariográfico habitualmente nas primeiras 24 horas da admissão do paciente 34. Vale assinalar que o benefício observado com a estratégia intervencionista tende a ser maior no seguimento de longo prazo, quando comparado à fase inicial, na qual, paradoxalmente, o risco com o emprego dessa estratégia pode ser maior 35. Também demonstra maior benefício quanto maior seja o risco de eventos isquêmicos do paciente. Ademais, adequado regime antitrombótico com antiplaquetários e antitrombínicos é fundamental para o sucesso dessa abordagem. Estudo hemodinâmico e cineangiocardiográfico Em essência, permite a visualização direta da luz coronária, com avaliação da extensão e gravidade das obstruções, e análise das funções ventriculares sistólica e diastólica, globais e regionais. O exame pode ainda incluir avaliação do significado funcional das lesões anatomicamente detectadas, por mensuração direta da reserva fracionada de fluxo coronário (FFR). Entretanto, é importante ressaltar que, no contexto de SIMI, esse método complementar de avaliação é de aplicabilidade limitada, em face da mutabilidade intrínseca das obstruções (placas ateroscleróticas frequentemente ulceradas, complexas e com alta carga trombótica), não tendo sido ainda devidamente validado por estudos adequados. Teste ergométrico O TE pode constituir a abordagem de estratificação de risco inicial em pacientes com SIMI quando outros recursos não invasivos não estiverem disponíveis, nem houver indicação para a estratégia invasiva. Além de oferecer subsídios diagnósticos, tem reconhecido valor prognóstico. Testes positivos associam-se a maior incidência de eventos coronários em um ano, quando em comparação com testes negativos. É um procedimento econômico, seguro e de fácil aplicação. Seu valor preditivo negativo é muito elevado, de 98% a 100%, embora com valor preditivo positivo modesto, de aproximadamente 50%. O TE, com objetivo de estimar o prognóstico e auxiliar na decisão clínica, é indicado principalmente em pacientes de risco intermediário, nos quais pode ser realizado de 24 a 48 horas após completa estabilização clínica (estabilidade hemodinâmica, ausência de isquemia ativa clínica ou eletrocardiográfica, de novas ondas Q, de sinais clínicos de insuficiência cardíaca e marcadores de necrose miocárdica normais) e desde que haja capacidade para o exercício. Os testes devem ser realizados em esteira ou bicicleta ergométrica, em ambiente hospitalar e sempre limitados por sintomas 36. Exames ecocardiográficos Ecocardiografia com estresse O ecocardiograma sob estresse permite a verificação das anormalidades regionais transitórias da contração, indicativas de isquemia induzida. O estresse farmacológico com dobutamina é seguro e eficaz nesse contexto, além de propiciar informações prognósticas. Aplicam-se, entretanto, a esse método as mesmas restrições de cautela e contraindicações expostas para o TE. São consideradas respostas indicativas de maior risco: incapacidade de aumentar a FE ou a diminuição da mesma > 5% ao esforço e defeitos regionais de contração durante o estresse. Respostas de melhora de contração segmentar em áreas dissinérgicas, com doses iniciais de dobutamina (5 a 10 mg/kg/min), identificam viabilidade miocárdica nessas regiões atordoadas pela isquemia pregressa. Estudos com avaliação da perfusão miocárdica O desenvolvimento de contrastes contendo microbolhas de menor diâmetro e maior estabilidade, associado a avanços tecnológicos, como a imagem harmônica intermitente e a imagem com baixo índice mecânico, permitiu o estudo da perfusão miocárdica pela ecocardiografia. O uso de contrastes ecocardiográficos durante a ecocardiografia sob estresse pela dobutamina com análise de imagem em tempo real permite uma avaliação simultânea da perfusão miocárdica e das alterações de motilidade segmentar. Métodos de medicina nuclear Cintilografia miocárdica de perfusão A cintilografia miocárdica de perfusão (CMP) e a ventriculografia nuclear têm um grande valor diagnóstico e prognóstico nas coronariopatias agudas. A CMP é indicada fundamentalmente nos casos de impossibilidade de realização do TE e em pacientes nos quais há dificuldades para a interpretação adequada do ECG de esforço. Pacientes com diagnóstico de SIMI, que apresentam cintilografia normal durante o estresse, pertencem a um subgrupo com risco notadamente reduzido de eventos graves, de cerca de 1% em um ano, enquanto a detecção de defeitos reversíveis expressa prognóstico desfavorável, com taxa de eventos da ordem de 20% para o mesmo prazo de seguimento. Angiocardiografia nuclear Obtida por meio da sincronização do estudo cintilográfico tomográfico com o ECG (gated SPECT). Assim, é possível avaliar a função sistólica regional e estimar a FE ventricular, agregando mais informações diagnósticas e prognósticas. Ressonância magnética cardiovascular A ressonância magnética cardiovascular (RMC) é capaz de fornecer informações precisas sobre os aspectos morfológicos do coração, a quantificação dos volumes, a massa e a função ventricular global e regional; pode promover avaliação de isquemia miocárdica (pela análise da contratilidade segmentar sob estresse com dobutamina e sem uso de contraste ou pela técnica de perfusão miocárdica sob estresse com vasodilatadores como o dipiridamol ou a adenosina e com uso de gadolínio) e a avaliação da fibrose/necrose miocárdica pela técnica do realce tardio miocárdico. A técnica do realce tardio também permite a detecção de áreas de hipossinal (áreas escuras) no meio da área de hipersinal (infarto), o que se relaciona com áreas de obstrução microvascular (no-reflow phenomenon) e Arq Bras Cardiol. 2015; 105(3):

18 Feitosa-Filho e cols. Angina Instável e IAM sem supra-st Artigo Especial também acrescenta informação prognóstica nessa população. Além dessas aplicações, a RMC é bastante útil na diferenciação das miocardiopatias isquêmicas das não isquêmicas, sendo utilizada para o diagnóstico de miocardite e Takotsubo. Ademais, na situação de elevação de marcadores de necrose miocárdica e cateterismo normal, a RMC pode confirmar a presença do infarto, que poderia estar relacionado com espasmo ou síndromes trombofílicas, entre outros 37. Revascularização miocárdica A estratégia de revascularização (cirurgia ou angioplastia) segue recomendações similares às dos pacientes com DAC estável. A principal diferença na abordagem dos pacientes com AI ou IAM sem supradesnível do seguimento ST ocorre em relação ao maior benefício da revascularização precoce naqueles com maior risco para desfechos isquêmicos. Os pacientes com SIMI, em especial os classificados no segundo tercil do SYNTAX Score, devem ser avaliados pelo Heart Team, e a decisão sobre o tipo de revascularização, ou mesmo o tratamento clínico isolado, deve ainda considerar fatores circunstanciais relativos à experiência de cada centro. Cirurgia de revascularização miocárdica Apresenta maior possibilidade de se obter uma revascularização completa quando comparada à angioplastia. Seu benefício merece destaque nos subgrupos de pacientes diabéticos ou com disfunção ventricular. Recentemente desenvolvido, o SYNTAX Score é uma ferramenta que auxilia na escolha da estratégia de revascularização, pois pacientes que apresentam SYNTAX Score > 22 apresentam melhores resultados ao longo prazo quando submetidos a CRM em detrimento da angioplastia 38. Intervenção coronária percutânea Nas últimas décadas, a ICP apresentou evolução em diversos aspectos: maior experiência dos cardiologistas intervencionistas, melhor qualidade dos equipamentos utilizados (catéteres, stents, balões) e medicações adjuvantes (antiagregantes e anticoagulantes) mais eficazes e seguras. Tais avanços permitiram contínuo e intenso crescimento numérico das indicações de ICP, promovendo assim seu emprego em situações de maior complexidade (lesões de tronco da coronária esquerda, pacientes multiarteriais e com disfunção do VE). As principais recomendações e respectivos níveis de evidência na estratificação de risco e condutas nas primeiras 12 horas após a chegada do paciente ao hospital estão dispostas nas tabelas 4 a 9. Contribuição dos autores Concepção e desenho da pesquisa, Obtenção de dados, Redação do manuscrito e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Feitosa-Filho GS, Baracioli LM, Barbosa CJDG, Franci A, Timerman A, Piegas LS, Marin- Neto JA, Nicolau JC. Potencial conflito de interesse Dr. Gilson Soares Feitosa-Filho foi palestrante em eventos ou atividades patrocinadas pela Sanofi Aventis, Daiichi Sankyo e Astra Zeneca. Dr. Luciano Moreira Baracioli participou de estudos clínicos e/ou experimentais subvencionados pelo InCor, Daiichi Sankyo, Lilly, Astra Zeneca e Bayer; Foi palestrante em eventos ou atividades patrocinadas pela Astra Zeneca e Daiichi Sankyo; Elaborou textos científicos em periódicos patrocinados pela Sanofi e Astra Zeneca. Dr. Ari Timerman participou de estudos clínicos e/ou experimentais subvencionados pela Sanofi, Daiichi Sankyo e Bayer. Dr. Leopoldo Soares Piegas recebeu auxílio pessoal ou institucional da Boehringer Ingelheim; Elaborou textos científicos em periódicos patrocinados pela Astra Zeneca. Dr. José Carlos Nicolau participou de estudos clínicos e/ou experimentais subvencionados pela Lilly, AMGEN, Daiichi Sankyo, Bayer, Sanofi, AstraZeneca, GSK, Novartis, Roche, MSD; Foi palestrante em eventos ou atividades patrocinadas pela Astra Zeneca, Sanofi, Bayer, Daiichi Sankyo; Foi (é) membro do conselho consultivo ou diretivo da Astra Zeneca, Sanofi, Bayer; Participou de comitês normativos de estudos científicos patrocinados pela Lilly, AMGEN, Daiichi Sankyo, Bayer, Sanofi, Astra Zeneca, GSK, Novartis, Roche, MSD; Recebeu auxílio pessoal ou institucional da Astra Zeneca, Sanofi, Bayer; Elaborou textos científicos em periódicos patrocinados pela Astra Zeneca, Sanofi. Fontes de financiamento O presente estudo não teve fontes de financiamento externas. Vinculação acadêmica Não há vinculação deste estudo a programas de pós graduação. 220 Arq Bras Cardiol. 2015; 105(3):

19 Feitosa-Filho e cols. Angina Instável e IAM sem supra-st Artigo Especial Tabela 4 Estratificação de risco e condutas nas primeiras 12 horas após a chegada do paciente ao hospital I (B) I (B) I (B) I (C) Estratificação clínica Todos os pacientes devem ser avaliados e classificados em probabilidade alta, intermediária ou baixa de apresentarem SIMISSST Todos os pacientes com SIMISSST devem ser estratificados e classificados em risco alto, intermediário ou baixo de desenvolverem eventos cardíacos maiores. É recomendável a classificação por mais de um método, e o pior cenário deve ser levado em conta nas decisões quanto a condutas Todos os pacientes com SIMISSST devem ser estratificados e classificados em risco alto, intermediário ou baixo de desenvolverem sangramento Eletrocardiograma Todos os pacientes com SIMI ou suspeita de SIMI devem realizar ECG. Idealmente o ECG deve ser realizado em até 10 minutos após a chegada do paciente ao hospital (nível de evidência: B). O ECG deve ser repetido nos casos não diagnósticos, pelo menos uma vez, em até 6 horas I (B) Marcadores bioquímicos de necrose Marcadores bioquímicos de necrose miocárdica devem ser mensurados em todos os pacientes com suspeita de SIMI. Os marcadores devem ser medidos na admissão e repetidos pelo menos uma vez, 6-9 horas após (preferencialmente 9-12 horas após o início dos sintomas), caso a primeira dosagem seja normal ou discretamente elevada IIb (B) IIb (B) I (A) CK-MB massa e troponinas são os marcadores bioquímicos de escolha III (B) CK-MB atividade isolada ou em associação a CK total pode ser utilizada se CK-MB massa ou troponina não estiverem disponíveis Para pacientes que chegam precocemente à emergência (antes de 6 horas do início dos sintomas), mioglobina e troponina ultrassensível podem ser consideradas em adição a um marcador mais tardio (CK-MB ou troponina) Utilização de LDH, aspartato aminotransferase (TGO) ou BNP/pró-BNP para detecção de necrose miocárdica em pacientes com suspeita de SIMI Teste ergométrico I (B) Pacientes de risco baixo (clínica e ECG) e com marcadores bioquímicos normais devem ser encaminhados para TE após 9 horas, idealmente até 12 horas, em regime ambulatorial I (B) Na impossibilidade de realização do TE ou nos casos de ECG não interpretável, o paciente pode ser estratificado com teste provocativo de isquemia com imagem I (B) Protocolos em esteira rolante ou cicloergômetro devem ser adaptados às condições clínicas e biomecânicas de cada paciente Ecocardiograma I (C) O ecocardiograma transtorácico deve ser realizado no diagnóstico diferencial com outras doenças, quando houver suspeita clínica de doenças de aorta, doenças do pericárdio, embolia pulmonar e valvopatias IIa (B) Pacientes em vigência de dor torácica podem ser avaliados por ecocardiograma em repouso para determinar a origem isquêmica ou não da dor I (C) Nos casos de complicações decorrentes de SIMI, como comunicação interventricular e insuficiência mitral. IIa (B) Pacientes com infarto não complicado de parede anterior a fim de determinar o tamanho exato da injúria isquêmica I (B) Ecocardiografia de estresse é uma alternativa para os pacientes com impossibilidade de realizarem o TE Cintilografia de perfusão miocárdica I (C) Cintilografia de perfusão miocárdica em estresse e repouso é uma alternativa ao TE nos pacientes com impossibilidade para o mesmo IIa (A) Pacientes em vigência de dor torácica podem ser avaliados pela cintilografia miocárdica de perfusão em repouso para determinar a origem isquêmica ou não da dor I (A) Angiografia por tomografia computadorizada das artérias coronárias Em pacientes com dor torácica aguda de risco baixo a intermediário, com ECG não diagnóstico e marcadores de necrose miocárdica negativos SIMISSST: Síndromes isquêmicas miocárdicas instáveis sem supradesnível do segmento ST; ECG: Eletrocardiograma; TE: Teste ergométrico. Arq Bras Cardiol. 2015; 105(3):

20 Feitosa-Filho e cols. Angina Instável e IAM sem supra-st Artigo Especial Tabela 5 Terapêutica inicial nos pacientes de risco intermediário e alto I (C) I (C) Internação em unidade coronária de terapia intensiva Todos os pacientes com SIMI de risco intermediário e alto devem ser internados em unidade coronária de terapia intensiva até que a conduta definitiva para o seu caso seja tomada Oxigenoterapia Oxigenoterapia em pacientes com risco intermediário e alto (2 a 4 l/min) por 4 horas, ou por tempos maiores na presença de dessaturação < 90% Analgesia e sedação I (C) Administrar sulfato de morfina a pacientes de risco intermediário e alto IIa (C) I (C) Administrar benzodiazepínicos a pacientes de alto risco Administrar benzodiazepínicos a pacientes de risco intermediário I (C) Nitratos Uso de nitrato em pacientes com risco intermediário e alto Betabloqueadores adrenérgicos I (B) Administrar betabloqueadores VO a pacientes de risco intermediário e alto IIb (B) Administrar betabloqueadores IV a pacientes de risco intermediário e alto Antagonistas dos canais de cálcio I (B) Pacientes com risco intermediário e alto. Uso de derivado não-diidropiridínico em casos de contraindicação aos betabloqueadores IIa (B) Diidropiridínicos de ação prolongada na presença de isquemia refratária para pacientes em uso adequado de nitratos e betabloqueadores e sem disfunção ventricular IIb (B) Derivados não diidropiridínicos de ação prolongada como substitutos dos betabloqueadores e derivados diidropiridínicos de início de ação rápido para pacientes de alto risco já em uso adequado de betabloqueadores III (B) Derivados diidropiridínicos de início de ação rápido em pacientes sem uso adequado de betabloqueadores I (A) I (C) Inibidores do sistema renina-angiotensina-aldosterona IECA para pacientes de risco intermediário e alto com disfunção ventricular esquerda, hipertensão ou diabetes mellitus Bloqueadores dos receptores da angiotensina para pacientes de risco intermediário e alto com contraindicação a IECA IIb (B) SIMI: Síndromes isquêmicas miocárdicas instáveis; IECA: Inibidores da enzima conversora da angiotensina. IECA a todos os pacientes de risco intermediário e alto 222 Arq Bras Cardiol. 2015; 105(3):

21 Feitosa-Filho e cols. Angina Instável e IAM sem supra-st Artigo Especial Tabela 6 Antiagregação e anticoagulação nos pacientes de risco intermediário e alto Antiagregantes plaquetários orais I (A) AAS, ( mg em dose de ataque, com dose de manutenção de mg/dia) em todos os pacientes, salvo contraindicações, independentemente da estratégia de tratamento, por tempo indeterminado I (B) Tienopiridínicos em pacientes com contraindicação ao AAS I (B) Uso de terapia antiplaquetária dupla por 12 meses após o evento agudo, salvo contraindicações I (A) Clopidogrel (300 mg em dose de ataque, com dose de manutenção de 75 mg/dia) em adição ao AAS, em pacientes portadores de SIMISSST de risco intermediário ou alto por 12 meses IIa (B) Clopidogrel (600 mg em dose de ataque seguidos por 150 mg/dia por 7 dias e dose posterior de 75 mg/dia), em adição ao AAS, em pacientes submetidos a ICP com alto risco de eventos isquêmicos e baixo risco de sangramento I (B) Ticagrelor (180 mg em dose de ataque seguidos por 90 mg duas vezes ao dia) em pacientes portadores de SIMISSST de risco intermediário ou alto, independente da estratégia de tratamento posterior (clínico, cirúrgico ou percutâneo), por 12 meses IIa (B) Reinício de ticagrelor, prasugrel ou clopidogrel após cirurgia de revascularização miocárdica, assim que seguro I (B) Prasugrel (60 mg em dose de ataque seguidos por 10 mg ao dia) em pacientes portadores de SIMISSST de risco moderado ou alto, com anatomia coronária conhecida, tratados com ICP e sem fatores de risco para sangramento [idade 75 anos; com < 60 kg; AVC ou ataque isquêmico transitório prévios] IIb (B) Uso de testes de agregabilidade plaquetária ou testes genéticos (genotipagem) em casos selecionados III (C) Combinação de AAS com outros anti-inflamatórios não esteroidais Antagonistas da glicoproteína IIb/IIIa estratégia intervencionista precoce I (A) Abciximabe ou tirofiban em pacientes de alto risco quando se opta por não ministrar tienopiridínicos I (B) Adição de um inibidor da glicoproteína (GP) IIb/IIIa em pacientes com baixo risco hemorrágico, sob dupla antiagregação plaquetária, submetidos à ICP de alto risco (presença de trombos, complicações trombóticas da ICP) III (A) Uso rotineiro dos inibidores da GP IIb/IIIa em pacientes em uso de dupla antiagregação plaquetária antes do cateterismo Antagonistas da glicoproteína IIb/IIIa estratégia conservadora IIa (B) Tirofiban em pacientes de alto risco quando se opta por não administrar tienopiridínico IIa (C) Adição de inibidores da GP IIb/IIIa em pacientes que apresentam recorrência de sintomas isquêmicos na vigência de dupla antiagregação plaquetária oral e anticoagulação III (B) Uso de abciximabe de rotina em pacientes de alto risco III (A) Uso rotineiro dos inibidores da GP IIb/IIIa em pacientes sob uso de dupla antiagregação plaquetária antes do cateterismo I (A) Antitrombínicos HNF em todos os pacientes I (A) Uso de heparina de baixo peso molecular em todos os pacientes IIa (A) I (B) Uso de fondaparinux 2,5 mg SC uma vez ao dia por 8 dias ou até a alta hospitalar IIa (C) I (B) Nos pacientes em uso de fondaparinux, administrar HNF 85 UI/kg EV, no momento da ICP, ou 60 UI/kg àqueles que estiverem recebendo inibidores da GP IIb/IIIa III (B) Uso de enoxaparina, preferencialmente à HNF, a não ser que cirurgia de revascularização miocárdica esteja planejada para as próximas 24 horas Considerar interrupção da anticoagulação após a ICP, exceto se houver outra indicação para mantê-la Troca de heparinas (HNF e enoxaparina) AAS: Uso de ácido acetilsalicílico; SIMISSST: Síndromes isquêmicas miocárdicas instáveis sem supradesnível do segmento ST; ICP: Intervenção coronariana percutânea; AVC: Acidente vascular cerebral; HNF: Uso de heparina não fracionada. Arq Bras Cardiol. 2015; 105(3):

22 Feitosa-Filho e cols. Angina Instável e IAM sem supra-st Artigo Especial Tabela 7 Estratificação de risco com métodos complementares nos pacientes de risco intermediário e alto Estudo hemodinâmico e angiocardiográfico I (A) Realização precoce de estudo hemodinâmico e cineangiocardiográfico de contraste radiológico em pacientes com risco intermediário e alto III (C) Não se deve indicar a angiografia coronária de rotina mesmo para pacientes com risco intermediário/alto nas seguintes situações: pacientes com comorbidade importante e reduzida expectativa de vida, ou sem perspectiva de tratamento por revascularização miocárdica Teste ergométrico I (B) Realização de TE em pacientes de risco intermediário IIb (C) Realização de TE em pacientes de alto risco após 48 horas III (C) Realização de TE em pacientes de alto risco antes de 48 horas Ecocardiografia de estresse I (B) Ecocardiografia de estresse em pacientes nos quais persistem dúvidas após serem submetidos a TE IIa (B) Ecocardiografia de estresse como alternativa ao TE III (C) Ecocardiografia de estresse em pacientes de alto risco Ecocardiografia com avaliação da perfusão IIa (B) Ecocardiografia transtorácica contrastada para melhora do sinal Doppler em pacientes com imagem subótima ou ecocardiografia transtorácica contrastada para delineamento de margens endocárdicas durante a ecocardiografia de estresse em pacientes com imagens subótimas em repouso IIb (B) Ecocardiografia de estresse com microbolhas em pacientes com risco intermediário nos quais persistem dúvidas após a realização de TE III (B) Ecocardiografia de estresse com microbolhas em pacientes com alto risco Cintilografia miocárdica de perfusão I (B) Em pacientes com risco intermediário nos quais persistem dúvidas após a realização de TE, ou impossibilitados de submeter-se ao TE IIb (B) Em pacientes com risco intermediário como primeira opção de estratificação I (B) Para identificação da presença/extensão de isquemia em pacientes que não podem realizar cateterismo, ou quando os resultados desse não são suficientes para o estabelecimento de condutas III (C) Em pacientes de alto risco antes das primeiras 48 horas de estabilização I (A) Após o cateterismo, para identificação da artéria relacionada com o evento (região a ser revascularizada), e/ou estratificação complementar de risco I (A) Em pacientes com regiões ventriculares discinéticas, em que se torna necessário comprovar ou excluir a presença de miocárdio viável para guiar a conduta terapêutica Ventriculografia radioisotópica I (A) Em pacientes de risco intermediário e alto para avaliar as funções ventriculares esquerda e direita IIa (C) Em pacientes de risco intermediário e alto para identificação de envolvimento do ventrículo direito I (A) Ressonância nuclear magnética cardiovascular Na avaliação da função ventricular, da presença/extensão da área de necrose e viabilidade IIa (B) I (A) Na pesquisa de eventuais alterações mecânicas IIb (B) TE: Teste ergométrico; ECG: Eletrocardiograma; SIMI: Síndromes isquêmicas miocárdicas instáveis. No diagnóstico diferencial de pacientes que apresentam quadro clínico compatível com coronariopatia aguda, porém com ECG apresentando alterações inespecíficas e marcadores bioquímicos de necrose negativos Como adjuvante no diagnóstico de SIMI, principalmente nos pacientes com probabilidade intermediária ou alta 224 Arq Bras Cardiol. 2015; 105(3):

23 Feitosa-Filho e cols. Angina Instável e IAM sem supra-st Artigo Especial Tabela 8 Revascularização miocárdica I (C) I (B) I (B) Doença arterial coronária complexa Equipe cardiológica multidisciplinar (heart team clínico, cirurgião e hemodinamicista) Conhecimento do risco cirúrgico do paciente (escore próprio da instituição e/ou STS Score e/ou Euroscore) Conhecimento da anatomia coronária (SYNTAX Score) Lesão de tronco da coronária esquerda I (B) CRM IIa (B) Triarterial c/ ou s/ lesão em DA I (B) CRM IIa (B) IIb (B) Angioplastia: se paciente com alto risco para cirurgia ou se com angina instável ou infarto agudo do miocárdio sem supradesnível de ST e não candidato à cirurgia Cirurgia tem maior benefício do que angioplastia, se SYNTAX Score > 22 Angioplastia Biarterial com lesão proximal em DA I (B) CRM IIa (B) Angioplastia Biarterial sem lesão proximal em DA IIa (B) IIa (B) CRM com uso da artéria torácica interna Angioplastia Uniarterial sem lesão em DA proximal I ( ) Angioplastia com grande área de miocárdio em risco III ( ) CRM I ( ) Estratégia de revascularização para alívio de angina Angioplastia ou CRM no caso de um ou mais vasos comprometidos e persistência da angina apesar do tratamento clínico otimizado CRM: Cirurgia de revascularização miocárdica; DA: Descendente anterior; IAM: Infarto agudo do miocárdio. IIa ( ) III ( ) Cirurgia preferível em relação à angioplastia em pacientes com doença multiarterial complexa com ou sem DA proximal (SYNTAX Score > 22) Coronárias sem condições anatômicas para revascularização ou ausência de isquemia Tabela 9 Prevenção secundária I (C) I (B) Orientações gerais Instruções detalhadas devem ser fornecidas aos pacientes com SIMISSST e incluir educação sobre medicamentos, dieta, esforço físico, retorno às atividades laborativas e encaminhamento para unidade de reabilitação cardíaca/programa de prevenção secundária. Pacientes tratados clinicamente de baixo risco e revascularizados devem ter seu primeiro retorno em 2 a 6 semanas, e aqueles de maior risco devem retornar dentro de 14 dias Cessação do tabagismo Recomendam-se a cessação do tabagismo e não exposição a ambientes com fumantes, tanto no trabalho quanto no lar. Acompanhamento no longo prazo, encaminhamento a programas específicos ou farmacoterapia (incluindo reposição de nicotina) são úteis quando associados às clássicas estratégias não farmacológicas I (C) I (A) Abordagem lipídica A abordagem terapêutica lipídica deve incluir a avaliação de perfil lipídico em jejum de todos os pacientes ainda nas primeiras 24 horas de hospitalização Para pacientes com SIMISSST e LDL-C 100 mg/dl, as estatinas devem ser utilizadas na ausência de contraindicações, visando alcançar uma meta de LDL-C < 70 mg/dl SIMISSST: Síndromes isquêmicas miocárdicas instáveis sem supradesnível do segmento ST. Arq Bras Cardiol. 2015; 105(3):

24 Feitosa-Filho e cols. Angina Instável e IAM sem supra-st Artigo Especial Referências 1. Braunwald E. Unstable angina: a classification. Circulation. 1989;80(2): Antman EM, Cohen M, Bernink PJ, McCabe CH, Horacek T, Papuchis G, et al. The TIMI risk score for unstable angina/non-st elevation MI: a method for prognostication and therapeutic decision making. JAMA. 2000;284(7): Fox KA, Dabbous OH, Goldberg RJ, Pieper KS, Eagle KA, Van de Werf F, et al. Prediction of risk of death and myocardial infarction in the six months after presentation with acute coronary syndrome: prospective multinational observational study (GRACE). BMJ. 2006;333(7578): Subherwal S, Bach RG, Chen AY, Gage BF, Rao SV, Newby LK, et al. Baseline risk of major bleeding in non-st-segment-elevation myocardial infarction: the CRUSADE (Can Rapid risk stratification of Unstable angina patients Suppress ADverse outcomes with Early implementation of the ACC/AHA Guidelines) Bleeding Score. 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25 Feitosa-Filho e cols. Angina Instável e IAM sem supra-st Artigo Especial 34. Mehta SR, Granger CB, Boden WE, Steg PG, Bassand JP, Faxon DP, et al; TIMACS Investigators. Early versus delayed invasive intervention in acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2009;360(21): Bavry AA, Kumbhani DJ, Rassi AN, Bhatt DL, Askari AT. Benefit of early invasive therapy in acute coronary syndromes: a meta-analysis of contemporary randomized clinical trials. J Am Coll Cardiol. 2006;48(7): Meneghelo RS, Araújo CG, Stein R, Mastrocolla LE, Albuquerque PF, Serra SM, et al; Sociedade Brasileira de Cardiologia. [III Guidelines of Sociedade Brasileira de Cardiologia on the exercise test]. Arq Bras Cardiol. 2010;95(5 supl.1): Sara L, Szarf G, Tachibana A, Shiozaki AA, Villa AV, de Oliveira AC, et al; II Diretriz de Ressonância Magnética e Tomografia Computadorizada Cardiovascular da Sociedade Brasileira de Cardiologia e do Colégio Brasileiro de Radiologia. Arq Bras Cardiol. 2014;103(6 Suppl 3): Mohr FW, Morice MC, Kappetein AP, Feldman TE, Ståhle E, Colombo A, et al. Coronary artery bypass graft surgery versus percutaneous coronary intervention in patients with three-vessel disease and left main coronary disease: 5-year follow-up of the randomised, clinical SYNTAX trial. Lancet. 2013;381(9867): Arq Bras Cardiol. 2015; 105(3):

26 Hiperatividade Simpática Cardíaca Após Quimioterapia: Sinal Precoce de Cardiotoxicidade? Cardiac Sympathetic Hyperactivity after Chemotherapy: Early Sign of Cardiotoxicity? Sarita Lígia Pessoa de Melo Machado Guimarães 1,2, Simone Cristina Soares Brandão 1, Luciana Raposo Andrade 3, Rafael José Coelho Maia 1,2, Brivaldo Markman Filho 1 Pós-Graduação em Ciências da Saúde da Universidade Federal de Pernambuco (PGCS-UFPE) 1, Hospital Agamenon Magalhães (HAM) 2, Hospital Santa Joana 3, Recife, PE Brasil Resumo Fundamento: A quimioterapia com antracíclicos e trastuzumabe pode causar cardiotoxicidade. A alteração da função adrenérgica cardíaca, avaliada pela metaiodobenzilguanidina marcada com iodo-123 ( 123 I-mIBG), parece preceder a queda da fração de ejeção do ventrículo esquerdo. Objetivo: Avaliar e comparar a presença de alterações cardiovasculares entre pacientes com câncer de mama submetidas à quimioterapia com antracíclicos e trastuzumabe e apenas a antracíclico. Métodos: Foram analisadas variáveis clínicas, laboratoriais, eletro e ecocardiográficas, além de atividade simpática cardíaca. Nas imagens cintilográficas, foram calculadas a relação da captação do 123 I-mIBG entre o coração e o mediastino, e a taxa de clareamento. As variáveis foram comparadas entre os pacientes que receberam antracíclicos e trastuzumabe (Grupo 1) e apenas antracíclicos (Grupo 2). Resultados: Vinte pacientes, com idade média 57 ± 14 anos, participaram deste estudo. A fração de ejeção do ventrículo esquerdo média pelo ecocardiograma foi 67,8 ± 4,0%. A taxa de clareamento média foi 28,39 ± 9,23%, e a relação da captação do 123 I-mIBG entre o coração e o mediastino foi de 2,07 ± 0,28. Dentre as pacientes, 82% mostraram taxa de clareamento aumentada e 25%, uma relação da captação do 123 I-mIBG entre o coração e o mediastino diminuída. Em relação aos grupos, a média da taxa de clareamento no Grupo 1 foi de 32,68 ± 9,30% e, no Grupo 2, de 24,56 ± 7,72% (p = 0,06). A relação da captação do 123 I-mIBG entre o coração e o mediastino foi normal em todas as pacientes do Grupo 2, entretanto, no Grupo 1, 50% mostraram relação da captação do 123 I-mIBG entre o coração e o mediastino 1,8 (p = 0,02). Conclusão: Em mulheres com câncer de mama submetidas à quimioterapia, a avaliação da atividade simpática cardíaca com 123 I-mIBG pode ser um marcador precoce de cardiotoxicidade. A associação de quimioterápicos proporcionou maior risco de hiperatividade adrenérgica cardíaca. (Arq Bras Cardiol. 2015; 105(3): ) Palavras-chave: Quimioterapia; Efeitos Colaterais e Reações Adversas Relacionadas a Medicamentos; Sistema Nervoso Simpático; Neoplasias da Mama. Abstract Background: Chemotherapy with anthracyclines and trastuzumab can cause cardiotoxicity. Alteration of cardiac adrenergic function assessed by metaiodobenzylguanidine labeled with iodine-123 ( 123 I-mIBG) seems to precede the drop in left ventricular ejection fraction. Objective: To evaluate and to compare the presence of cardiovascular abnormalities among patients with breast cancer undergoing chemotherapy with anthracyclines and trastuzumab, and only with anthracycline. Methods: Patients with breast cancer were analyzed clinical, laboratory, electrocardiographic and echocardiographic and cardiac sympathetic activity. In scintigraphic images, the ratio of 123 I-mIBG uptake between the heart and mediastinum, and the washout rate were calculated. The variables were compared between patients who received anthracyclines and trastuzumab (Group 1) and only anthracyclines (Group 2). Results: Twenty patients, with mean age 57 ± 14 years, were studied. The mean left ventricular ejection fraction by echocardiography was 67.8 ± 4.0%. Mean washout rate was ± 9.23% and the ratio of 123 I-mIBG uptake between the heart and mediastinum was 2.07 ± Of the patients, 82% showed an increased in washout rate, and the ratio of 123 I-mIBG uptake between the heart and mediastinum decreased in 25%. Concerning the groups, the mean washout rate of Group 1 was ± 9.30% and of Group 2 was ± 7.72% (p = 0,06). The ratio of 123 I-mIBG uptake between the heart and mediastinum was normal in all patients in Group 2, however, the Group 1, showed 50% the ratio of 123 I-mIBG uptake between the heart and mediastinum 1.8 (p = 0.02). Conclusion: In women with breast cancer undergoing chemotherapy, assessment of cardiac sympathetic activity with 123 I-mIBG appears to be an early marker of cardiotoxicity. The combination of chemotherapy showed higher risk of cardiac adrenergic hyperactivity. (Arq Bras Cardiol. 2015; 105(3): ) Keywords: Drug Therapy; Drug-Related Side Effects and Adverse Reactions; Sympathetic Nervous System; Breast Neoplasms. Full texts in English - Correspondência: Simone Cristina Soares Brandão Av. Prof. Moraes Rêgo, s/n Prédio das Pós-Graduações/2º andar CCS Cidade Universitária. CEP , Recife, PE Brasil. simonecordis@yahoo.com.br; brivaldomarkman@uol.com Artigo recebido em 04/05/2014; revisado em 14/10/2014; aceito em 21/11/ DOI: /abc

27 Guimarães e cols. Cintilografia com 123I-mIBG e cardiotoxicidade Introdução Em mulheres, o câncer de mama é a neoplasia mais comum, e sua incidência vem aumentando. Com o envelhecimento da população, devem ser agregados fatores de risco adicionais, como as doenças cardiovasculares 1,2. A quimioterapia, que melhora a sobrevida, é fundamental para o tratamento de diversos tipos de câncer, porém traz potenciais riscos de toxicidade 3. Por vários anos, os antracíclicos têm sido utilizados no tratamento do câncer de mama em seus diversos estágios 4. Sua utilização tem se demonstrado bastante vantajosa 5,6. Aproximadamente 20 a 30% dos pacientes com câncer de mama têm tumores com amplificação do gene HER2/neu 7, cuja expressão proporciona menor resposta ao quimioterápico, devido à acelerada taxa de crescimento de suas células malignas 6,7. Entretanto, o câncer de mama HER2 positivo responde favoravelmente ao trastuzumabe, um anticorpo monoclonal que tem como alvo esse receptor 8. Tanto os antracíclicos como o trastuzumabe estão associados com injúria miocárdica 1,3. A cardiotoxicidade é uma complicação clinicamente silenciosa, que pode ocorrer em até 27% das pacientes submetidas à quimioterapia 9. A avaliação cardiológica rotineira em usuários de quimioterápicos é pelo rastreio de sintomas e pela realização de eletrocardiograma e ecocardiograma seriados. Uma vez detectado decréscimo na função ventricular, medidas terapêuticas podem ser necessárias, inclusive a suspensão do quimioterápico 1. A inervação autonômica desempenha um papel fundamental na regulação da frequência cardíaca, na função miocárdica e no fluxo sanguíneo miocárdico. Sua deficiência geralmente significa doença e pode preceder alterações na contratilidade miocárdica e também refletir a gravidade de doença 10. A avaliação da função autonômica cardíaca pode ser realizada de forma não invasiva por meio de imagem cintilográfica com radiotraçadores específicos. Identificar novas formas de avaliação precoce de risco cardiovascular em pacientes em tratamento com drogas de potencial cardiotoxicidade é um desafio. O intuito é evitar que os quimioterápicos sejam suspensos e que drogas cardioprotetoras, como betabloqueadores e inibidores da angiotensina, sejam iniciadas precocemente, evitando, assim, mais dano e maior progressão de lesão ao miócito. O objetivo deste estudo foi avaliar e comparar a presença de alterações cardiovasculares entre pacientes com câncer de mama, submetidas à quimioterapia com antracíclicos e trastuzumabe, e apenas a antracíclicos. Métodos População do estudo Estudo tipo série de casos tendo sido incluídos, de forma consecutiva, 20 pacientes com câncer de mama (amostra por conveniência), do sexo feminino e com idade 18 anos. As pacientes foram posteriormente divididas em dois grupos: Grupo 1, de pacientes que usaram antracíclicos associados ao trastuzumabe; e Grupo 2, para pacientes que usaram apenas antracíclicos. Pacientes sabidamente cardiopatas ou com sintomas de insuficiência cardíaca foram excluídas do estudo. Nenhuma paciente poderia ter doença de Parkinson ou qualquer outra doença neurológica conhecida, considerando que essas patologias podem causar alterações na atividade simpática cardíaca com 123 I-mIBG 11. As pacientes do Grupo 2 foram estudadas ao término do tratamento com antracíclicos e as do Grupo 1, ao término do tratamento com antracíclicos e durante tratamento com trastuzumabe, já tendo recebido, no mínimo, duas infusões. O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa (protocolo número CAAE ). Todas as pacientes concordaram em participar do estudo e assinaram o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido. Local do estudo Estudo de base hospitalar, realizado no período de novembro de 2010 a maio de 2012, onde foram selecionadas as pacientes encaminhadas da oncologia ao ambulatório de cardiologia, para avaliação de risco cardiovascular. Aquelas que preenchessem os critérios de inclusão foram convidadas a participar deste estudo. Variáveis do estudo Todas as pacientes foram submetidas a: anamnese, exame físico, eletrocardiograma, ecodopplercardiograma e cintilografia cardíaca com 123 I-mIBG. Os dados clínicos e laboratoriais, como idade, peso, altura, índice de massa corporal, medida de pressão arterial, medicações em uso, diabetes, fumo, colesterol total, lipoproteína de alta densidade-colesterol (HDL-c) e escore de risco de Framingham, foram obtidos e registrados em formulário específico. O escore de risco de Framingham foi calculado considerando dados da anamnese (idade em anos, sexo feminino, reconhecidamente diabético e fumante), do exame físico (pressão arterial sistólica em repouso medida em mmhg) e laboratoriais (valores das dosagens de colesterol total, HDL-c e glicemia) 12. O eletrocardiograma foi considerado normal ou alterado, seguindo as Diretrizes da Sociedade Brasileira de Cardiologia sobre Análise e Emissão de Laudos Eletrocardiográficos 13. O ecodopplercardiograma foi realizado em aparelho da marca Philips HD7, número de série CI , manufaturado em setembro de 2010 (Diagnostic Ultrasound System, Bothell, Washington, Estados Unidos). A fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) foi calculada pelo método de Teichholz. Os exames foram realizados conforme orientação do Departamento de Imagem Cardiovascular da Sociedade Brasileira de Cardiologia 14. Para a cintilografia cardíaca com 123 I-mIBG, foram obtidas imagens planas de tórax, cerca de 15 minutos (imagens precoces) e 4 horas (imagens tardias) após a injeção endovenosa, de 185 MBq (5 mci) de 123 I-mIBG (Figura 1). As imagens foram adquiridas em gama-câmara tomográfica com dois detectores, modelo Infinia Hawkeye-4 (General Eletric Medical Systems, Milwaukee, Wisconsin, Estados Unidos), com colimador para baixa energia e alta resolução. Arq Bras Cardiol. 2015; 105(3):

28 Guimarães e cols. Cintilografia com 123I-mIBG e cardiotoxicidade Figura 1 Cintilografia cardíaca com 123 I-mIBG de uma paciente do estudo na incidência anterior de tórax cerca de 15 minutos (precoce) e 4 horas (tardia) após a injeção do 123 I-mIBG. Fileira superior: imagens em preto e branco; fileira inferior: imagens coloridas. VE: Ventrículo esquerdo. O fotopico de energia foi centrado em 159 KeV, com uma janela de 20% e matriz de 128 x 128. Aquisição estática de 10 minutos foi realizada na projeção anterior de tórax, nas fases precoce e tardia, após a injeção do radioisótopo. Uma região de interesse (ROI) foi desenhada manualmente sobre o coração (C) e sobre uma área de nove pixels no mediastino superior (M), sendo obtida a média de contagens de cada uma dessas regiões. A relação coração/mediastino (RC/M) e a taxa de clareamento (washout) em percentual (TW) foram calculadas usando as imagens precoces e tardias. A TW foi considerada como a percentagem de diminuição da atividade cardíaca entre as imagens precoce e tardia dentro da área do ventrículo esquerdo. Os valores de RC/M 1,8 e de TW > 19% foram considerados anormais, ou seja, indicativos de hiperatividade adrenérgica 15. Em duas pacientes do Grupo 1 e uma do Grupo 2, não foi possível calcular a TW por problemas técnicos no dia da obtenção das imagens. Todas as pacientes receberam xarope de iodeto de potássio (500 mg), por via oral, cerca de 1 hora antes da administração do 123 I-mIBG, para o bloqueio da glândula tireoide. Análise estatística As variáveis quantitativas contínuas foram expressas pela média e desvio padrão. Para comparação das variáveis contínuas entre os dois grupos independentes, usou-se o teste U de Mann-Whitney. As variáveis categóricas foram expressas pelas frequências e percentuais. Para comparação entre os grupos, das variáveis expressas em percentual, usou se o teste canônico. Correlação de Spearman foi usada no Grupo 1 para avaliar a correlação entre o número de ciclos de trastuzumabe e as variáveis da cintilografia com mibg. Foi considerado um nível de significância estatística de 5% (p < 0,05). O software usado foi o Statistical Package for Social Science (SPSS), versão 13.0 (SPSS Inc., Chicago, Illinois, Estados Unidos). Resultados Características clínicas, eletro e ecocardiográficas A média de idade das 20 pacientes foi de 57,3 ± 13,8 anos. O índice de massa corporal foi de 27,9 ± 4,0, que indica 230 Arq Bras Cardiol. 2015; 105(3):

29 Guimarães e cols. Cintilografia com 123I-mIBG e cardiotoxicidade sobrepeso da população. O escore de risco de Framingham médio foi de 5,7%, o que caracteriza um subgrupo de baixo risco de eventos coronarianos em 10 anos. Em relação aos grupos, não foram observadas diferenças significativas entre as variáveis clínicas. Apenas duas pacientes apresentaram alterações eletrocardiográficas na repolarização ventricular. Ao ecocardiograma, a média de fração de ejeção foi 67,8 ± 4,0%. Todas as pacientes tinham FEVE > 55%, ou seja, apresentavam função ventricular normal (Tabela 1). Os diâmetros cavitários do átrio esquerdo e ventrículo esquerdo estavam dentro dos parâmetros da normalidade. Não foram observadas diferenças significativas entre as variáveis ecocardiográficas entre os grupos. Avaliação da atividade simpática cardíaca Em relação à avaliação da atividade simpática cardíaca, a média da TW, no Grupo 1, foi de 32,68 ± 9,30% e, no Grupo 2, de 24,56 ± 7,72%, com p = 0,06 (Figura 1). A RC/M precoce média foi de 1,94 ± 0,28, no Grupo 1, e de 2,20 ± 0,23, no Grupo 2 (p = 0,03). Cerca de 82% das pacientes estudadas mostraram uma TW aumentada (valor normal < 19%) e 25% apresentaram uma RC/M precoce diminuída, isto é, 1,8. Entretanto, no Grupo 1, a TW foi normal em apenas uma paciente e, em cinco, esse índice esteve > 30%, Tabela 2. Já no Grupo 2, 44% das pacientes mostraram TW normal ou levemente alterada e, em apenas duas, a TW foi > 30% (Tabela 3). A RC/M foi normal em todas as pacientes do Grupo 2, entretanto, no Grupo 1, 50% mostraram RC/M reduzida (p = 0,02). Correlação entre o número de ciclos de trastuzumabe e a atividade simpática cardíaca Levando em consideração a variável número de ciclos de trastuzumabe administrados nas pacientes do Grupo 1, realizamos uma análise entre as medidas da cintilografia nas pacientes que realizaram menos de oito ciclos (Rho) e as que fizeram mais de oito ciclos (R2). Parece haver correlação positiva entre a TW e o número de ciclos (rho = 0,47; p = 0,06) e negativa entre a RC/M precoce e o número de ciclos de trastuzumabe (rho = -0,40; p = 0,08). Discussão Este foi o primeiro estudo brasileiro em que foi utilizada a cintilografia cardíaca com 123 I-mIBG, com o intuito de identificar lesão cardíaca precoce, após tratamento Tabela 1 Estatística descritiva das medidas do ecodopplercardiograma dos 20 pacientes Variável Média DP Mínimo Máximo AE (cm) 3,180 0,3365 2,60 3,80 DDVE (cm) 4,670 0,3342 4,00 5,60 DSVE (cm) 2,945 0,3137 2,60 3,90 E/A 1,049 0,3960 0,50 1,68 FEVE 67,850 4, ,00 75,00 DP: Desvio padrão; AE: Átrio esquerdo; DDVE: Diâmetro diastólico do ventrículo esquerdo; DSVE: Diâmetro sistólico do ventrículo esquerdo; E/A: Relação entre as velocidades das ondas E e A máximas por Doppler espectral transmitral; FEVE: Fração de ejeção do ventrículo esquerdo. Tabela 2 Características clínicas e os resultados dos exames dos pacientes do grupo 1 tratados com antraciclinas e trastuzumabe Paciente Idade (anos) Ciclos Risco Framingham (%) HAS DM ECG DD IECA/Bbloq TW (%) RC/M Sim , ,6 1, ,4 2, ,7 1, Sim - 39,9 2, Sim Sim - Sim Sim 46,5 1, Sim Sim 38,8 1, ,6 2, * 1, * 2,0 * Problemas técnicos impediram o cálculo da TW em duas pacientes. HAS: Hipertensão arterial sistêmica; DM: Diabetes melito; ECG: Eletrocardiograma; DD: Disfunção diastólica verificada pelo ecodopplercardiograma; IECA: Inibidores da enzima conversora da angiotensina; Bbloq: Betabloqueador; TW: Taxa de clareamento do mibg; RC/M: Relação coração/mediastino do mibg. Arq Bras Cardiol. 2015; 105(3):

30 Guimarães e cols. Cintilografia com 123I-mIBG e cardiotoxicidade Tabela 3 Características clínicas e resultados dos exames dos pacientes do grupo 2 tratados apenas com antraciclinas Paciente Idade (anos) Risco Framingham (%) HAS DM ECG DD IECA/Bbloq TW (%) RC/M 1 44 < 1 25,9 2, ,2 2, ,5 2, Sim 34,1 2, Sim Sim Sim * 2, Sim Sim Sim 19,3 2, Sim Sim Outro 29,8 2, ,7 2, Sim Sim 34,6 1, Sim Sim 14,0 2,7 * Problemas técnicos impediram o cálculo da TW em duas pacientes. HAS: Hipertensão arterial sistêmica; DM: Diabetes melito; ECG: Eletrocardiograma; DD: Disfunção diastólica verificada pelo ecodopplercardiograma; IECA: Inibidores da enzima conversora da angiotensina; Bbloq: Betabloqueador; TW: Taxa de clareamento do mibg; RC/M: Relação coração/mediastino do mibg. quimioterápico, já que a disfunção autonômica pode preceder a disfunção ventricular e, consequentemente, a queda da fração de ejeção 15. A redução do débito cardíaco na insuficiência cardíaca (IC) ativa uma série de adaptações na tentativa de manter a homeostasia cardiovascular. Uma das mais importantes é a ativação do sistema nervoso simpático (adrenérgico), que ocorre no início da IC 16. Os resultados deste estudo sugeriram uma associação entre o uso de antracíclico e o aumento da atividade simpática cardíaca; a adição do trastuzumabe proporcionou uma hiperatividade adrenérgica ainda maior. Vale ressaltar, como já apresentado, que todas essas pacientes não apresentavam sinais clínicos e/ou ecocardiográficos clássicos de IC e apenas duas tinham alterações eletrocardiográficas. Assim, a alteração na atividade simpática cardíaca avaliada pela cintilografia com 123 I-mIBG pareceu preceder sinais clínicos de IC e a queda na FEVE. Ela pode ser o gatilho inicial para o desenvolvimento de IC sintomática, caso essa disfunção neurormonal progrida ou piore. Quando analisamos nossos resultados, notamos que, em ambos os grupos, a maioria dos pacientes apresentou uma taxa de clareamento acelerada de 123 I-mIBG, isto é, > 19%. A média da TW foi estatisticamente maior no Grupo 1 em relação ao Grupo 2. Quando analisamos a RC/M precoce, no Grupo 1, cinco pacientes (50%) apresentaram esse índice 1,8 enquanto que, no Grupo 2, nenhuma paciente apresentou esse índice diminuído. Além do mais, a média da relação C/M foi estatisticamente inferior no Grupo 1. Outro resultado interessante foi o da correlação entre o número de ciclos de trastuzumabe e os índices de avaliação da atividade simpática cardíaca. Uma tendência à correlação positiva entre o valor da TW e negativa entre a RC/M e o número de ciclos recebidos foram observadas. Isso sugere que quanto mais ciclos recebidos, parece haver uma maior alteração na inervação e na atividade simpática cardíaca. Carrió e cols. 17 identificaram captação anormal de 123 I-mIBG em pacientes que usaram antracíclicos e, também, a RC/M foi mais baixa à medida que a dose cumulativa dessa medicação progrediu. Jacobson e cols. 18 identificaram que pacientes portadores de IC com relação C/M < 1,6 apresentavam risco cardiovascular aumentado. A disfunção sistólica, após exposição aos agentes cardiotóxicos, é usualmente irreversível, progressiva e letal 19. O desenvolvimento de IC ocorre em até 27% das mulheres que usam a associação antraciclina com trastuzumabe e, por isso, é preconizado um cuidadoso controle clínico para essas pacientes 5. Novas modalidades ecocardiográficas, como o uso do Doppler tecidual, strain regional e strain rate, podem aumentar a sensibilidade desse método em detectar disfunção ventricular subclínica, como também novos marcadores bioquímicos, como troponinas e peptídeo natriurético cerebral (BNP) 19. Estudo brasileiro recente 20, que incluiu 51 pacientes em tratamento com trastuzumabe para câncer de mama HER2-positivo avançado, mostrou que, ao terceiro mês de tratamento, os dados clínicos e bioquímicos (dosagens de troponina e Nt-proBNP) não foram estatisticamente diferentes no início e após 3 meses com trastuzumabe. Entretanto, observou-se diferença estatisticamente significativa entre a relação E/e do início e ao terceiro mês de seguimento, que foi estritamente relacionada a uma redução na velocidade e miocárdica, conforme avaliado por Doppler tecidual ao ecocardiograma. Neste estudo, não fez parte dos nossos objetivos realizar uma análise mais refinada da função diastólica pelo Doppler tecidual. A análise da função diastólica foi obtida na nossa casuística pelo ecocardiograma, por meio da relação das velocidades A e E máximas por Doppler espectral transmitral, e a avaliação foi feita apenas ao término do tratamento quimioterápico com antracíclico e durante o tratamento com trastuzumabe. Assim, não houve diferenças entre os grupos em relação à frequência de disfunção diastólica. Três pacientes do Grupo 1 e quatro do Grupo 2 apresentaram alteração no relaxamento miocárdico, mas não houve relação com o grau de hiperatividade adrenérgica cardíaca pelo 123 I-mIBG. 232 Arq Bras Cardiol. 2015; 105(3):

31 Guimarães e cols. Cintilografia com 123I-mIBG e cardiotoxicidade Estudos com maior número de pacientes utilizando esses métodos mais sensíveis, juntamente de dados da cintilografia cardíaca com 123 I-mIBG, são úteis para melhor esclarecer os resultados encontrados neste estudo, assim como o acompanhamento em longo prazo desses pacientes com atividade simpática cardíaca exacerbada. Limitações do estudo Importante ressaltar que as pacientes idosas, hipertensas e/ou diabéticas podem ter disfunção simpática cardíaca como parte da doença de base. Por outro lado, pacientes em uso de drogas com potencial de cardioproteção, como Inibidores da Enzima Conversora da Angiotensina (IECA) e betabloqueadores, podem evoluir com melhora da função simpática cardíaca e da disfunção sistólica 7,21. Neste estudo, quatro pacientes do Grupo 2 eram hipertensas e três pacientes estavam em uso de drogas cardioprotetoras. No Grupo 1, duas pacientes eram hipertensas, uma era diabética e duas estavam em uso de medicações cardioprotetoras. Esses fatores devem ter influenciado a avaliação da atividade simpática, porém, como não foram estatisticamente diferentes entre os grupos, a análise comparativa da atividade simpática cardíaca não parece ter sofrido interferência. Outra limitação deste estudo foi o pequeno tamanho amostral. Apesar do tempo de coleta ter sido relativamente grande, os oncologistas ainda não tinham a prática de encaminhar pacientes para avaliação cardiológica. Essa interação entre estas duas especialidades deve ser encorajada, considerando o potencial cardiotóxico desses medicamentos e o aumento da sobrevida dos pacientes oncológicos, que podem vir a se curar ou a conviver pacificamente com seu câncer, porém podem morrer precocemente de cardiopatia secundária ao tratamento oncológico, caso não seja diagnosticado e tratado precocemente. A falta da inclusão de um grupo controle também diminui a certeza destes resultados. Entretanto, este estudo parece corroborar achados de outro estudo já publicado 6 e ressaltar a necessidade de se confirmar com estudos maiores o valor da avaliação da atividade simpática cardíaca com 123 I-mIBG no acompanhamento de pacientes submetidos à quimioterapia com drogas potencialmente cardiotóxicas. Conclusão Em mulheres portadoras de câncer de mama, submetidas à quimioterapia com drogas potencialmente cardiotóxicas, a avaliação da atividade simpática cardíaca com 123 I-mIBG pode ser um marcador inicial de lesão cardíaca. O uso de derivados das antraciclinas com o tratuzumabe proporcionou maior frequência e intensidade de hiperatividade adrenérgica cardíaca. Estudos com maior casuística e comparando a avaliação da atividade simpática cardíaca com mibg antes e após tratamento precisam ser feitos para maior certeza desses achados. Contribuição dos autores Concepção e desenho da pesquisa: Guimarães SLPMM, Brandão SCS, Markman Filho B. Obtenção de dados: Guimarães SLPMM, Brandão SCS, Andrade LR, Maia RJC, Markman Filho B. Análise e interpretação dos dados: Guimarães SLPMM, Brandão SCS, Andrade LR, Maia RJC, Markman Filho B. Análise estatística: Guimarães SLPMM, Brandão SCS, Markman Filho B. Redação do manuscrito: Guimarães SLPMM, Brandão SCS, Maia RJC, Markman Filho B. Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante:brandão SCS, Markman Filho B. Potencial Conflito de Interesse Declaro não haver conflito de interesses pertinentes. Fontes de Financiamento O presente estudo não teve fontes de financiamento externas. Vinculação Acadêmica Este artigo é parte de dissertação de Mestrado de Sarita Lígia Pessoa de Melo Machado Guimarães pelo Centro de Ciências da Saúde da Universidade Federal de Pernambuco. Referências 1. Kalil Filho R, Hajjar LA, Bacal F, Hoff PM, Diz Mdel P, Galas FR, et al. 1 a Diretriz brasileira de cardio-oncologiada Sociedade Brasileira de Cardiologia. Arq Bras Cardiol. 2011;96(2 Supl.1): American Cancer Society. Patient navigator program helps guide, support, and inform thousands of cancer patients through every step of their journey. [Accessed in 2011 Nov 25]. Available from: org/treatment/ 3. Lee BL, Liedke PE, Barrios CH, Simon SD, Finkelstein DM, Goss PE. Breast cancer in Brazil: present status and future goals. Lancet Oncol. 2012;13(3):e Klein PM, Dybdal N. Trastuzumab and cardiac dysfunction: update on preclinical studies. Semin Oncol. 2003;30(5 Suppl 16): Feldman AM, Lorell BH, Reis SE. Trastuzumab in the treatment of metastatic breast cancer: anticancer therapy versus cardiotoxicity. Circulation. 2000;102(3): Takeishi Y, Sukekawa H, Sakurai T, Saito H, Nishimura S, Shibu T, et al. Noninvasive identification of anthracycline cardiotoxicity: comparison of 123I-MIBG and 123I-BMIPP imaging. Ann Nucl Med. 1994;8(3): Kalay N, Basar E, Ozdogru I, Er O, Cetinkaya Y, Dogan A, et al. Protective effects of carvedilol against anthracycline-induced cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. 2006;48(11): Baselga J. Herceptin alone or in combination with chemotherapy in the treatment of HER2- positive metastatic breast cancer: pivotal trials. Oncology. 2001;61 Suppl 2: Arq Bras Cardiol. 2015; 105(3):

32 Guimarães e cols. Cintilografia com 123I-mIBG e cardiotoxicidade 9. Seidman A, Hudis C, Pierri MK, Shak S, Paton V, Ashby M, et al. Cardiac dysfunction in the trastuzumab clinical trials experience. J Clin Oncol. 2002;20(5): D Alto M, Maurea S, Basso A, Varrella P, Polverino W, Bianchi U, et al. [The heterogeneity of myocardial sympathetic innervation in normal subjects: an assessment by iodine-123 metaiodobenzylguanidine scintigraphy]. Cardiologia. 1998;43(11): Orimo S, Ozawa E, Nakade S, Sugimoto T, Mizusawa H. 123I-metaiodobenzylguanidine myocardial scintigraphy in Parkinson s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1999;67(2): Xavier HT. (editor). Risco cardiovascular na mulher. São Paulo: BBS editora; 2005:(3) Pastore CA, Pinho C, Germiniani H, Samesima N, Mano R. Sociedade Brasileira de Cardiologia. Diretrizes da Sociedade Brasileira de Cardiologia sobre Análise e Emissão de Laudos Eletrocardiográficos (2009). Arq Bras Cardiol. 2009;93(3 supl.2): Campos Filho O, Zielinsky P, Ortiz J, Maciel BC, Andrade JL, Mathias W Jr, et al. Diretriz para indicações e utilização da ecocardiografia na prática clínica. Arq Bras Cardiol. 2004;82 supl 2: Ji SY, Travin MI. Radionuclide imaging of cardiac autonomic innervation. J Nucl Cardiol 2010;17: Floras JS. Sympathetic activation in human heart failure: diverse mechanisms, therapeutic opportunities. Acta Physiol Scand. 2003;177(3): Carrió I, Cowie MR, Yamazaki J, Udelson J, Camici PG. Cardiac sympathetic imaging with mibg in heart failure. JACC Cardiovasc Imaging. 2010;3(1): Jacobson AF, Senior R, Cerqueira MD, Wong ND, Thomas GS, Lopez VA, et al; ADMIRE- HF Investigators. Myocardial iodine-123 metaiodobenzylguanidine imaging and cardiac events in heart failure. Results of the prospective ADMIRE-HF (AdreView Myocardial Imaging for Risk Evaluation in Heart Failure) study. J Am Coll Cardiol. 2010;55(20): Dolci A, Dominici R, Cardinale D, Sandri MT, Panteghini M. Biochemical markers for prediction of chemotherapy-induced cardiotoxicity: systematic review of the literature and recommendations for use. Am J Clin Pathol. 2008;130(5): Dores H, Abecasis J, Correia MJ, Gândara F, Fonseca C, Azevedo J, et al. Detection of early sub-clinical trastuzumab-induced cardiotoxicity in breast cancer patients. Arq Bras Cardiol. 2013;100(4): Cardinale D, Colombo A, Sandri MT, Lamantia G, Colombo N, Civelli M, et al. Prevention of high-dose chemotherapy-induced cardiotoxicity in high-risk patients by angiotensin-converting enzyme inhibition. Circulation. 2006;114(23): Arq Bras Cardiol. 2015; 105(3):

33 Coadministração de Apelina e T4 tem Efeito Protetor nas Alterações Inotrópicas e Cronotrópicas que Ocorrem em Ratos Hipotireoideos Co-administration of Apelin and T4 Protects Inotropic and Chronotropic Changes Occurring in Hypothyroid Rats Zahra Akhondali, Mohammad Badavi, Mahin Dianat, Farzaneh Faraji Physiology Research Center and Department of Physiology, Faculty of Medicine, Ahvaz Jundishapur University of Medical Sciences, Ahvaz Iran Resumo Fundamento: O sistema cardiovascular é um dos alvos mais importantes dos hormônios tireoidianos. As seguintes alterações hemodinâmicas foram observadas em pacientes com hipotireoidismo: redução da frequência cardíaca (FC) de repouso, da contratilidade miocárdica e do débito cardíaco; e aumento da pressão diastólica e da resistência vascular sistêmica. Além disso, tais pacientes apresentam alterações eletrocardiográficas, como bradicardia sinusal e baixa voltagem dos complexos (ondas P e complexos QRS). Objetivo: Avaliar o efeito profilático da apelina nas alterações de FC e voltagem de QRS que ocorrem em ratos com hipotireoidismo induzido por propiltiouracil (PTU). Método: Este estudo dividiu de maneira aleatória 48 ratos Wistar machos adultos, pesando g, em seis grupos: grupo controle (CO), injeção intraperitoneal (ip) de solução salina + água potável gavagem; grupo hipotireoideo (P), PTU 0,05% em água potável; grupo A, apelina ip (200 μg.kg -1.dia -1 ); grupo PA, coadministração de PTU e apelina; grupo PT, coadministração de PTU e T4, 0.2 mg/g por dia por gavagem; e grupo PAT, coadministração de PTU, apelina e T4. Todos os experimentos foram realizados durante 28 dias consecutivos, sendo então os animais anestesiados com injeção ip de cetamina (80 mg/kg) e xilazina (12 mg/kg). Utilizou-se o registro do ECG na derivação DII para calcular a FC e a voltagem do QRS. Resultados: Houve aumento mais significativo da FC e da voltagem do QRS no grupo hipotireoideo que recebeu apelina e T4 (201 ± 4 bpm, 0,71 ± 0,02mV) do que no hipotireoideo (145 ± 9 bpm, 0,563 ± 0,015 mv), respectivamente. Conclusão: A coadministração de apelina e T4 mostrou efeito protetor na voltagem do QRS e FC em ratos com hipotireoidismo induzido por PTU. (Arq Bras Cardiol. 2015; 105(3): ) Palavras-chave: Hipotireoidismo / sangue; Hormônios Tireóideos / sangue; Tiroxina / uso terapêutico; Cardiotônicos; Ratos. Abstract Background: One of the most important thyroid hormone targets is the cardiovascular system. Hemodynamic changes, such as decreased resting heart rate (HR), myocardial contractility, and cardiac output, and increased diastolic pressure and systemic vascular resistance, have been observed in hypothyroid patients. Moreover, in these patients, ECG changes include sinus bradycardia and low voltage complexes (P waves or QRS complexes). Objective: This study aimed at evaluating the prophylactic effect of apelin on HR changes and QRS voltage that occur in propylthiouracil (PTU)-induced hypothyroid rats. Method: In this study, 48 adult male Wistar rats weighing g were randomly divided into 6 groups: Control group (normal saline ip injection + tap water gavage); P group (PTU 0.05%, in drinking water); A group (apelin 200 μg.kg -1.day -1, ip); PA group [co-administration of PTU and apelin]; PT group [co-administration of PTU + T4 (0.2 mg/g per day, gavage)]; and PAT group (co-administration of PTU, apelin and T4). All experiments were performed for 28 consecutive days, and then the animals were anesthetized with an ip injection of ketamine (80 mg/kg) and xylazine (12 mg/kg). Lead II electrocardiogram was recorded to calculate HR and QRS voltage. Results: Heart rate and QRS voltage increased more significantly in the hypothyroid group that consumed both apelin and T4 (201 ±4 beat/min, 0.71 ± 0.02mv vs. hypothyroid 145 ± 9 beat/min, ± mv; respectively). Conclusion: The co-administration of apelin and T4 showed a protective effect on QRS voltage and HR in PTU-induced hypothyroid rats. (Arq Bras Cardiol. 2015; 105(3): ) Keywords: Hypothyroidism / blood; Thyroid Hormones / blood; Thyroxine / therapeutic use; Cardiotonic Agents; Rats. Full texts in English - Correspondência: Mahin Dianat Ahvaz Jundishapur University of Medical Sciences. Khouzestan. Physiology Research Center and Department of Physiology, Faculty of Medicine, Ahvaz Jundishapur University of Medical Sciences. Postal Code 61335, Ahvaz Iran dianat@ajums.ac.ir, dianatmah@yahoo.com Artigo recebido em 25/11/14; revisado em 28/04/15; aceito em 30/04/15 DOI: /abc

34 Akhondali e cols. Proteção da apelina em ratos hipotireoideos induzidos por PTU Introdução Os hormônios tireoidianos são necessários à regulação da taxa metabólica 1, também exercendo efeito na função cardiovascular: uma mínima redução de seus níveis circulantes pode causar disfunção cardiovascular 2. Em pacientes com hipotireoidismo franco, a falta de feedback de tiroxina (T4) leva a níveis mais altos de TSH do que aqueles de indivíduos saudáveis; no hipotireoidismo mais brando ou subclínico, os níveis de T4 e de triiodotironina (T3) são normais, mas os de TSH são mais elevados do que os da população saudável 3. Como resultado da falta dos hormônios tireoidianos, ocorrem algumas alterações estruturais e morfológicas nas células cardíacas, causando alterações nas características hemodinâmicas do coração. Identificaram-se, no hipotireoidismo, redução na frequência cardíaca (FC) de repouso, no débito cardíaco, na contratilidade cardíaca e no volume sistólico, e elevação da resistência vascular sistêmica e da pressão diastólica. Também foram observados bradicardia, pressão de pulso mais estreita, redução da voltagem e bloqueio cardíaco 4-6. Variabilidade da frequência cardíaca e turbulência da frequência cardíaca são os critérios de função autônoma cardiovascular que se alteram em pacientes hipotireoideos 5,7. Um dos critérios de contratilidade cardíaca é a amplitude do QRS. As seguintes manifestações eletrocardiográficas foram observadas em pacientes hipotireoideos: bradicardia sinusal, baixa voltagem dos complexos (pequenas ondas P ou pequenos complexos QRS), intervalos PR e QT prolongados, e achatamento ou inversão das ondas T 8. Além disso, derrame pericárdico, que pode afetar o eletrocardiograma (ECG), foi evidenciado em até 30% dos pacientes hipotireoideos 8. Além disso, angina e infarto miocárdico foram observados em cerca de 1% da população geral, sendo que 4% dos indivíduos com 60 anos ou mais têm prescrição de T4 de longo prazo 9,10. A apelina é um ligante endógeno expresso em vários tecidos, como coração, cérebro, fígado, músculo esquelético e rim. A apelina atua através do receptor APJ, um receptor acoplado à proteína G, e apresenta semelhança com a via angiotensina II-receptor tipo 1 de angiotensina II 11,12. A apelina causa vasodilatação dependente do endotélio através da ativação de enos, e promove liberação de NO. Além disso, a apelina e o receptor APJ desempenham um papel no desenvolvimento das células cardíacas 13. Esse ligante endógeno, que afeta as células miocárdicas, causa aumento da contração cardíaca 14,15. A apelina mostrou ter um efeito inotrópico no coração 16. Como a contração do músculo cardíaco está associada à voltagem do QRS, e considerando que essa voltagem e a FC estão reduzidas nos pacientes hipotireoideos, o presente estudo teve por objetivo avaliar o efeito protetor da apelina nas alterações inotrópicas e cronotrópicas que ocorrem na ausência dos hormônios tireoidianos. Métodos Materiais Cetamina e xilazina foram compradas de Alfas Co (Holanda). Propiltiouracil (PTU) e T4 foram obtidos com Sigma-Aldrich Co (EUA), e apelina, de Cayman Chemical Co (EUA). O PTU foi dissolvido em água potável (0,05%), tendo a apelina, na dose de 200 μg.kg -1.dia -1, sido dissolvida em solução salina e injetada intraperitonealmente (ip). O T4 foi dissolvido primeiro em solução 0,1 normal de NaOH e, então, diluído com água potável até a concentração de 0,2 mg/g por dia. Tratamento dos animais Os 48 ratos machos Wistar ( g) foram alojados em condições padrão (22+2 C, ciclos claro/escuro de 12 horas) com acesso livre a dieta para ratos (Pars Co. IR) e água potável. Todos os procedimentos foram realizados conforme os padrões de cuidado animal estabelecidos e aprovados pelo Comitê de Ética e Pesquisa da Universidade de Ciências Médicas Ahwaz Jundishapour, Ahwaz, Irã. Os ratos foram divididos em seis grupos de oito animais cada: grupo controle; grupo hipotireoideo (P), tratado com PTU (0,05%); grupo A, tratado com apelina ip (200 μg.kg -1.dia -1 ); grupo PA, coadministração de PTU e apelina; grupo PT, coadministração de PTU e T4, gavagem; e grupo PAT, coadministração de PTU, apelina e T O período de tratamento em cada experimento foi de quatro semanas. O peso corporal foi avaliado toda semana e os níveis séricos de T4 e TSH foram avaliados no final dos experimentos. Após os procedimentos, os animais foram anestesiados com injeção ip de cetamina (80 mg/kg) e xilazina (12 mg/kg). A temperatura retal foi continuamente monitorada e mantida em C, usando-se almofada aquecida e lâmpada de aquecimento. Utilizou-se o registro do ECG na derivação DII para calcular a FC e a voltagem do QRS (PowerLab, ADInstruments, Austrália) como se segue: eletrodos consistindo de agulhas calibre 26 foram inseridas subcutaneamente por 1 cm na cartilagem xifoide (eletrodo positivo), ombro direito (negativo) e ombro esquerdo (referência). Os eletrodos foram conectados a um amplificador Bioamp (ADInstruments, Austrália) e digitalizados com um conversor A/D PowerLab 8sp (ADInstruments, Austrália). Os registros digitais foram analisados com o programa Chart para Windows 7 (ADInstruments, Austrália). Os eventos foram registrados 4 K/s e filtrados para 60 Hz 20. O ECG foi calibrado para 25 mm/s com uma sensibilidade de 10 mm = 10 mv. Os registros do ECG foram obtidos durante cinco minutos. A voltagem do complexo QRS (em mv), para avaliar as alterações inotrópicas, foi medida manualmente como a soma das voltagens absolutas de qualquer deflexão positiva ou negativa. Todos os cálculos foram feitos com a média dos cinco complexos QRS. A FC, para avaliar as alterações cronotrópicas, foi derivada do sinal eletrocardiográfico. Análise estatística A análise estatística foi realizada usando-se o programa SPSS, sendo os dados expressos como média ± erro padrão da média (EPM). As comparações foram feitas usando-se análise de variância (ANOVA) de uma via, seguida pelo teste de diferença mínima significativa. Adotou-se o nível de significado estatístico de p < 0, Arq Bras Cardiol. 2015; 105(3):

35 Akhondali e cols. Proteção da apelina em ratos hipotireoideos induzidos por PTU Resultados Níveis séricos de TSH e T4 Nos ratos hipotireoideos, os níveis séricos de TSH subiram, enquanto os de T4 diminuíram significativamente quando comparados àqueles do grupo controle (p < 0,01, Tabela 1). Tais valores indicam que a indução de hipotireoidismo com PTU teve sucesso. A administração de apelina junto com PTU evitou a elevação dos níveis de TSH e T4. Além disso, níveis aumentados de T4 e reduzidos de TSH foram observados no grupo PT em comparação aos do grupo hipotireoideo (p < 0,01). Embora a coadministração dessas três drogas tenha evitado a elevação dos níveis de TSH e o declínio dos níveis de T4, observou-se significativa diferença em relação ao grupo controle (p < 0,01). Peso corporal Como esperado, o peso corporal no grupo controle aumentou significativamente. Entretanto, no grupo hipotireoideo, houve redução durante as quatro semanas de administração de PTU (p < 0,01; Tabela 2). Por outro lado, em ratos eutireoideos, a administração de apelina levou a significativo aumento do peso corporal (p < 0,01). Além disso, em comparação aos grupos controle e hipotireoideo, a coadministração de PTU e apelina reduziu o peso corporal nos animais intatos (p < 0,01, p < 0,05). Embora a reposição hormonal com T4 e apelina nesses ratos possa ter evitado a perda de peso, ainda houve uma significativa diferença em relação ao grupo controle (p < 0,05). Entretanto, a combinação dessas três drogas pôde fazer o ganho de peso equiparar-se ao do grupo controle. Com relação às mudanças de peso cardíaco, deve-se mencionar que, embora a razão entre peso cardíaco e peso corporal não tenha se alterado no grupo hipotireoideo, foi melhorada pela apelina no grupo eutireoideo (p < 0,01). Além disso, essa razão não se alterou nos demais grupos (Tabela 2). Frequência cardíaca Nos animais hipotireoideos, a FC diminuiu significativamente em comparação àquela do grupo controle (145 ± 9,5 vs. 227 ± 7,8 bpm, p < 0,001, Figura 1). Além disso, a administração de apelina por quatro semanas elevou a FC de ratos normais (270 ± 11,6 bpm). A administração de apelina com PTU não conseguiu alterar a FC, em oposição ao ocorrido no grupo hipotireoideo Tabela 1 Comparação dos níveis dos hormônios T4 e TSH nos diferentes grupos Grupos T4 (nmol/l) TSH (μui/ml) CO 76,75 ± 5 1,32 ± 0,3 P 24,49 ± 3,1 ** 12,02 ± 2,8 ** A 87,59 ± 5,27 0,84 ± 0,3 PA 16,49 ± 2,14 ** 5,09 ± 0,57 PT 95,50 ± 0,25 ** 8,78 ± 1,56 ** PAT 50,26 ± 0,11 ** 9,49 ± 1,88 ** CO: Grupo controle; P: Grupo tratado com propiltiouracil (PTU); A: Grupo de animais intactos que receberam apelina; PA: Grupo recebendo PTU e apelina ao mesmo tempo; PT: Grupo recebendo PTU e T4 ao mesmo tempo; PAT: Grupo recebendo PTU, apelina e T4 ao mesmo tempo; **p < 0,01 comparado ao grupo controle; p < 0,01 comparado ao grupo P; p < 0,01 comparado ao grupo PAT (média ± EPM, n = 8, ANOVA de uma via seguida de teste de diferença mínima significativa). Tabela 2 Comparação do peso corporal e peso cardíaco nos diferentes grupos Grupos W1 (g) W2 (g) PC (g) Ganho (g) % alterações a PC/W (g) CO 232 ± ± 5 0,82 ± 0,04 16 ± 2 7 0,32 ± 0,01 P 224 ± ± 6 0,75 ± 0,03-5 ± 3 ** -2 ** 0,35 ± 0,01 A 169 ± ± 5 0,80 ± 0,03 31 ± 3 ** 19 ** 0,39 ± 0,01 ** PA 169 ± ± 3 0,51 ± 0,01 ** -13 ± 3 ** -7 ** 0,33 ± 0,01 PT 206 ± ± 6 0,72 ± 0,02 ** 3 ± 3 * 1 * 0,34 ± 0,01 PAT 176 ± ± 7 0,62 ± 0,03 ** 11 ± 4 6 0,35 ± 0,01 CO: Grupo controle; P: Grupo tratado com propiltiouracil (PTU); A: Grupo de animais intactos que receberam apelina; PA: Grupo recebendo PTU e apelina ao mesmo tempo; PT: Grupo recebendo PTU e T4 ao mesmo tempo; PAT: Grupo recebendo PTU, apelina e T4 ao mesmo tempo. W1: Peso corporal no início do experimento; W2: Peso corporal no final do experimento; PC: Peso do coração; PC/W: Razão entre peso do coração e peso corporal. a: percentagem de variação comparada ao peso corporal inicial. *p < 0,05;**p < 0,01 comparado ao grupo controle; p < 0,05, p < 0,01 comparado ao grupo P; p < 0,05; p < 0,01 comparado ao grupo PAT (média ± EPM, n = 8, ANOVA de uma via seguida de teste de diferença mínima significativa). Arq Bras Cardiol. 2015; 105(3):

36 Akhondali e cols. Proteção da apelina em ratos hipotireoideos induzidos por PTU (157 ± 16,4 vs. 145 ± 9,5 bpm). Entretanto, a administração de T4 com PTU conseguiu evitar significativamente a redução da FC (180 ± 4 vs. 145 ± 9,5 bpm, p < 0,05), mas a coadministração de apelina e T4 com PTU foi mais eficiente para elevar a FC (201 ± 4,3 vs. 145 ± 9,5 bpm, p < 0,001). Voltagem do QRS Houve redução significativa da voltagem do QRS nos grupos que receberam PTU em comparação ao grupo controle (0,563 ± 0,015 vs. 0,72 ± 0,02 mv, p < 0,001; Figura 2). Entretanto, a administração de apelina para animais normais aumentou significativamente a voltagem do QRS (0,844 ± 0,022 mv, p < 0,001). Embora a administração de apelina (0,646 ± 0,026 mv, p < 0,05) ou de T4 (0,661 ± 0,032 mv, p < 0,01) juntamente com PTU tenha podido alterar a voltagem do QRS, a coadministração dessas três drogas juntas foi mais eficiente (0,708 ± 0,02 mv, p < 0,001). Figura 1 Comparação da frequência cardíaca em vários grupos. Dados expressos como média ± EPM e analisados usando-se ANOVA de uma via seguida do teste de diferença mínima significativa. **p < 0,01, ***p < 0,001 comparado ao grupo controle; p < 0,05, p < 0,001 comparado ao grupo com hipotireoidismo; p < 0,01 comparado ao grupo PAT. CO: Grupo controle; P: Grupo tratado com propiltiouracil (PTU); A: Grupo de animais intactos que receberam apelina; PA: Grupo recebendo PTU e apelina ao mesmo tempo; PT: Grupo recebendo PTU e T4 ao mesmo tempo; PAT: Grupo recebendo PTU, apelina e T4 ao mesmo tempo. Figura 2 Comparação da voltagem do QRS em vários grupos. Dados expressos como média ± EPM e analisados usando-se ANOVA de uma via seguida do teste de diferença mínima significativa. **p < 0,01, ***p < 0,001 comparado ao grupo controle; p < 0,05, p < 0,01, p < 0,001 comparado ao grupo com hipotireoidismo. CO: Grupo controle; P: Grupo tratado com propiltiouracil (PTU); A: Grupo de animais intactos que receberam apelina; PA: Grupo recebendo PTU e apelina ao mesmo tempo; PT: Grupo recebendo PTU e T4 ao mesmo tempo; PAT: Grupo recebendo PTU, apelina e T4 ao mesmo tempo. 238 Arq Bras Cardiol. 2015; 105(3):

37 Akhondali e cols. Proteção da apelina em ratos hipotireoideos induzidos por PTU Discussão Este estudo mostrou que a administração isolada de apelina a ratos normais ou em combinação com T4 para ratos com hipotireoidismo induzido por PTU diminuiu os níveis séricos de TSH e aumentou os de T4. Taheri e col. relataram que a administração intracerebroventricular de piroglutamil apelina-13 (10 nmol) diminuiu os níveis de TSH, embora tal redução não tenha sido significativa 21. Pan e cols. 18 mostraram que a terapia com T4 reduziu o nível de TSH durante 28 dias após hipotireoidismo induzido com PTU. Tais achados sugerem que a apelina possa ter um efeito na regulação endócrina e na circulação de alguns hormônios. Entretanto, o efeito regulador da apelina no eixo hipotálamo-hipófise-tireoide e na sinalização celular requer estudos adicionais. A comparação dos resultados de ECG obtidos neste estudo mostra que houve redução da FC e da voltagem do QRS no grupo hipotireoideo em relação àqueles do grupo controle. Por outro lado, a administração de apelina elevou a FC e a voltagem do QRS em ratos normais. Os hormônios tireoidianos têm um papel na regulação da expressão de alguns genes relacionados às células marca passo; portanto, a deficiência de hormônios tireoidianos causa diminuição da função do nó sinoatrial 22,23. Da mesma forma, Joppet e col. relataram que a infusão intravenosa de apelina em seres humanos aumenta a FC e o débito cardíaco 24. Outro estudo mostrou que a apelina tem efeito cronotrópico positivo no miocárdio através do aumento da excitabilidade cardíaca devido à modulação de I Na gating e amplitude 25, que pode ser uma das razões para o aumento da FC pela apelina. Nosso estudo mostrou que a coadministração de T4 e apelina ao grupo PAT evita o declínio da FC e da voltagem do QRS em ratos com hipotireoidismo induzido por PTU. Embora a administração de cada uma dessas duas drogas melhore a FC e a voltagem do QRS, elas diferiram significativamente do grupo controle. Relatou-se melhora da anormalidade das funções ventriculares sistólica e diastólica no hipotireoidismo com T4 10. Além disso, demonstrou-se que a variação de hormônios tireoidianos poderia alterar a expressão das seguintes proteínas de genes: Ca 2+ -ATPase; fosfolambam; miosina; receptores beta-adrenérgicos; adenilato ciclase; proteínas ligadoras de nucleotídeo guanina; trocador Na + /Ca 2+ ; Na + /K + ATPase; e canais de potássio voltage-gated 3. A diminuição da contração cardíaca no hipotireoidismo relaciona-se à diminuição da expressão do gene de uma Ca 2+ -ATPase no retículo sarcoplasmático e aumento de fosfolambam 3. Berry e cols. 26 relataram que a apelina tem um efeito inotrópico ao aumentar o débito cardíaco sem alterar o volume diastólico final. Os peptídeos da apelina estão entre os mais potentes agentes endógenos inotrópicos positivos 27. O efeito inotrópico da apelina mediado pela G-proteína acoplada ao receptor APJ ativa a proteína quinase C, que afeta o trocador Na + /H + ; entretanto, isso promove alcalinização celular interna e sensibilização dos miofilamentos ao Ca2 +. Por outro lado, afeta o trocador Na + /Ca 2+ e aumenta o Ca 2+ citoplasmático 11,14,24. Wang e cols. 28 mostraram que T4 aumenta a expressão do gene da isoforma de miosina de cadeia pesada da alfa (αmhc), que melhora o potencial de contração cardíaca. Isso sugere que a coadministração de T4 e apelina deva regular a expressão dos genes das proteínas de contração e aumente a sensibilidade dos miofilamentos ao cálcio 24. De acordo com estudos prévios e os achados deste estudo, sugere-se que a apelina deva desempenhar um papel na contratilidade cardíaca ao alterar a fosfolipase C, a proteína quinase C, o trocador Na + /H + e a expressão do gene do trocador Na + /Ca 2+ no sarcolema de ratos hipotireoideos. Conclusão Embora a apelina aumente a voltagem cardíaca na ausência do hormônio tireoidiano, tal mecanismo da apelina é mais eficiente na presença do hormônio tireoidiano. Agradecimentos A fonte dos dados usados neste manuscrito foi a dissertação de mestrado de Zahra Akhondali, estudante da Universidade de Ciências Médicas Ahwaz Jundishapour. Os autores agradecem o suporte financeiro do Centro de Pesquisa em Fisiologia da Universidade de Ciências Médicas Ahwaz Jundishapour (bolsa No. PRC-152). Contribuição dos autores Concepção e desenho da pesquisa: Badavi M, Dianat M, Faraji F; Obtenção de dados: Akhondali Z, Dianat M; Análise e interpretação dos dados: Akhondali Z; Análise estatística: Akhondali Z, Faraji F; Obtenção de financiamento: Badavi M; Redação do manuscrito: Dianat M, Faraji F; Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Dianat M. Potencial conflito de interesse Declaro não haver conflito de interesses pertinentes. Fontes de financiamento O presente estudo foi financiado por Physiology Research Center of Ahvaz Jundishapur University of Medical Sciences. Vinculação acadêmica Este artigo é parte de dissertação de Mestrado de Mahin Dianat pela Ahvaz Jundishapur University of Medical Sciences. Arq Bras Cardiol. 2015; 105(3):

38 Akhondali e cols. Proteção da apelina em ratos hipotireoideos induzidos por PTU Referências 1. McAninch EA, Bianco AC. Thyroid hormone signaling in energy homeostasis and energy metabolism. Ann N Y Acad Sci. 2014;1311: Coceani M. Heart disease in patients with thyroid dysfunction: hyperthyroidism, hypothyroidism and beyond. Anadolu Kardiyol Derg. 2013;13(1): Klein I, Danzi S. Thyroid disease and the heart. Circulation. 2007;116(15): Erratum in: Circulation. 2008;117(3):e Biondi B. Mechanisms in endocrinology: heart failure and thyroid dysfunction. Eur J Endocrinol. 2012;167(5): Celik A, Aytan P, Dursun H, Koc F, Ozbek K, Sagcan M, et al. Heart rate variability and heart rate turbulence in hypothyroidism before and after treatment. Ann Noninvasive Electrocardiol. 2011;16(4): Rhee SS, Pearce EN. Update: Systemic Diseases and the Cardiovascular System (II). The endocrine system and the heart: a review. 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39 Desempenho de Escores de Risco Cirúrgico para Prever Mortalidade após Implante Transcateter de Valva Aórtica Performance of Surgical Risk Scores to Predict Mortality after Transcatheter Aortic Valve Implantation Leonardo Sinnott Silva 1,4, Paulo Ricardo Avancini Caramori 1, Antonio Carlos Bacelar Nunes Filho 2, Marcelo Katz 2, João Carlos Vieira da Costa Guaragna 1, Pedro Lemos 3, Valter Lima 4, Alexandre Abizaid 5, Flavio Tarasoutchi 2,3, Fabio S. de Brito Jr 2 Pontifícia Universidade Católica 1, Porto Alegre, RS; Hospital Israelita Albert Einstein 2, São Paulo, SP; Instituto do Coração 3, São Paulo, SP; Hospital Santa Casa de Misericórdia 4, Porto Alegre, RS; Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia 5, São Paulo, SP - Brasil Resumo Fundamento: Ainda é desafiador prever a mortalidade de pacientes que se submetem ao TAVI (sigla do inglês Transcatheter Aortic Valve Implantation). Objetivos: Avaliar o desempenho de cinco escores de risco para cirurgia cardíaca em prever mortalidade em 30 dias de pacientes inscritos no Registro Brasileiro de TAVI. Métodos: O Registro Multicêntrico Brasileiro inscreveu prospectivamente 418 pacientes submetidos ao TAVI em 18 centros entre 2008 e Os seguintes escores cirúrgicos foram usados para calcular o risco de mortalidade no período de 30 dias: EuroSCORE I (ESI) logístico, EuroSCORE II (ESII), STS Score (STS), Ambler Score (AS) e Guaragna Score (GS). O desempenho dos escores de risco foram avaliados através de sua calibração (teste Hosmer-Lemeshow) e discriminação [área sob a curva (AUC) do inglês receiver-operating characteristic curve)]. Resultados: A idade média foi de 81,5 ± 7,7 anos. A prótese aórtica CoreValve (Medtronic) foi usada em 86,1% da coorte e a abordagem transfemural usada em 96,2%. A mortalidade observada no período de 30 dias foi de 9,1%. A mortalidade no período de 30 dias prevista pelos escores foi: ESI, 20,2 ± 13,8%; ESII, 6,5 ± 13,8%; STS, 14,7 ± 4,4%; AS, 7,0 ± 3,8%; GS, 17,3 ± 10,8%. Nenhum dos escores testados com a AUC foi capaz de prever a mortalidade no período de 30 dias de forma precisa. As AUC para os escores foram: 0,58 [95% de intervalo de confiança (IC): 0,49 a 0,68, p = 0,09] para ESI; 0,54 (IC de 95%: 0,44 a 0,64, p = 0,42) para ESII; 0,57 (IC de 95%: 0,47 a 0,67, p = 0,16) para AS; 0,48 (IC de 95%: 0,38 a 0,57, p = 0,68) para STS e 0,52 (IC de 95%: 0,42 a 0,62, p = 0,64) para GS. O teste Hosmer-Lemeshow indicou uma calibração aceitável para todos os escores (p > 0,05). Conclusões: Neste registro brasileiro de mundo real, os escores de risco cirúrgico foram imprecisos para prever a mortalidade após o TAVI. São necessários modelos de risco desenvolvidos especificamente para o TAVI. (Arq Bras Cardiol. 2015; 105(3): ) Palavras-chave: Fatores de Risco; Probabilidade; Estenose da Valva Aórtica / cirurgia; Substituição da Valva Aórtica Transcateter. Abstract Background: Predicting mortality in patients undergoing transcatheter aortic valve implantation (TAVI) remains a challenge. Objectives: To evaluate the performance of 5 risk scores for cardiac surgery in predicting the 30-day mortality among patients of the Brazilian Registry of TAVI. Methods: The Brazilian Multicenter Registry prospectively enrolled 418 patients undergoing TAVI in 18 centers between 2008 and The 30-day mortality risk was calculated using the following surgical scores: the logistic EuroSCORE I (ESI), EuroSCORE II (ESII), Society of Thoracic Surgeons (STS) score, Ambler score (AS) and Guaragna score (GS). The performance of the risk scores was evaluated in terms of their calibration (Hosmer Lemeshow test) and discrimination [area under the receiver operating characteristic curve (AUC)]. Results: The mean age was 81.5 ± 7.7 years. The CoreValve (Medtronic) was used in 86.1% of the cohort, and the transfemoral approach was used in 96.2%. The observed 30-day mortality was 9.1%. The 30-day mortality predicted by the scores was as follows: ESI, 20.2 ± 13.8%; ESII, 6.5 ± 13.8%; STS score, 14.7 ± 4.4%; AS, 7.0 ± 3.8%; GS, 17.3 ± 10.8%. Using AUC, none of the tested scores could accurately predict the 30-day mortality. AUC for the scores was as follows: 0.58 [95% confidence interval (CI): 0.49 to 0.68, p = 0.09] for ESI; 0.54 (95% CI: 0.44 to 0.64, p = 0.42) for ESII; 0.57 (95% CI: 0.47 to 0.67, p = 0.16) for AS; 0.48 (95% IC: 0.38 to 0.57, p = 0.68) for STS score; and 0.52 (95% CI: 0.42 to 0.62, p = 0.64) for GS. The Hosmer Lemeshow test indicated acceptable calibration for all scores (p > 0.05). Conclusions: In this real world Brazilian registry, the surgical risk scores were inaccurate in predicting mortality after TAVI. Risk models specifically developed for TAVI are required. (Arq Bras Cardiol. 2015; 105(3): ) Keywords: Risk Factors; Probability; Aortic Valve Stenosis / surgery; Transcatheter Aortic Valve Replacement. Full texts in English - Correspondência: Leonardo Sinnott Silva Hospital São Lucas PUCRS. Avenida Ipiranga 6690, 3. Andar CDTI. Bairro Jardim Botânico. CEP Porto Alegre, RS Brasil. leosinnott83@yahoo.com.br Artigo recebido em 16/03/2015; revisado em 10/05/2015; aceito em 11/05/2015. DOI: /abc

40 Sinnott Silva e cols. Desempenho de escores de risco para mortalidade após o Tavi Introdução A estenose aórtica é a doença valvar adquirida mais frequente e está presente em 4,5% da população acima de 75 anos 1. Para pacientes com estenose aórtica severa sintomática, a cirurgia de troca valvar aórtica (SAVR) é considerada a terapia de primeira escolha 2. O implante transcateter de valva aórtica (TAVI) tem se consolidado ao longo dos últimos anos 3. Introduzido inicialmente para pacientes considerados inoperáveis 4,5, o TAVI tem sido usado amplamente como uma alternativa de tratamento para pacientes de alto risco cirúrgico 6. A avaliação do risco cirúrgico em pacientes com estenose aórtica severa tem um papel importante na seleção da melhor estratégia terapêutica. A mortalidade associada a SAVR pode ser prevista pelos escores que levam em consideração as características pré operatórias dos pacientes. O EuroSCORE 7,8 e o escore 9 da Society of Thoracic Surgeons (STS) são os escores mais comumente usados com este objetivo e tem sido extensivamente validados. Outros escores têm sido usados para prever especificamente a mortalidade em decorrência da cirurgia cardíaca valvar, tais como o Ambler score 10 e o Guaragna score 11. Os escores de risco atualmente disponíveis foram desenhados e validados em populações submetidas a troca valvar cirúrgica, cirurgia de revascularização miocárdica (CABG) ou ambas combinadas. Pouco se conhece sobre a utilidade destes escores para prever a mortalidade de pacientes submetidos ao TAVI. Até o momento, não há um escore de risco específico, bem estabelecido, para prever a mortalidade de pacientes submetidos ao TAVI. Portanto, o objetivo do presente estudo é avaliar o poder de predição de mortalidade dos escores de risco cirúrgico estabelecidos, nos pacientes participantes de um registro de TAVI de mundo real (Registro Brasileiro de Implante de Bioprótese Aórtica por Cateter) 12. Métodos Em um registro conduzido em todo país pela Sociedade Brasileira de Cardiologia Intervencionista, os centros com 3 implantes de válvula (18 centros) foram convidados a participar. De janeiro de 2008 a janeiro de 2013, um total de 418 pacientes consecutivos que se submeteram ao TAVI foram incluídos O EuroSCORE I logístico 7 ( calcold.html) e o STS score 11 ( foram prospectivamente calculados no momento da inclusão do paciente, enquanto o EuroSCORE II 8 ( euroscore.org/calc.html), o Ambler score 10 ( ac.uk/statistics/research/riskmodel/index.html) e o Guaragna score 11 foram calculados baseados em dados coletados durante o estudo. Todos os escores foram desenvolvidos como preditores de mortalidade ocorrida durante hospitalização. Os desfechos clínicos do estudo foram definidos pelos critérios da Valve Academic Research Consortium II (VARC II) 13. Nesta análise, os seguintes desfechos foram avaliados: mortalidade no período de 30 dias, mortalidade cirúrgica imediata (resultado de eventos peri-cirúrgica levando à morte em intervalo de 72 horas após o procedimento), e mortalidade cirúrgica (todas causas de mortalidade ocorridas dentro de 30 dias ou durante a permanência hospitalar, caso a permanência pós operatória fosse superior a 30 dias). O registro foi aprovado pelos Comitês de Ética de todos os centros que tiveram participação e o consentimento informado obtido de todos os pacientes. Gerenciamento e monitoramento dos dados e adjudicação Os formulários de registro de caso foram enviados para um banco de dados central via internet. O monitoramento dos dados foi feito eletronicamente em 100% dos casos para corrigir a informação faltante e inconsistente. A verificação dos documentos feita no local foi realizada aleatoriamente em 20% de todos os casos incluídos. Um comitê independente composto de 5 cardiologistas e 1 neurologista adjudicaram todos os eventos adversos. Análise Estatística As variáveis contínuas foram expressas como média e desvios padrão e as variáveis categóricas foram expressas como porcentagens. O desempenho dos escores de risco para prever o desfecho primário foi analisado através da capacidade discriminativa (estatística C) e a calibração (comparação de taxas de mortalidade previstas e observadas). A capacidade para discriminar sobreviventes de pacientes não sobreviventes foi determinada pelo uso da área sob a curva (ROC) do inglês receiver-operating characteristic curve e a calibração foi realizada através do teste Hosmer-Lemeshow. Também foram apresentados plots de distribuição de quartis para mortalidade observada e esperada para todos os escores. O software estatístico SPSS versão 15.0 foi utilizado na análise. Resultados Um total de 418 pacientes foi incluído no registro com idade média de 81,5 ± 7,7 anos. O tempo médio de acompanhamento foi de 343,5 dias (variação interquartil de 74,3 a 721,5). As características clínicas dos pacientes são mostradas na Tabela 1. Na população estudada, 31,8% eram diabéticos, 78% tinham índices de filtração glomerular (IFGs) < 60 ml/min e 57,9% apresentavam doença arterial coronariana. O acompanhamento clínico completo foi obtido de 416 (99,5%) pacientes. O TAVI foi realizado na maioria dos pacientes (96,2%) pelo acesso transfemural; a CoreValve (Medtronic) foi o dispositivo mais amplamente usado (86,1%). O procedimento foi realizado com sucesso em 76,3% dos casos de acordo com a definição de VARC (Tabela 2). As principais razões para insucesso foram a presença de regurgitação aórtica moderada a severa (9,2%), gradiente aórtico residual médio 20mmHg (4,4%) e a necessidade de implante de uma segunda prótese (5,5%). A mortalidade no período de 30 dias observada foi de 9,1%, a mortalidade cirúrgica imediata foi de 5% e a mortalidade cirúrgica foi de 11,7%. Os índices de mortalidade previstos pelos escores foram como a seguir: EuroSCORE I logístico, 20,2 ± 13,8%; EuroSCORE II, 6,5 ± 13,8%; 242 Arq Bras Cardiol. 2015; 105(3):

41 Sinnott Silva e cols. Desempenho de escores de risco para mortalidade após o Tavi Tabela 1 Caracterísiticas clínicas basais Características n = 418 Idade (anos) 81,5 ± 7,7 Masculino 200 (47,8%) Classe funcional III ou IV 348 (83,2%) Diabetes 133 (31,8%) GFR a < 60 ml/min 313 (78%) DPOC b 73 (17,5%) Doença arterial coronariana 242 (57,9%) ICP c prévia 142 (34%) CABG d prévio 72 (17,2%) Valvoplastia aórtica prévia 33 (7,9%) AVE prévio 31 (7,4%) Mortalidade prevista no período de 30 dias Euroscore I logístico 20,2 ± 13,75% Euroscore II 6,45 ± 13,75% STS Score 14,7 ± 4,38% Ambler Score 6,99 ± 3,79% Guaragna Score 17,34 ± 10,83% GFR a : Taxa de Filtração Glomerular; DPOC b : Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica; ICP c : Intervenção Coronariana Percutânea; CABG d : Cirurgia de Revascularização Miocárdica; AVE: Acidente vascular encefálico. STS score, 14,7 ± 4,4%; Ambler score, 7,0 ± 3,8%; e Guaragna score, 17,3 ± 10,8%. A capacidade de predição da mortalidade pelos escores analisados está representada na Figura 1. Nenhum dos escores foi capaz de prever, de forma precisa, a mortalidade dos pacientes submetidos ao TAVI durante o período de 30 dias. As áreas sob as curvas ROC foram como a seguir: 0,58 [intervalo de confiança (IC) de 95%: 0,49 a 0,68, p = 0,09] para EuroSCORE I logístico, 0,54 (IC de 95%: 0,44 a 0,64, p = 0,42) para EuroSCORE II, 0,57 (IC de 95%: 0,47 a 0,67, p = 0,16) para Ambler score, 0,48 (IC de 95%: 0,38 a 0,57, p = 0,68) para STS score, e 0,52 (IC de 95%: 0,42 a 0,62, p = 0,64) para Guaragna score (Tabela 3). Os escores foram também inadequados para discriminar a ocorrência de mortalidade cirúrgica imediata e mortalidade cirúrgica (Figura 1). Todos os escores exibiram boas calibrações (p > 0,05) no teste Hosmer-Lemeshow. Entretanto, o EuroSCORE I logístico superestimou a mortalidade em todos quartis quando a distribuição de quartis dos índices de mortalidade observada e esperada foi analisada. O EuroSCORE II subestimou a mortalidade no primeiro e no segundo quartis e superestimou a mortalidade no último quartil, embora tenha exibido uma boa calibração no terceiro quartil. O Ambler score subestimou a mortalidade no primeiro e no terceiro quartis e superestimou a mortalidade no último quartil, embora tenha exibido boa calibragem no segundo quartil. O STS score subestimou a mortalidade no primeiro e segundo quartis e superestimou a mortalidade no terceiro e quarto quartis. Finalmente, o Guaragna score superestimou a mortalidade em todos os quartis de risco (Figura 2). Tabela 2 Características do procedimento Caracteristicas n = 418 Acesso Transfemural 402 (96,2%) Trans-subclávia 09 (2,2%) Transaórtica 06 (1,4%) Transcarótida 01 (0,2%) Bioprótese CoreValve 360 (86,1%) Sapien XT 58 (13,9%) Procedimento bem-sucedido 319 (76,3%) Insucesso do procedimento 99 (23,7%) Regurgitação da aórtica de moderada a severa 35/379 (9,2%) Gradiente Médio 20mmHg 16/366 (4,4%) Prótese adicional 23 (5,5%) Conversão para Cirurgia 4 (1%) Má posição da prótese 26 (6,2%) Discussão Nosso estudo demonstrou que cinco escores diferentes desenvolvidos para avaliação de risco de pacientes submetidos à SAVR foram incapazes de prever a mortalidade no período de 30 dias após o TAVI. O EuroSCORE I logístico superestimou a mortalidade real para o grupo TAVI no registro GARY 14, registro alemão que inscreveu 3875 pacientes submetidos ao TAVI. A baixa precisão do EuroSCORE I logístico e do STS score para prever a mortalidade a curto prazo após o TAVI foi demonstrada em dois outros registros multicêntricos: um estudo canadense envolvendo 399 pacientes 15 e outro estudo italiano que avaliou 663 pacientes 16. Em um estudo francês 17, o EuroSCORE II também demonstrou baixa precisão para prever a mortalidade de 435 pacientes submetidos ao TAVI no período de 30 dias. No estudo PARTNER, Kodali e cols. 18 mostraram que o STS score foi um preditor independente de mortalidade após a SAVR, mas não após o TAVI. Até o presente momento, este é o primeiro estudo que avaliou o desempenho dos escores Ambler e Guaragna para prever a mortalidade de pacientes submetidos ao TAVI. Ao contrário do que foi demonstrado no presente estudo, Hemmann e cols. 19, através da análise de 426 pacientes incluídos em um registro envolvendo dois centros na Alemanha, mostraram que o STS score foi um bom preditor da mortalidade no período de 30 dias após o TAVI. Para esse desfecho, os autores encontraram um Hazard Ratio de 1,06 (IC 95%: 1,03 a 1,1) por cada ponto somado no STS score. Importante ressaltar que, na população do referido estudo, 36% dos implantes ocorreram via transapiacal. A predição de desfechos após o TAVI é uma tarefa complexa. Alguns fatores clínicos têm sido destacados como marcadores de pior prognóstico como presença de disfunção ventricular, doença pulmonar obstrutiva Arq Bras Cardiol. 2015; 105(3):

42 Sinnott Silva e cols. Desempenho de escores de risco para mortalidade após o Tavi Figura 1 Curvas ROC para resultados avaliados usando diferentes escores de risco cirúrgico. Tablela 3 Mortalidade no período de 30 dias Escore AUC IC de 95% Valor de p EuroSCORE I Logístico 0,58 0,49-0,68 0,09 EuroSCORE II 0,54 0,44-0,64 0,42 Ambler Score 0,57 0,47-0,67 0,16 STS Score 0,48 0,38-0,57 0,68 Guaragna Score 0,52 0,42-0,62 0,64 crônica (DPOC), doença cerebrovascular, insuficiência renal crônica, hipertensão pulmonar e síndrome de fragilidade, do inglês frailty Uma poulação de pacientes submetidos ao TAVI teve seu status de fragilidade avaliado através de um sistema de pontuação que levou em conta características como fraqueza, má nutrição, velocidade ao andar e grau de inatividade. Escores mais altos de frailty foram mais associados à mortalidade ocorrida no período de 1 ano após implante da prótese 23. Os escores cirúrgicos disponíveis atualmente não contemplam alguns destes fatores. 244 Arq Bras Cardiol. 2015; 105(3):

43 Sinnott Silva e cols. Desempenho de escores de risco para mortalidade após o Tavi Figura 2 Distribuições dos quartis de taxas de mortalidade observada e prevista de acordo com diferentes escores de risco cirúrgico. A: EuroSCORE I logístico (Q1: < 10,1%; Q2 10,1% e < 16,7%; Q3: 16,7% e < 27,6%; Q4: 27,6%); B: EuroSCORE II (Q1: < 3,4%; Q2 3,4% e < 5,3%; Q3: 5,3% e < 8,5%; Q4: 8,5%); C: Ambler Score (Q1: < 4,1%; Q2 4,1% e < 5,5%; Q3: 5,5% e < 9,3%; Q4: 9,3%); D: STS score (Q1: < 5,0%; Q2 5,0% e < 10,8%; Q3: 10,8% e < 19,7%; Q4: 19,7%); E: Guaragna Score (Q1: < 16,0%; Q2 = 16,0%; Q3: > 16% e < 22,0%; Q4: > 22,0%) Os escores de risco cirúrgico têm limitações até em pacientes submetidos à SAVR. Isto provavelmente acontece porque, num grupo de idade avançada, as características e as comorbidades que podem contribuir para a crescente mortalidade e que não são capturadas pelos escores são numerosas. Entre tais características, destacam-se os preditores independentes de mortalidade operatória: síndrome frailty, hipoalbuminemia, má nutrição 24 e radioterapia prévia para tratar tumores na cavidade toráxica 25. Outra explicação para o baixo desempenho dos escores de risco cirúrgico para a população TAVI refere se aos procedimentos que são, de fato, completamente diferentes. Os escores foram criados e validados para procedimentos grandes que envolvem toracotomia, cardioplegia e circulação extracorpórea com repercussões sistêmicas significativas. Assim, as características clínicas que reduziriam a chance de sobrevivência do paciente após a cirurgia convencional de substituição de válvula podem Arq Bras Cardiol. 2015; 105(3):

44 Sinnott Silva e cols. Desempenho de escores de risco para mortalidade após o Tavi não ter qualquer impacto nos resultados após o TAVI. Desta forma, os escores podem superestimar a mortalidade do paciente para este procedimento. Makkar et al. 25, em análise feita com os pacientes do estudo PARTNER que eram considerados inoperáveis (coorte B), compararam a influência de aspectos técnicos com a de variáveis clínicas sobre os desfechos após o TAVI. Os autores demonstraram que pacientes inoperáveis em função de aspectos técnicos que resultam em piores desfechos após troca valvar cirúrgica, tais como aorta em porcelana, história de radioterapia para tumores de mediastino, deformidades de tórax e presença de enxertos coronarianos ligados à parede torácica apresentam melhores desfechos após serem submetidos à técnica percutânea, quando comparados com aqueles inoperáveis em virtude de variáveis clínicas. Kotting et al. 26 desenvolveram na Alemanha um escore específico para predizer mortalidade intra-hospitalar em pacientes submetidos a procedimentos de troca valvar aórtica cirúrgica ou percutânea, conhecido como German AV Score. Esse escore foi desenvolvido com base na análise de uma coorte de pacientes, apresentando um bom poder discriminatório, com uma área sob a curva ROC de 0,8. A grande limitação deste escore para uso em pacientes submetidos implante de bioprótese aórtica por cateter é que apenas 5,1% da população original foi intervida dessa forma. Em nosso estudo, estimamos a calibração da mortalidade observada e prevista usando dois métodos diferentes. No teste Hosmer-Lemeshow, todos os escores apresentaram boa calibração. Entretanto, ao observar os plots das distribuições dos quartis das taxas de mortalidade observada e prevista, nota se que eles possuíam uma calibração pobre. Estudos recentes sugeriram que o teste Hosmer-Lemenshow é imperfeito e fraco, especialmente quando usado para analisar a calibração em amostras de tamanho pequeno A recomendação atual é que os escores devem ser usados para identificar o paciente que, devido ao risco cirúrgico, pode ser melhor beneficiado com a terapia percutânea. Uma melhor performance para prever a mortalidade após o TAVI ainda depende do desenvolvimento de escores específicos para este propósito 31. Pesquisadores com bancos de dados poderosos já procuraram desenvolver escores de risco específicos para TAVI. Entretanto, a acurácia obtida foi modesta, variando de 0,59 a 0,71 (coortes de validação) Este estudo apresenta algumas limitações. Em primeiro lugar, os dados foram auto reportados e a inclusão do paciente foi parcialmente retrospectiva. Consequentemente, alguns eventos adversos podem ter sido negligenciados. Entretanto, o acompanhamento clínico completo foi obtido em 99,5% dos pacientes e todos os eventos adversos foram independentemente adjudicados. Assim, os dados sobre sobrevivência são bastante robustos. Além disso, o tamanho da amostra relativamente pequeno pode ter impossibilitado a detecção de relevância estatística. Conclusões Neste registro de mundo real, os escores de risco cirúrgico foram imprecisos para prever a mortalidade após o TAVI. Modelos de risco, especificamente desenvolvidos para TAVI, são necessários. Contribuição dos autores Concepção e desenho da pesquisa: Silva LS, Caramori PRA, Brito Jr FS; Obtenção de dados, Análise e interpretação dos dados, Redação do manuscrito e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Silva LS, Caramori PRA, Nunes Filho ACB, Katz M, Guaragna JCVC, Lemos P, Lima V, Abizaid A, Tarasoutchi F, Brito Jr FS; Análise estatística: Silva LS,Caramori PRA, Nunes Filho ACB, Katz M, Brito Jr FS; Obtenção de financiamento: Brito Jr FS. Potencial conflito de interesse O autor Dr. Pedro Lemos possui potencial conflito de interesse por ser proctor para Medtronic. O autor Dr. Fábio S. de Brito Jr possui potencial conflito de interesses por ser proctor para Edwards LifeSciences e para Medtronic. Fontes de financiamento O presente estudo foi financiado pela Sociedade Brasileira de Hemodinâmica e Cardiologia Intervencionista (SBHCI) Vinculação acadêmica Não há vinculação deste estudo a programas de pós graduação. Referências 1. Freeman RV, Otto CM. Spectrum of calcific aortic valve disease: pathogenesis, disease progression, and treatment strategies. Circulation. 2005;111(24): Vahanian A, Alfieri O, Al-Attar N, Antunes M, Bax J, Cormier B, et al. Transcatheter valve implantation for patients with aortic stenosis: a position statement from the European Association of Cardio-Thoracic Surgery (EACTS) and the European Society of Cardiology (ESC), in collaboration with the European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI). Eurointervention. 2008;4(2): Andersen HR, Knudsen LL, Hasenkam JM. Transluminal implantation of artificial heart valves: description of a new expandable aortic valve and initial results with implantation by catheter technique in closed chest pigs. Eur Heart J. 1992;13(5): Cribier A, Eltchaninoff H, Bash A, Borenstein N, Tron C, Bauer F, et al. Percutaneous transcatheter implantation of an aortic valve prosthesis for calcific aortic stenosis: first human case description. Circulation. 2002;106(24): Arq Bras Cardiol. 2015; 105(3):

45 Sinnott Silva e cols. Desempenho de escores de risco para mortalidade após o Tavi 5. Leon MB, Smith CR, Mack M, Miller DC, Moses JW, Svensson LG, et al; PARTNER Trial Investigators. Transcatheter aortic-valve implantation for aortic stenosis in patients who cannot undergo surgery. N Engl J Med. 2010;363(17): Smith CR, Leon MB, Mack MJ, Miller C, Moses JW, Svensson LG, et al; PARTNER Trial Investigators. Transcatheter versus surgical aortic valve replacement in high risk patients. N Engl J Med. 2011;364(23): Roques F, Michel P, Goldstone AR, Nashef SA. The logistic EuroSCORE. Eur Heart J. 2003;24(9): Nashef SA, Roques F, Sharples LD, Nilsson J, Smith C, Goldstone AR, et al. EuroSCORE II. Eur J Cardiothorac Surg. 2012;41(4): Anderson RP. First publications from the Society of Thoracic Surgeons National Database. Ann Thorac Surg. 1994;57(1): Ambler G, Omar RZ, Royston P, Kinsman R, Keogh BE, Taylor KM. Generic, simple risk stratification model for heart valve surgery. 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46 Ergoespirometria e Ecocardiograma na Insuficiência Cardíaca com Fração de Ejeção Preservada: Estágio Inicial e em Saudáveis Ergospirometry and Echocardiography in Early Stage of Heart Failure with Preserved Ejection Fraction and in Healthy Individuals Eduardo Lima Garcia 1, Márcio Garcia Menezes 1, Charles de Moraes Stefani 1, Luiz Cláudio Danzmann 3, Marco Antonio Rodrigues Torres 1,2 Universidade Federal do Rio Grande do Sul 1 ; Hospital de Clínicas de Porto Alegre 2, Porto Alegre, RS; Universidade Luterana do Brasil 3, Canoas, RS Brasil Resumo Fundamento: Insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada é uma síndrome caracterizada por alterações da função diastólica mais prevalente em idosos, mulheres e portadores de hipertensão arterial sistêmica (HAS) e diabete melito. No início, entretanto, não revela sinais de congestão, identificando-se por remodelamento adverso, diminuição da capacidade de exercício e disfunção diastólica nos exames. Objetivo: Comparar variáveis ecocardiográficas e de doppler (Eco) e do teste cardiopulmonar de exercício (TCPE) ergoespirométricas entre duas amostras populacionais: indivíduos portadores dessa síndrome em estágio inicial e outra de saudáveis. Métodos: Vinte e oito pacientes ambulatoriais com diagnóstico de insuficiência cardíaca por critérios de Framingham, fração de ejeção > 50% e disfunção diastólica segundo a European Society of Cardiology (ESC), e 24 indivíduos saudáveis realizaram estudos de Eco e TCPE. Resultados: O grupo de pacientes apresentou volume atrial e massa ventricular esquerda indexadas, bem como as razões E/E e VAEi/A significativamente maiores, além de significativa redução do consumo máximo de oxigênio e incremento da inclinação da variável VE/VCO 2, mesmo com semelhantes dimensões do ventrículo esquerdo, quando comparados à amostra dos saudáveis. Conclusão: Há diferenças significativas entre variáveis estruturais e funcionais analisadas nos estudos ao Eco e ao TCPE, comparando-se duas amostras populacionais: pacientes com estágio inicial de insuficiência cardíaca com fração de ejeção maior ou igual a 50% e outra de indivíduos saudáveis. (Arq Bras Cardiol. 2015; 105(3): ) Palavras-chave: Espirometria; Ecocardiografia; Insuficiência Cardíaca; Volume Sistólico; Pacientes Ambulatoriais. Abstract Background: Heart failure with preserved ejection fraction is a syndrome characterized by changes in diastolic function; it is more prevalent among the elderly, women, and individuals with systemic hypertension (SH) and diabetes mellitus. However, in its early stages, there are no signs of congestion and it is identified in tests by adverse remodeling, decreased exercise capacity and diastolic dysfunction. Objective: To compare doppler, echocardiographic (Echo), and cardiopulmonary exercise test (CPET) variables ergospirometry variables between two population samples: one of individuals in the early stage of this syndrome, and the other of healthy individuals. Methods: Twenty eight outpatients diagnosed with heart failure according to Framingham s criteria, ejection fraction > 50% and diastolic dysfunction according to the european dociety of cardiology (ESC), and 24 healthy individuals underwent Echo and CPET. Results: The group of patients showed indexed atrial volume and left ventricular mass as well as E/E and ILAV/A ratios significantly higher, in addition to a significant reduction in peak oxygen consumption and increased VE/VCO 2 slope, even having similar left ventricular sizes in comparison to those of the sample of healthy individuals. Conclusion: There are significant differences between the structural and functional variables analyzed by Echo and CPET when comparing two population samples: one of patients in the early stage of heart failure with ejection fraction greater than or equal to 50% and another of healthy individuals. (Arq Bras Cardiol. 2015; 105(3): ) Keywords: Spirometry; Echocardiography; Heart Failure, Stroke Volume; Outpatients. Full texts in English - Correspondência: Marco Antonio Rodrigues Torres Hospital de Clínicas de Porto Alegre Serviço de Cardiologia - Rua Ramiro Barcelos, 2350 sala 2060, Rio Branco. CEP , Porto Alegre, RS Brasil mtorres@hcpa.edu.br Artigo recebido em 24/09/14; revisado em 14/11/2014; aceito em 26/02/15. DOI: /abc

47 Garcia e cols. Fase inicial da ICFEP: alterações morfofuncionais Introdução Insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (ICFEP) tem quadro clínico de insuficiência cardíaca (IC) e função sistólica global normal ou pouco alterada, remodelamento adverso e disfunção diastólica do ventrículo esquerdo (VE). Sua característica é intolerância ao exercício com graus variáveis de congestão pulmonar/sistêmica 1. Constitui 30%-50% dos casos de IC, prevalecendo em mulheres, idosos, hipertensos e diabéticos 2,3. São vários os critérios diagnósticos propostos, sendo amplamente utilizado o da ESC (ESC, 2007) 4, com pontos de corte para clínica e índices estruturais cardíacos e hemodinâmicos, privilegiando pacientes com estágios mais avançados, não levando em consideração o amplo e heterogêneo espectro fenotípico dela, se associando a diferentes etiologias e mecanismos fisiopatológicos e, consequentemente, diferentes prognósticos 5. A apresentação clínica com sintomas leves parece ser mais frequente, com sintomas esforço-dependentes e sinais de congestão sistêmica mais exacerbadamente presentes na (des)compensação da IC. Esse grupo tem sido denominado mild na literatura estrangeira e nós a chamaremos de em estágio inicial 6. Incluem-se aqui hipertensos não adequadamente controlados, obesos, diabéticos, com uma fração de ejeção (calculada pelo método biplano de Simpson) do VE (FEVE) ao Eco 50%, com o índice ecocardiográfico descritor da pressão de enchimento (E/E ) entre e capacidade funcional diminuída aos grandes/médios esforços. A forma estágio inicial tem melhor prognóstico no seu aspecto de médio prazo e pior resposta às medicações, segundo ensaios clínicos 7,8. Aqueles com estágio inicial são, habitualmente, submetidos à avaliação estrutural/ funcional cardíaca por ecocardiograma com doppler, ecodopplercardiograma (Eco) 9, porém a compreensão da redução da capacidade funcional e dos mecanismos de intolerância ao exercício nos diferentes estágios requer mais exames 10. O teste cardiopulmonar de exercício (TCPE), ou seja, a ergoespirometria, permite entendimento da fisiologia do esforço relacionando características hemodinâmicas com as ventilatórias Diferenciação diagnóstica da ICFEP com sintomas leves dos indivíduos com fatores de risco cardiovasculares, pouca disfunção diastólica VE e intolerância ao esforço por (des)condicionamento físico é muitas vezes difícil de ser realizada com exames convencionais, e, sem diagnóstico, mesmo com o prognóstico adverso subestimado que têm, passariam a ser pacientes com manejo clínico inadequado. Compreendermos a extensão das diferenças estruturais e funcionais cardíacas basais/exercício poderia objetivar o seu manejo, por isso focamos um estudo inicial com um desenho para uma abordagem primeira dessa amostra populacional, comparando suas variáveis ao Eco e ao TCPE com aquela de uma amostra de voluntários saudáveis. Métodos O projeto foi aprovado no Comitê de Ética Institucional e todos os participantes assinaram um termo de consentimento livre e esclarecido (TCLE). Foram selecionados pacientes oriundos de um ambulatório assistencial de IC, adultos, com idade > 45 anos, e apresentando critérios de Framingham para IC; fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) 50%; evidências ecocardiográficas de disfunção diastólica e de não dilatação do VE: uma relação E/E > 8, VAE-i 30 ml/m² e um volume diastólico final do VE < 97 ml/m² 14. Foram selecionados voluntários saudáveis sem doença cardiovascular ou fatores de risco pareados pela idade e sexo da comunidade em que vivem os pesquisadores e de diversos níveis de escolarização. Foram utilizados como critérios de exclusão na amostra de pacientes com ICFEP os portadores de diabete melito com glicemia não controlada segundo critérios da American Diabetes Association 15, síndrome coronariana aguda nos últimos três meses, insuficiência valvular de grau 2, uso de marca-passo artificial, fibrilação atrial, insuficiência renal em tratamento com qualquer método dialítico, HAS não controlada, limitações osteomusculares graves, doença vascular periférica, decréscimo significativo da acuidade sensorial ou doença vascular encefálica que impedisse a realização do TCPE, além de alterações do estado mental. Os dados demográficos e clínicos, incluindo idade, sexo, história de tabagismo, comorbidades e tempo da doença, foram obtidos a partir das consultas regulares no referido ambulatório com os pacientes e a mesma e detalhada anamnese e exame físico foram feitos nos voluntários saudáveis que ficaram a par da oferta por um anúncio na página da instituição. Evento cardiovascular prévio foi definido como história pregressa de doença arterial coronariana (DAC), acidente vascular encefálico (AVE) isquêmico ou hemorrágico e necessidade de procedimentos de revascularização miocárdica. Antes da realização de cada Eco, efetuou-se numa consulta ambulatorial a aferição da pressão arterial e a obtenção de medidas antropométricas (peso, altura, área de superfície corpórea (ASC), índice de massa corpórea, mensuradas conforme técnicas padronizadas e utilizando-se materiais adequados. O índice de massa corpórea (IMC) foi calculado pela divisão do peso (kg) pelo quadrado da altura (m), considerando-se sobrepeso quando > 30 kg/m 2. A ASC foi obtida pela fórmula de DuBois e DuBois 16. Teste Cardiopulmonar de Exercício (TCPE) Todos os testes foram realizados pelo mesmo médico treinado e habilitado pelo Departamento de Ecocardiografia e Imagens (DIC) da Sociedade Brasileira de Cardiologia (SBC). Foi utilizado eletrocardiograma (ECG) de 12 derivações monitorizado pelo sistema Elite (Micromed-Biotecnologia, Brasília, Brasil). Os testes foram realizados em esteira rolante Imbramed (TK10200 Porto Alegre, Brasil), com protocolo de rampa individualizado, programado para durar de 8 a 12 minutos, com medidas de pressão arterial a cada 3 minutos. A análise de gases foi realizada a cada ciclo respiratório pelo sistema Córtex (Metalyzer 3B, Sistema de CPX, Córtex, Leipzig, Alemanha), que foi calibrado (o gás e o volume) antes de cada TCPE. Foi realizada a média a cada 30 segundos dos dados ventilatórios para a análise. As variáveis do TCPE foram calculadas como descrito previamente 17. O consumo máximo de oxigênio no pico do teste (VO 2 pico) foi definido como o Arq Bras Cardiol. 2015; 105(3):

48 Garcia e cols. Fase inicial da ICFEP: alterações morfofuncionais mais alto valor alcançado durante o teste por 20 segundos, e a potência circulatória de pico foi calculada como produto do VO 2 pico e pressão sistólica de pico. A inclinação da ventilação (V E ) e a produção de dióxido de carbono (VE/ CO 2 -inclinação) foram obtidas através do modelo de regressão linear, usando os dados obtidos durante todo o teste e a amplitude relativa da oscilação na E foi calculada a cada 20 segundos como a razão entre a amplitude e a média respectiva durante todo o teste. A eficiência da inclinação de consumo de oxigênio (OUES) foi calculada como a inclinação da linha de regressão linear entre a VO 2 e o logaritmo da E 18. O primeiro limiar ventilatório (também referido como o limiar anaeróbio) foi determinado pela revisão das curvas de trocas gasosas como a frequência cardíaca em que o equivalente ventilatório para o oxigênio aumenta sistematicamente sem um aumento no equivalente ventilatório para o dióxido de carbono. A cinética de recuperação do consumo de oxigênio foi avaliada como o tempo requerido para 50% de decréscimo a partir do VO 2 pico (T 1/2 O 2 ) e calculado usando o modelo matemático do quadrado mínimo. Foram utilizados como critérios de interrupção do teste: a pressão arterial sistólica > 260 mmhg e/ou a diastólica > 140 mmhg, queda da pressão sistólica > 20 mmhg, depressão do segmento ST > 2,0 mm, inversão de onda T e surgimento de onda Q, taquicardia supraventricular ou ventricular sustentada, dor torácica significativa, bem como pré-síncope, síncope, dispneia intolerável, palidez e sudorese e desorientação e perda da coordenação. Ecocardiograma transtorácico com o Doppler tissular Os exames foram realizados na unidade de métodos não invasivos de um hospital universitário. Todos os exames foram realizados pelo mesmo médico com experiência e habilitação pelo (DIC) da (SBC). As imagens foram arquivadas no disco rígido do aparelho. Eco foi realizado com ecocardiógrafos que fazem parte do acervo desse setor: GE Healthcare, General Electric Company, modelos Vivid 7 System (USA) com transdutores de 3-7 mhz e com recursos para obtenção das modalidades de Eco modo M, bidimensional e Doppler (pulsátil, continuo, colorido e tissular). Os exames foram realizados no período de descanso, pela manhã, em repouso e na posição de decúbito lateral esquerdo. As medidas ecocardiográficas seguiram as recomendações da American Society of Echocardiography (ASE) 19,20 e, para cada variável, pelo menos três ciclos foram analisados. Todos os exames incluíram as imagens do eixo longo e do eixo curto parasternal e apicais, 2, 3, 4 e 5-câmaras. A avaliação da estrutura e da função cardíaca foi obtida a partir do modo M guiado pela imagem bidimensional sendo obtidas as seguintes variáveis: espessura diastólica final do septo (EDS), espessura diastólica final da parede posterior (EDP), diâmetro e volume diastólico final do ventrículo esquerdo (DDVE), diâmetro e volume sistólico final do ventrículo esquerdo (DSVE) e diâmetro sistólico final anteroposterior e volume do átrio esquerdo (DAPAE). Os volumes do AE e do VE foram indexados posteriormente pela área da superfície corporal (VAEi) e o volume do AE foi também indexado por esta e dividido pelo velocidade A (VAEi/A ). Hipertrofia do verntrículo esquerdo (HVE) foi diagnosticada quando o índice de massa do VE (IMVE) foi > 122 g/m 2 para os homens ( ) e >99g/m 2 para as mulheres ( ). Definiu-se dilatação do átrio esquerdo (AE) na presença de diâmetro anteroposterior do AE > 4,0 cm para homens e > 3,8 cm para mulheres, enquanto dilatação do VE definiu se quando o diâmetro diastólico VE foi > 5,6 cm. O método volumétrico de Simpson disponibilizado no programa do equipamento permitiu os cálculos dos volumes atriais esquerdos e do VE. Definiu-se como ponto de corte necessário para o diagnóstico de ICFEP o valor do VAEi 30ml/m² (para o AE) e um VDF < 97 ml/m² para o VE 22. O fluxo mitral foi avaliado no corte apical de quatro câmaras pelo Doppler pulsátil. A amostra foi posicionada entre as extremidades distais dos folhetos da válvula mitral e, então, foram obtidas as seguintes variáveis: velocidades diastólicas precoces: (E) e tardia (A) transmitral, relação E/A e intervalo de tempo de desaceleração da onda E (TDE). O Doppler tissular foi realizado no corte apical de quatro câmaras para obtenção das velocidades do anel mitral. A amostra foi colocada na junção da parede lateral do VE com o anel mitral e na junção do septo interventricular posterior com o anel mitral 23, sendo, então, determinadas as velocidades diastólicas precoces (E ) e tardias (A ) do anel mitral, além das relações (E /A ) e (E/E ). Ainda, segundo sugestão da ESC, foi considerado como de valor para a confirmação diagnóstica de ICFEP um achado de Eco com um E/A < 0,5 e TD > 280 ms e, principalmente, um valor de E/E > 8. e a disfunção sistólica foi razão para exclusão e foi admitida quando a FE pelo método de Simpson foi < que 50%. A variabilidade inter e intraobservadora já publicada na literatura para o diagnóstico de IC, levando-se em consideração os achados do Eco, é reportada entre 0,81 e 0,96 e a variabilidade intraobservador varia entre 0,83 e 0,98. Os autores salientam que a aparente elevada variabilidade não inclui o estudo das variáveis aqui abordadas, mas que é alta para a análise de dados da velocidade de propagação do fluxo mitral ao Doppler a cores (Vp), que não foi utilizada neste estudo 23. Análise Estatística As variáveis quantitativas foram expressas sob a forma de média ± desvio padrão, a normalidade dos dados amostrais foi testada e o teste T de Student não pareado foi utilizado. O coeficiente de correlação de Pearson foi usado para avaliar a presença de associação entre as variáveis do Eco e do TCPE. Os dados foram armazenados em planilhas do Excel e analisados no pacote estatístico SPSS versão do programa número 21,0 disponível na instituição onde foram analisados os dados coletados. Um valor de P bicaudal inferior < 0,05 foi considerado estatisticamente significativo. Resultados Foram selecionados 28 pacientes ambulatoriais com ICFEP e 24 indivíduos saudáveis. A tabela 1 descreve as características clínicas dos pacientes com ICFEP e dos indivíduos do grupo 250 Arq Bras Cardiol. 2015; 105(3):

49 Garcia e cols. Fase inicial da ICFEP: alterações morfofuncionais Tabela 1 Características clínicas e medicações dos pacientes do presente estudo Características ICFEP (n = 28) Controles (n = 24) Valor p Idade (anos) 60 ± 2 57 ± 3 p = 0,05 Sexo 20/8 13/11 p = 0,05 IMC (kg/m 2 ) 31 ± 5 25,8 ± 4 p = 0,14 Circunferência da cintura (cm) 96,6 ± 2,1 87,6 ± 1,4 p = 0,01 Relação cintura/quadril 0,92 ± 2,0 0,87 ± 2,3 p = 0,01 Relação cintura/altura 0,60 ± 1,6 0,50 ± 1,4 p = 0,93 Hipertensão arterial sistêmica (%) 24 (90%) - - Diabete melito 11 (40%) - - Tabagismo 6 (20%) - - Betabloqueadores 25 (89%) - - Inibidores da ECA 25 (90 %) - - Diuréticos 25 (89%) - - Bloqueadores do canal de Ca (53,5%) - - Anticoagulantes 1 (3,5%) - - Antiagregantes plaquetários 7 (25%) - - Hipoglicemiantes orais 10 (36%) - - ECA: Enzima conversora de angiotensina; IMC: Índice de massa corpórea; ICFEP: Insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada; Valor p: Significância estatística. controle. Os pacientes tinham marcadores de gordura central significativamente maior que os saudáveis. As demais características foram semelhantes entre os grupos. A tabela 2 descreve as variáveis ecocardiográficas estudadas nos pacientes com ICFEP e nos controles. Os pacientes com ICFEP apresentaram volume de átrio esquerdo indexado (32,6 ± 12 X 18,8 ± 6,8, p = 0,04) e relação E/E maiores que os controles (12,3 ± 3,6 X 7,8 ± 2, p = 0,001) embora as dimensões ventriculares fossem semelhantes. Pacientes também tinham aumento da massa ventricular (108,3 ± 39 X 93,4 ± 34, p < 0,001) quando comparados aos controles. A tabela 3 apresenta a análise das variáveis do TCPE do grupo ICFEP. Quando comparado com as dos controles saudáveis demonstrou-se um menor valor do VO 2 (17,0 ± 4,4 ml.kg.min X 28,8 ± 6,4 ml.kg.min, p < 0,01), do VO 2 /FC (11,0 ± 3,0 ml/bpm X 13,2 ± 4,5 ml/bpm, p < 0,05) e um valor maior da FCR 1 minuto (14,2 ± 3,2 bpm X 26,3 ± 10, p < 0,01). Discussão O presente estudo comparou características de uma amostra populacional de pacientes com síndrome de ICFEP em estágio inicial com voluntários saudáveis pareados por sexo e idade. O perfil epidemiológico demonstrou que a amostra de ICFEP apresentou alto teor de portadores de hipertensão arterial sistêmica, diabete melito, com diferenças antropométricas tipicamente observadas em outros estudos com populações de ICFEP 24, como uma maior cintura abdominal e relação da relação cintura para o quadril. Esses fatores combinados são fontes geradoras de transformações metabólicas, promovendo estresse oxidativo e inflamação. Segundo a proposição de Senni e cols. 25 para um novo paradigma fisiopatológico na ICFEP, a HAS, o DM, a doença pulmonar obstrutiva, a deficiência de ferro são comorbidades e, também a obesidade, seriam potenciais indutores de um estado inflamatório tecidual e fontes de estresse oxidativo. Essa inflamação atua no endotélio microvascular coronariano e sistêmico, determinando menor biodisponibilidade do óxido nítrico, reduzindo a reserva arterial aos aumentos da demanda gerados pelo exercício. Esse processo fisiopatológico poderia explicar um perfil de estabilidade clínica aos pequenos esforços ou em repouso, porém com um significativo pior desempenho durante o exercício, próprio dos pacientes com esse estágio de ICFEP 26. Em relação à estrutura VE, uma característica bastante reconhecida dos pacientes com ICFEP é o perfil fenotípico de não dilatação significativa do VE 4. Os achados do presente estudo constituem ausência de diferenças nos diâmetros diastólicos do VE entre os grupos, mas o índice de massa VE foi significativamente maior no grupo ICFEP, o que tipifica esse subtipo de pacientes com estágio inicial de ICFEP, como já citado na literatura em importantes estudos com amostras populacionais de características semelhantes 6,27. O volume do átrio esquerdo indexado pela área da superfície corporal (VAEi) nos pacientes com ICFEP parece ser uma importante variável e que atualmente é cada vez mais valorizada, uma vez que em muitos estudos ela se mostrou fator de predição independente da capacidade de exercício 28. Os presentes resultados vêm demonstrar diferenças significativas entre as amostras populacionais de ICFEP e saudáveis. A cronicidade da síndrome de ICFEP gera importantes alterações na pressão e tamanho do AE, redução do gradiente atrioventricular, menor ejeção VE e consequente incapacidade de elevação do débito cardíaco 29. Arq Bras Cardiol. 2015; 105(3):

50 Garcia e cols. Fase inicial da ICFEP: alterações morfofuncionais Tabela 2 Variáveis ecocardiográficas estruturais e funcionais nos dois grupos Variáveis ecocardiográficas ICFEP (n = 28) Controles (n = 24) Valor p AE (cm) 3,8 ± 5 3,1 ± 0,5 p = 0,28 VAEI (ml/m²) 32,6 ± 12 18,8 ± 6,8 p = 0,04 DSVE (mm) 29 ± 0,4 28 ± 0,3 p = 0,39 DDVE (mm) 46 ± 0,6 47 ± 0,4 p = 0,61 FEVE (%) 65 ± 0,8 69 ± 0,4 p = 0,03 Onda A (cm/s) 83 ± 0,2 72 ± 0,1 p = 0,97 Onda E (cm/s) 81 ± 0,3 71 ± 0,1 p = 0,58 E/A 0,97 ± 2 0,98 ± 0,29 p = 0,53 Velocidade E (cm/s) 6,6 ± 1,4 9,1 ± 4,6 p = 0,34 Velocidade A (cm/s) 3,9 ± 1,1 2,4 ± 1,3 p = 0,61 E/E 12,3 ± 3,6 7,8 ± 2,1 p = 0,001 VAEI/A 2,7 ± 1,1 1,9 ± 0,68 p = 0,02 IMVE (g/m²) 108,3 ± 39 93,4 ± 34 p = 0,001 MVE/Alt 2. 7 (g/m 2.7 ) 40 ± 19,2 21,5 ± 15,7 p = 0,001 AE: Átrio esquerdo; VAEI: Volume do átrio esquerdo indexado pela superfície corporal; VAEI/A : Volume do átrio esquerdo indexado pela superfície corporal dividido pela onda de deslocamento miocárdico tardio; DSVE: Diâmetro sistólico do ventrículo esquerdo; DDVE: Diâmetro diastólico do ventrículo esquerdo; FEVE: Fração de ejeção do ventrículo esquerdo; Onda A: Onda de fluxo de enchimento tardio do ventrículo esquerdo; onda E: Onda de fluxo de enchimento precoce do ventrículo esquerdo; E/A: Razão entre as velocidades E e A; velocidade E : Onda de deslocamento miocárdico diastólico precoce; Velocidade A : Onda de deslocamento miocárdico diastólico tardio; E/E : Razão entre as ondas E e E ; ICFEP: Insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada; IMVE: Índice de massa do ventrículo esquerdo indexado pela superfície corporal; MVE/alt 2. 7 : Massa do ventrículo esquerdo dividido pela altura em gramas por metro. Tabela 3 Análise das variáveis do TCPE do grupo ICFEP Variáveis ICFEP (n = 28) Controles (n = 24) Valor p Tempo exercício - min 7,1 ± 2,1 12,1 ± 1,4 p = 0,01 FC (bpm) no pico 102 ± ± 20 p = 0,05 Troca respiratória (R) 1,0 ± 0,5 1,1 ± 0,7 p = 0,01 VO ² FC 11,0 ± 3,0 13,2 ± 4,5 p = 0,04 VE/VCO ² 33,5 ± 5,2 30,4 ± 3,1 p = 0,01 VE/VCO ² -inclinação 35,9 ± 5,0 30,6 ± 4,5 p = 0,05 VO ² (ml/kg/min) 17,0 ± 4,4 28,8 ± 6,4 p = 0,04 PETCO ² (mmhg) 34,3 ± 3,3 34,4 ± 4,0 p/ns FCR1 (bpm) 14,2 ± 3,2 26,3 ± 10 p = 0,01 VE/VCO ² : Inclinação; dióxido de carbono inclinação; VE/VCO ² : Equivalente ventilatório de dióxido de carbono; VO ² : Consumo máximo de oxigênio; VO 2 FC: Consumo de oxigênio por batimento cardíaco; PETCO ² : Pressão tidal de CO ² ; FRCR1: Frequência cardíaca de recuperação após primeiro minuto de exercício máximo; FC: Frequência cardíaca; R: Troca ou permuta respiratória entre oxigênio e CO ² ; ICFEP: Insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada. Adicionalmente, ainda sob o ponto de vista do crescimento do AE, observou-se que o VAEI corrigido pela onda de deslocamento diastólica tardia do miocárdio (VAEI/A ) apresentou valores mais elevados nos com ICFEP. Esse índice tem sido discutido como potencial indicador do fenômeno diastólico e fator de predição de eventos cardiovasculares, visto que agrega uma informação sobre remodelamento AE e de relaxamento miocárdico. Park e cols. 30 estudaram 395 pacientes hospitalizados por dispneia, avaliados por Eco, dosagem dos níveis do peptídeo natriurético (BNP) e o VAEi/A = 4,0, como ponto de corte. Os resultados demonstraram que, quando testado para o diagnóstico da disfunção diastólica avançada em pacientes com dispneia, com fração de ejeção maior > 50% e a relação E/E entre 8-15 (zona cinzenta), o VAEi/A demonstrou uma área sob a curva ROC comparável à do BNP (0,94 X 0,93, p = 0,084) e razão E/E (0,94 X 0,93, p = 0,61) e superior à do VAEi (0,94 X 0,87, p = 0,014). Adicionalmente, foi um fator de predição independente de desfechos cardiovasculares combinados, com uma razão de chances igual a 3,24 (1,38-7,59, p = 0,07). 252 Arq Bras Cardiol. 2015; 105(3):

51 Garcia e cols. Fase inicial da ICFEP: alterações morfofuncionais Em relação aos achados da função VE, os índices de função sistólica e as velocidades de fluxo de enchimento ventricular foram semelhantes, não se estabelecendo diferença estatística, mas as de relaxamento precoce do miocárdio apresentaram diferenças significativas nos com ICFEP. Um importante componente do enchimento VE, com poder de estimar as pressões de enchimento de forma não invasiva, é a razão E/E. Nagueh e cols. 31 avaliaram 100 pacientes com ICFEP de forma simultânea, com cateterismo cardíaco, e não invasivamente com Eco, descrevendo uma correlação positiva entre pressão capilar pulmonar e razão E/E (r = 086, p < 0,01). Os pacientes do Ambulatório com ICFEP apresentaram diferença significativa nesse índice em relação aos saudáveis. (12,3 ± 3,6 X 7,8 ± 2,1, p < 0,001), sugerindo pressões diastólicas mais altas, porém sem alcançar o ponto de corte > 15, considerado como de melhor desempenho diagnóstico para as pressões diastólicas elevadas 4. Diversos estudos que buscaram comparar a capacidade funcional com padrões de enchimento ventricular em pacientes com ICFEP correlacionando-as com achados dos indivíduos saudáveis convergiram seu referencial teórico na busca do entendimento da intolerância ao exercício No presente estudo, as amostras populacionais exibem importantes diferenças nas variáveis do TCPE e nos parâmetros de enchimento do VE segundo avaliação pelo Eco, o que requer considerações sobre os diversos mecanismos de intolerância ao exercício nos pacientes com ICFEP. A avaliação da capacidade funcional na ICFEP pode ser realizada pela análise clínica, através da classificação da NYHA e de medidas submáximas como o teste de caminhada de seis minutos ou com a acurácia e reprodutibilidade mais avançadas e melhor definidas que o TCPE oferece, já que o último avalia diretamente o consumo de O 2. Algumas importantes características, como intolerância ao exercício nos pacientes da amostra populacional em apreço, como os valores de consumo máximo de O 2 reduzido nesta em comparação à amostra de indivíduos saudáveis, parecem ter uma relação direta com a incapacidade de elevação do volume sistólico pelo mecanismo de Frank-Starling, no qual, quanto maior a distensibilidade da câmara cardíaca, maior é seu volume de ejeção, maior sendo o potencial de incremento do débito cardíaco quando necessário. A inabilidade de utilização adequada do mecanismo de Frank-Starling 36 pode ser um fator determinante do menor volume sistólico e tempo de diástole, associadas à já descrita incapacidade de elevação da frequência cardíaca gerando importante redução no débito cardíaco. A resposta da frequência cardíaca de recuperação no estudo foi um achado interessante, por demonstrar tanto a incapacidade quanto a redução em direção aos valores de repouso após o primeiro minuto de recuperação do teste máximo. Algumas publicações comentam a importante relação dos pontos de corte de redução de batimentos cardíacos no primeiro minuto após exercício com maiores graus de comprometimento no enchimento VE pela relação E/E, no qual, quanto menos batimentos são reduzidos após o primeiro minuto de exercício máximo, maiores os valores da relação E/E 37,38. A relação entre a ventilação e a diferença arteriovenosa de O 2 é passível de ser investigada quando são analisados achados dos pacientes com ICFEP aqui apresentados, os quais tiveram um valor da variável VE/VCO 2 significativamente aumentada em relação à amostra de saudáveis, fato que determina um pior prognóstico nos pacientes com ICFEP como demonstrado por Guazzi e cols. 39. Nesse cenário, o VE, por trabalhar com pressões de enchimento mais elevadas (relação E/E variando entre 10 e 15) estimula os receptores J dos pulmões causando hiperventilação reflexa e sua elevação e a consequente hipóxia arterial, assim contribuindo para menores níveis do débito cardíaco e reduzida diferença arteriovenosa de O 2. Hiperventilação causando hipoxemia O índice VE/VCO 2 -inclinação não apresentou valores estatisticamente aumentados nessa amostra populacional com ICFEP. A literatura destaca que a elevação das pressões de enchimento parece ter importante interação com a ventilação, como sugerido por Tumminelo e cols. 40. Esses autores sugerem que os equivalentes ventilatórios aumentados na ICFEP são oriundos de quatro centros integrados: o pulmonar, representado pelas limitações de redução alvéolo-capilar; o hemodinâmico, representado pela redução do débito cardíaco e a FC; o metabólico, representado pela predominância das fibras de contração rápida; e o controle respiratório, representado pelos reguladores periféricos e centrais (ergorreflexo e quimiorreceptores). Nesse contexto, a atividade dos reguladores periféricos e centrais tem importante correlação com o VE/VCO 2 slope, e as alterações da perfusão pulmonar geram aumentos da pressão capilar pulmonares já identificadas em estudos clínicos pelos valores da relação E/E maiores que 15. O tempo total de exercício foi outro importante variável onde os pacientes com a ICFEP demonstraram redução da capacidade funcional. Achados de diversas investigações convergem para questões metabólicas relacionadas às enzimas aeróbias de ressíntese de ATP, bem como para questões do sistema musculoesquelético, como limitantes à capacidade de elevação do débito cardíaco. Wassermann e cols. 18, em uma revisão dos fatores metabólicos relacionados à intolerância ao exercício em pacientes com IC, sugerem a ocorrência de alterações mitocondriais na atividade da Citocromo C oxidase, creatinoquinase e outras enzimas oxidativas, bem como o remodelamento das fibras de contração rápida em detrimento das fibras de contração lenta. Essas alterações fisiológicas nos pacientes com ICFEP acarretam o início precoce do metabolismo anaeróbio com o exercício, aumento da acidose metabólica, estimulação de centros de controle respiratório, elevando a ventilação minuto e fadiga precoce em baixas cargas de exercício. Limitações do estudo Embora o presente estudo tenha sido feito a partir de uma amostra populacional inequívoca de pacientes com ICFEP e representativa do grande contingente dos acometidos da síndrome de IC, os indivíduos da outra amostra também são Arq Bras Cardiol. 2015; 105(3):

52 Garcia e cols. Fase inicial da ICFEP: alterações morfofuncionais representantes legítimos de uma amostra populacional de saudáveis, não tinham quaisquer doenças, nem Eco e TCPE anormais, o limitado número deste estudo inicial é uma limitação que tem que ser apontada. Estudos futuros Os próximos passos que permitam a avaliação dinâmica do Eco, com caracterização de índices que avaliam a função de enchimento do ventrículo esquerdo, são desejáveis e, finalmente, estudos de coorte observacional unicêntricos e multicêntricos e randomizados com as intervenções terapêuticas que visem alterar a sobrevida populacional têm que ser conduzidos no estágio inicial da ICFEP. Conclusão Há diferenças significativas entre variáveis estruturais e funcionais analisadas nos estudos ao Eco e ao TCPE, comparando-se duas amostras populacionais: uma com estágio inicial de insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada e outra de indivíduos saudáveis. Contribuição dos autores Concepção e desenho da pesquisa, Obtenção de financiamento E Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Torres MAR; Obtenção de dados, Análise estatística E Redação do manuscrito: Garcia EL, Menezes MG, Stefani CM, Danzmann LC, Torres MAR; Análise e interpretação dos dados: Danzmann LC, Torres MAR. Potencial conflito de interesse Declaro não haver conflito de interesses pertinentes. Fontes de financiamento O presente estudo foi financiado pelo CNPq e Fundo de incentivo à pesquisa HCPA. Vinculação acadêmica Este artigo é parte de dissertação de Mestrado de Eduardo Lima Garcia pela Universidade Federal do Rio Grande do Sul. Referências 1. Phan T, Shivu GN, Abozguia K, Sanderson JE, Frenneaux M. The pathophysiology of heart failure with preserved ejection fraction: from molecular mechanisms to exercise hemodynamic. Int J Cardiol. 2012;158(3): Owan TE, Hodge DO, Herges RM, Jacobsen SJ, Roger VL, Redfield MM. 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53 Garcia e cols. Fase inicial da ICFEP: alterações morfofuncionais 20. Kasner M, Wassermann D, Steendijk P, Gaub R, Wilkenshoff U, Weitmann K, et al. Utility of Doppler echocardiography and tissue Doppler imaging in the estimation of diastolic function in heart failure with normal ejection fraction: a comparative Doppler-conductance catheterization study. Circulation. 2007;116(6): Devereux RB, Alonso DR, Lutas EM, Gottlieb GJ, Campo E, Sachs I, et al. Echocardiography assessment of left ventricular hypertrophy: comparison to necropsy findings. Am J Cardiol. 1986;57(6): Nagueh SF, Appleton CP, Gillebert TC, Marino PN, Oh JK, Smiseth OA, et al. Recommendations EAE/ASE - for the evaluation of left ventricular diastolic function by echocardiography. J Am Soc Echocardiogr. 2009;22(2): Wenzelburger FW, Tan YT, Choudhary FJ, Lee ES, Leyva F, Sanderson JE. Mitral annular plane systolic excursion on exercise: a simple diagnostic tool for heart failure with preserved ejection fraction. Eur J Heart Fail. 2011;13(9): Edelmann F, Gelbrich G, Düngen HD, Fröhling S, Wachter R, Stahrenberg R, et al. Exercise training improves exercise capacity and diastolic function in patients with heart failure with preserved ejection fraction. J Am Coll Cardiol. 2011;58(17): Senni M, Paulus WJ, Gavazzi A, Fraser AG, Díez J, Solomon SD, et al. New strategies for heart failure with preserved ejection fraction: the importance of targeted therapies for heart failure phenotypes. Eur Heart J. 2014;35(40) Borlaug BA, Olson TP, Lam CS, Flood KS, Lerman A, Johnson BD, et al. Global cardiovascular reserve dysfunction in heart failure with preserved ejection fraction. J Am Coll Cardiol. 2010;56(11): Jung P, Huber T, Müller M, König A, Krötz F, Sohn HY. [Prognostic impact of heart failure with preserved versus reduced ejection fraction in patients with mild symptoms]. Dtsch Med Wochenschr. 2012;137(14): Ratanasit N, Karaketklang K, Chirakarnjanakorn S, Krittayaphong R, Jakrapanichakul D. Left atrial volume as an independent predictor of exercise capacity in patients with isolated diastolic dysfunction presented with exertional dyspnea. Cardiovasc Ultrasound. 2014;12: Jorge AL, Ribeiro L, Rosa MG, Licio FV, Fernandes LM, Lanzieri PG, et al. Medida do átrio esquerdo em pacientes com suspeita de insuficiência cardíaca com fração de ejeção normal. Arq Bras Cardiol. 2012;98(2): Park HJ, Junk OH, Min J, Park MW, Park CS, Shin D, et al. Left atrial volume index over late diastolic mitral annulus velocity is a useful echo index to indetify advanced diastolic dysfunction and predict clinical outcomes. Clin Cardiol. 2011;34(2): Nagueh SF, Mikati I, Kopelen HA, Middleton KJ, Quiñones MA, Zoghbi WA, et al. Doppler estimation of left ventricular filling pressure in sinus tachycardia. A new application of tissue Doppler imaging. Circulation. 1998;98(16): Otto EB, Pereira MM, Beck AS, Milani M. Correlação da função diastólica com a capacidade máxima de exercício ao teste ergométrico. Arq Bras Cardiol. 2011;96(2): Kitzman DW. Exercise intolerance. Prog Cardiovasc Dis. 2005;47(6): Eroğlu S, Sade LE, Aydinalp A, Yildirir A, Bozbaş H, Ulubay G, et al. Association between cardiac functional capacity and parameters of tissue Doppler imaging in patients with normal ejection fraction. Acta Cardiol. 2011;66(2): Guazzi M, Myers J, Peberdy MA, Bensimhon D, Chase P, Arena R, et al. Maximal dyspnea on exertion during cardiopulmonary exercise testing is related to poor prognosis and echocardiography with tissue Doppler imaging in heart failure. Congest Heart Fail. 2009;15(6): Kitzman DW, Higginbotham MB, Cobb FR, Sheikh KH, Sullivan MJ. Exercise Intolerance in patients with heart failure and preserved left ventricular systolic function: failure of the Frank-Starling Mechanism. J Am Coll Cardiol. 1991;17(5): Phan TT, Shivu GN, Abozguia K, Davies C, Nassimizade HM, Jimenez D, et al. Impaired heart rate recovery and chronotropic incompetence in patients with heart failure with preserved ejection fraction. Circ Heart Fail. 2010;3(1): Edelmann F, Gelbrich G, Duvinage A, Stahrenberg R, Behrens A, Prettin C, et al. Differential interaction of clinical characteristics with key functional parameters in heart failure with preserved ejection fraction--results of the Aldo-DHF trial. Int J Cardiol. 2013;169(6): Guazzi M, Myers J, Peberdy MA, Bensimhon D, Chase P, Pinkstaff S, et al. Heart rate recovery and tissue Doppler echocardiography in heart failure. Clin Cardiol. 2010;33(2):E Tumminello G, Guazzi M, Lancellotti P. Exercise ventilation inefficiency in heart failure pathophysiological and clinical significance. Eur Heart J. 2007;28(6): Arq Bras Cardiol. 2015; 105(3):

54 Deficiência de Testosterona Aumenta Readmissão Hospitalar e Mortalidade em Pacientes do Sexo Masculino com Insuficiência Cardíaca Testosterone Deficiency Increases Hospital Readmission and Mortality Rates in Male Patients with Heart Failure Marcelo Rodrigues dos Santos 1, Ana Luiza Carrari Sayegh 1, Raphaela Vilar Ramalho Groehs 1, Guilherme Fonseca 1, Ivani Credidio Trombetta 1,2, Antônio Carlos Pereira Barretto 1, Marco Antônio Arap 3, Carlos Eduardo Negrão 1,4, Holly R. Middlekauff 5, Maria-Janieire de Nazaré Nunes Alves 1 Instituto do Coração (InCor) Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo 1 ; Universidade Nove de Julho (UNINOVE) 2 ; Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo Urologia 3 ; Escola de Educação Física e Esporte da Universidade de São Paulo 4, São Paulo, SP Brasil; Division of Cardiology - David Geffen School of Medicine - University of California 5 USA Resumo Fundamento: A deficiência de testosterona na insuficiência cardíaca (IC) está associada à diminuição da capacidade de exercício e mortalidade, mas o seu impacto sobre as readmissões é incerto. Além disso, sua relação com a ativação simpática é desconhecida. Objetivo: O presente estudo investigou o papel dos níveis de testosterona nas reinternações hospitalares, na mortalidade e na atividade nervosa simpática em pacientes com IC. Métodos: A testosterona total (TT) e a testosterona livre (TL) foram medidas em 110 pacientes do sexo masculino hospitalizados, com fração de ejeção < 45% e classificação funcional da New York Heart Association (NYHA) IV, qualificados em dois grupos: 66 com baixos níveis de testosterona (BT) e 44 com testosterona normal (TN). Hipogonadismo foi definido como TT < 300 ng/dl e TL < 131 pmol/l. A atividade nervosa simpática muscular (ANSM) foi gravada por microneurografia em uma subpopulação de 27 pacientes. Resultados: O tempo de permanência hospitalar foi maior em pacientes BT em comparação com pacientes TN (37 ± 4 vs. 25 ± 4 dias; p = 0,008). Da mesma forma, o risco cumulativo de readmissão no período de um ano foi maior em pacientes BT (44% vs. 22%, p = 0,001). Na análise de uma única variável preditora, a testosterona total (HR = 2,77, IC 95% 1,58-4,85, p = 0,02) previu readmissão hospitalar no prazo de 90 dias. Na análise de uma única variável preditora, testosterona total (HR = 4,65, IC 95% 2,67-8,10, p = 0,009) e readmissão dentro de 90 dias (HR = 3,27, IC 95% 1,23 8,69, p = 0,02) previram aumento de mortalidade. Ativação neuro-humoral, estimada pela ANSM, foi significativamente maior nos pacientes BT em comparação aos do grupo TN (65 ± 3 vs. 51 ± 4 disparos/100bc; p < 0,001). Conclusão: Estes resultados sustentam o conceito de que BT é um fator de risco independente para a readmissão hospitalar dentro de 90 dias e para aumento de mortalidade em pacientes com IC. Além disso, observou-se aumento da ANSM em pacientes com baixos níveis de testosterona. (Arq Bras Cardiol. 2015; 105(3): ) Palavras-chave: Insuficiência Cardíaca / mortalidade; Testosterona / deficiência; Readmissão do Paciente; Homens. Abstract Background: Testosterone deficiency in patients with heart failure (HF) is associated with decreased exercise capacity and mortality; however, its impact on hospital readmission rate is uncertain. Furthermore, the relationship between testosterone deficiency and sympathetic activation is unknown. Objective: We investigated the role of testosterone level on hospital readmission and mortality rates as well as sympathetic nerve activity in patients with HF. Methods: Total testosterone (TT) and free testosterone (FT) were measured in 110 hospitalized male patients with a left ventricular ejection fraction < 45% and New York Heart Association classification IV. The patients were placed into low testosterone (LT; n = 66) and normal testosterone (NT; n = 44) groups. Hypogonadism was defined as TT < 300 ng/dl and FT < 131 pmol/l. Muscle sympathetic nerve activity (MSNA) was recorded by microneurography in a subpopulation of 27 patients. Results: Length of hospital stay was longer in the LT group than that in the NT group (37 ± 4 vs. 25 ± 4 days; p = 0.008). Similarly, the cumulative hazard of readmission within 1 year was greater in the LT group than that in the NT group (44% vs. 22%, p = 0.001). In the single predictor analysis, TT (hazard ratio [HR], 2.77; 95% confidence interval [CI], ; p = 0.02) predicted hospital readmission within 90 days. In addition, TT (HR, 4.65; 95% CI, ; p = 0.009) and readmission within 90 days (HR, 3.27; 95% CI, ; p = 0.02) predicted increased mortality. Neurohumoral activation, as estimated by MSNA, was significantly higher in the LT group than that in the NT group (65 ± 3 vs. 51 ± 4 bursts/100 heart beats; p < 0.001). Conclusion: These results support the concept that LT is an independent risk factor for hospital readmission within 90 days and increased mortality in patients with HF. Furthermore, increased MSNA was observed in patients with LT. (Arq Bras Cardiol. 2015; 105(3): ) Keywords: Heart Failure / mortality; Testosterone / deficiency; Patient Readmission; Men. Full texts in English - Correspondência: Maria Janieire de Nazaré Nunes Alves Instituto do Coração (InCor) HC-FMUSP. Av. Dr. Eneas de Carvalho Aguiar, 44 Bloco II, Andar -1, Cerqueira César. CEP , São Paulo, SP Brasil janieire.alves@incor.usp.br, marcelo.rs@usp.br Artigo recebido em 13/02/15; revisado em 14/05/15; aceito em 15/05/ DOI: /abc

55 Santos e cols. Deficiência de testosterona na insuficiência cardíaca Introdução Sintomas atribuíveis à insuficiência cardíaca (IC), incluindo dispneia, fadiga e fraqueza muscular, levam a mais de um milhão de internações por ano nos Estados Unidos e no Brasil 1, com taxas de readmissão no prazo de 90 dias que se aproximam de 50% 2,3. Embora a importância dos custos relacionados à IC seja reconhecida como um dos principais contribuintes para a crise de gastos com saúde, mais de 20 ensaios farmacológicos em todo o mundo, com foco na mortalidade como desfecho, foram negativos 2. Considerando que uma grande proporção de pacientes com IC trocaria maior tempo de vida por melhor qualidade de vida (QV) 4, que está diretamente relacionada à capacidade de exercitar-se 5, no contexto desses 20 ensaios de sobrevivência negativos, seria razoável reorientar os alvos terapêuticos na IC para melhoras da capacidade funcional e de exercício. A deficiência de testosterona está presente em um grande número de pacientes do sexo masculino com IC avançada, correlacionando-se à redução da classe funcional, da capacidade de exercício e da força muscular 6-8 e, em alguns 9, porém não em todos os estudos 10, ao aumento da mortalidade. A terapia de testosterona é recomendada para o aumento da capacidade de exercício em pacientes do sexo masculino com deficiência de testosterona e sintomas de hipogonadismo; em pacientes com IC, a terapia de testosterona, em comparação com o placebo, está associada a um aumento da tolerância ao exercício, não justificado pelo comprometimento da função cardíaca 8, Mesmo considerando que a terapia de testosterona não melhore a função cardíaca, diante da crescente aceitação da hipótese muscular, que argumenta que a limitação ao exercício em pacientes com IC crônica está focada em características periféricas, incluindo anormalidades dos reflexos ativados durante o exercício 15,16, a terapia de testosterona pode ter efeitos benéficos sobre o estado neuro-humoral na IC. De fato, diminuição da sensibilidade dos barorreceptores e variabilidade da frequência cardíaca (VFC) foram relatadas em pacientes com deficiência de testosterona 17. O objetivo deste estudo foi testar a hipótese de que a deficiência de testosterona está associada a risco aumentado para subsequentes reinternações com 30, 60 e 90 dias. Além disso, avaliou-se a mortalidade em pacientes do sexo masculino com IC, internados por IC descompensada. Adicionalmente, para dar início à compreensão dos mecanismos inerentes a essa relação potencialmente inversa, testamos a hipótese de que pacientes com IC com deficiência de testosterona têm maior ativação neuro-humoral, isto é, aumento dos níveis de atividade nervosa simpática muscular, em comparação com pacientes com IC com níveis normais de testosterona. Métodos População do estudo Foram avaliados, prospectivamente, 110 pacientes do sexo masculino com IC, hospitalizados consecutivos, com descompensação de IC aguda, de classe funcional IV, que preenchiam os critérios estabelecidos e que concordaram em participar do estudo. Os critérios de inclusão foram: 1) idade entre 18 e 65 anos 2) diagnóstico de IC > 6 meses e 3) fração de ejeção (FEVE) <45%. Os critérios de exclusão foram: 1) história de revascularização coronária ou enfarte do miocárdio <6 meses antes do estudo, 2) qualquer tratamento hormonal, incluindo a terapia de testosterona exógena, antes ou durante o protocolo, 3) doença renal avançada, doença hepática ou diabetes, 4) obesidade (IMC > 30 kg/m 2 ), 5) câncer de próstata ou hiperplasia prostática benigna, com ou sem terapia anti-androgênica (finasterida, doxazosina ou tansulosina). O termo de consentimento livre e esclarecido obtido para este estudo foi aprovado pelo comitê de ética local e está registrado nos Ensaios Clínicos (NCT ). Medições laboratoriais Todos os pacientes tiveram sangue coletado para dosagem de andrógenos na manhã da internação hospitalar. No caso do paciente seradmitido à tarde ou à noite, a dosagem de andrógenos era feita no dia seguinte. No laboratório de análises clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, os níveis séricos de testosterona total (faixa normal ng/dl, CV intra-ensaio 7,5% e CV inter-ensaio 5,4%) e de globulina ligadora do hormônio sexual (SHBG, faixa normal de nmol/l, CV intra-ensaio 2,3%, e CV inter-ensaio 6%) foram determinados de acordo com técnicas laboratoriais padrão. A testosterona livre (faixa normal pmol/l) foi calculada usando SHBG e testosterona total na fórmula proposta por Vermeulen e cols. 18. Hipogonadismo foi definido no laboratório considerando ambas, testosterona total < 300 ng/dl e testosterona livre < 131 pmol/l 19,20. Na manhã do dia da internação hospitalar, foram dosados também peptídeo natriurético de tipo B (BNP), proteína C-reativa (PCR), hemoglobina, nitrogênio ureico sanguíneo (BUN), creatinina, sódio, potássio e glicose em jejum. A taxa de filtração glomerular (TFG) foi calculada utilizando a equação da Modificação da Dieta em Doença Renal (MDRD) recomendada pelo programa educacional americano de doença renal (National Kidney Disease Education Program, NKDEP). Atividade do nervo simpático muscular (ANSM) Todos os pacientes, uma vez estabilizados em terapia oral, foram convidados a realizar a gravação microneurográfica da atividade nervosa simpática muscular (ANSM). Conforme relatos anteriores, a microneurografia do nervo fibularé uma técnica segura, precisa e direta para registrar a ANSM 21. O registro da ANSM foi feito em uma subpopulação de 27 pacientes durante a internação. Resumidamente, um microeletrodo de tungstênio foi colocado no nervo fibular e o neurograma simpático foi registrado. Sinais nervosos foram amplificados por um fator de a e filtrado em filtro passa-faixa (700 a 2000 Hz). Para registro e análise, a atividade do nervo foi retificada e integrada (tempo constante 0,1 s) para obter uma exibição de tensão média. Disparos simpáticos musculares foram identificados por inspeção visual pelo M.R.S. cego ao protocolo de estudo. A ANSM foi expressa como frequência de disparos (disparos por minuto) e incidência de disparos (disparos por 100 batimentos cardíacos). Arq Bras Cardiol. 2015; 105(3):

56 Santos e cols. Deficiência de testosterona na insuficiência cardíaca Ecocardiografia A fração de ejeção do ventrículo esquerdo foi avaliada (Teicholz) a partir de imagens 2-D, de acordo com métodos padrão 22. Acompanhamento Após a alta, todos os pacientes foram acompanhados por uma enfermeira dedicada à pesquisa, por meio do registro eletrônico de saúde e por telefonemas periódicos. Análise Estatística O teste de Kolmogorov-Smirnov foi utilizado para verificar todos os dados quanto à distribuição normal. O teste t de Student e o de Mann-Whitney foram utilizados, respectivamente, para dados paramétricos e não paramétricos. O teste Qui-quadrado (X 2 ) foi utilizado para medicamentos e etiologia da insuficiência cardíaca. Riscos proporcionais de Cox foram utilizados para testar as associações entre as variáveis analisadas e os desfechos (reinternações dentro de 30, 60, 90 dias e mortalidade). Na análise de uma única variável preditora de reinternação, incluímos: tempo de permanência na primeira internação, idade, FEVE, presença ou ausência de doença arterial coronariana (DAC), BNP, PCR, hemoglobina, ureia, creatinina, TFG, sódio, potássio, glicose de jejum, testosterona total, testosterona livre e SHBG. Na análise de uma única variável preditora de mortalidade, incluímos as mesmas variáveis acima, bem como reinternações nos períodos de 30, 60 e 90 dias após a alta. Uma análise de modelo multivariado (de stepwise forward e backward, com p = 0,10) foi realizada para avaliar quais fatores previriam, de forma independente, reinternações e mortalidade, na análise de uma única variável preditora. A sobrevivência foi avaliada por análise de Kaplan-Meier, com intervalos de confiança de 95%, entre testosterona total e mortalidade no prazo de um ano. Além disso, a análise de Kaplan-Meier foi avaliada entre testosterona total e reinternações no período de um ano. O teste de log-rank Cox-Mantel foi utilizado para as diferenças nas taxas de sobrevivência e readmissões. Os valores de p < 0,05 foram considerados estatisticamente significativos. Resultados Durante a internação, sessenta e seis pacientes foram classificados como com baixos níveis de testosterona (BT) e 44 foram classificados como testosterona normal (TN). A Tabela 1 mostra a comparação das características entre os grupos BT e TN. Os grupos BT e TN não diferiram quanto à idade, etiologia da IC, fração de ejeção ou medicamentos, porém BNP, PCR, ureia, creatinina e glicemia de jejum foram significativamente maiores no grupo BT em comparação com o grupo TN. Em contraste, hemoglobina, TFG, sódio, e como esperado, os níveis de testosterona total e livre, foram significativamente menores no grupo BT em relação ao grupo TN. Tempo de internação hospitalar durante a primeira admissão O grupo BT apresentou tempo de internação hospitalar significativamente maior quando comparado ao grupo TN (37 ± 4 vs. 25 ± 4 dias, respectivamente) (Figura 1; p = 0,008). Mesmo quando valores discrepantes (valores > 2 DP) foram excluídos, essa relação persistiu. Durante essa primeira internação, 6 pacientes foram a óbito no grupo BT contra 2 no grupo TN. Reinternações após a primeira admissão No momento da alta, os medicamentos não foram diferentes entre os grupos BT e TN (Tabela 2). O tempo médio para a primeira reinternação foi de 94 dias (grupo BT) e 137 dias (grupo TN). A taxa de reinternação, medida a cada momento clínico avaliado (30, 60 ou 90 dias),foi maior em pacientes BT em comparação com pacientes TN. No entanto, as reinternações dentro dos períodos de 30 e 60 dias não se correlacionaram com nenhuma das variáveis testadas na regressão de Cox. Na análise de uma única variável preditora de reinternação dentro de 90 dias, a testosterona total foi a única variável relacionada a esse mau prognóstico (HR = 2,77, IC 95% 1,58 4,85, p = 0,02, Tabela 3). Em modelos multivariados de riscos proporcionais de Cox, foram incluídas todas as variáveis que se relacionaram à reinternação dentro de 90 dias na análise de única variável preditora. Quando as análises de stepwise forward e backward foram realizadas, o modelo final foi composto apenas por testosterona total (forward: HR = 2,49, IC 95% 1,33-4,65, p = 0,04 e backward: HR = 2,48, IC 95% 1,33-4,65, p = 0,004) para a readmissão dentro de 90 dias. Além disso, o risco cumulativo para readmissão foi maior no grupo BT quando comparado com o grupo TN [Figura 2 (n = 102); p = 0,001)], após um ano de acompanhamento. Mortalidade em um ano de acompanhamento Após a primeira alta, o grupo BT apresentou mortalidade significativamente maior quando comparado ao grupo TN [Figura 3 (n = 102); p = 0,001],em um ano de acompanhamento: 24 pacientes no grupo BT e 7 pacientes no grupo TN foram a óbito, no período de um ano após a alta hospitalar. Na análise de única variável preditora, a testosterona total (HR = 4,65, IC 95% 2,67 8,10, p = 0,009, Tabela 3) e a reinternação no prazo de 90 dias (HR = 3,27, IC 95% 1,23-8,69, p = 0,02, Tabela 3) foram preditores de mortalidade. Em modelos multivariados de riscos proporcionais de Cox, foram incluídas todas as variáveis que se relacionaram à mortalidade na análise de única variável preditora. Quando a análise de stepwise (forward) foi realizada, o modelo final consistiu na testosterona total (forward: HR = 3,86, IC 95% 2,06 7,21, p < 0,001) e na reinternação total dentro de 90 dias (forward: HR = 3,08, IC 95% 1,57-6,04, p = 0,001) para a mortalidade. O stepwise backward para a mortalidade foi relacionado a quatro preditores independentes: testosterona total (HR = 3,86, IC 95% 2,06 7,21, p < 0,0001), TFG (HR = 0,97, IC 95% 0,95 0,99, 258 Arq Bras Cardiol. 2015; 105(3):

57 Santos e cols. Deficiência de testosterona na insuficiência cardíaca Tabela 1 Características físicas, clínicas e hormonais de pacientes do sexo masculino com insuficiência cardíaca na primeira internação Variáveis Baixos níveis de testosterona (n = 66) Níveis normais de testosterona (n = 44) Valor de p Idade, a 52 ± 1 51 ± 2 0,70 Peso, kg 72 ± 2 71 ± 2 0,52 Altura, m 1,70 ± 0,01 1,69 ± 0,01 0,78 IMC, kg/m 2 25 ± 1 24 ± 1 0,54 FEVE, % 25 ± 1 27 ± 1 0,24 TT, ng/dl 237 ± ± 41 < 0,001 TL, pmol/l 124 ± ± 21 < 0,001 SHBG, nmol/l 60 ± 3 73 ± 5 0,037 Etiologia da IC 0,81 Com DAC 17 (26%) 9 (20%) Sem DAC 49 (74%) 35 (80%) Chagásica Hipertensiva 3 3 Idiopática Tratamento, N (%) IECA/ARB 29 (44%) 24 (55%) 0,28 Bloqueadores β 51 (77%) 26 (59%) 0,04 Diuréticos 57 (86%) 33 (75%) 0,13 Digoxina 13 (20%) 10 (23%) 0,70 Estatina 18 (27%) 8 (18%) 0,27 Aspirina 26 (39%) 11 (25%) 0,12 Biomarcadores BNP, pg/ml 1725 ± ± 112 0,006 PCR, mg/l 35 ± 6 15 ± 3 0,007 BUN, mg/l 70 ± 4 56 ± 4 0,04 Creatinina, mg/l 1,66 ± 0,10 1,32 ± 0,05 0,02 Glicose de jejum, mg/l 114 ± 3 94 ± 2 0,01 Hemoglobina, g/dl 12,30 ± 0,26 13,57 ± 0,30 0,007 TFG, ml min -1 1,73 m ± 2 55 ± 1 0,03 Sódio, meq/l 135 ± ± 0,4 0,04 Potássio, meq/l 4,38 ± 0,07 4,51 ± 0,08 0,29 Durante essa primeira internação, 6 pacientes do grupo com baixos níveis de testosterona e dois pacientes do grupo com testosterona normal foram a óbito e foram excluídos da análise subsequente. IMC: Índice de Massa Corporal; FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; TT: Testosterona total; TL: Testosterona livre; SHBG: Globulina de ligação do hormônio sexual; DAC: Doença arterial coronariana; IECA/ARB: Inibidores da enzima conversora de angiotensina e bloqueadores dos receptores da angiotensina; BNP: Peptídeo natriurético tipo B; PCR: Proteína C-reativa sérica; BUN: Nitrogênio ureico sanguíneo; TFG: taxa de filtração glomerular p = 0,034), reinternação dentro de 90 dias (HR = 2,39, IC 95% 1,05-5,45, p = 0,038) e reinternação dentro de 60 dias (HR = 2,96, IC 95% 1,01 8,67, p = 0,047). Atividade nervosa simpática muscular (ANSM) A ANSM foi significativamente maior no grupo BT contra o grupo TN, quando calculada como disparos por 100 batimentos cardíacos (65 ± 3 vs. 51 ± 4 disparos/100hb, p < 0,001). A ANSM também tendeu a ser mais elevada no grupo BT em comparação com o grupo TN, quando calculada como disparos/minuto (47 ± 3 vs. 43 ± 4 disparos/min, p = NS), mas não alcançou significância estatística. Discussão Embora associada à doença cardíaca e à mortalidade elevada 23, a deficiência de testosterona não é normalmente utilizada na prática clínica para avaliar a gravidade e o prognóstico da IC. Nossos achados, demonstrando que baixos níveis de testosterona estão associados ao aumento da mortalidade em uma coorte com IC, corraboram com o conceito de que baixos níveis de testosterona estão associados ao aumento do risco cardíaco. Além disso, a deficiência de testosterona total foi um fator de risco independente para o aumento da morbidade, conforme evidenciado pelo aumento de reinternações hospitalares no período de 90 dias. Arq Bras Cardiol. 2015; 105(3):

58 Santos e cols. Deficiência de testosterona na insuficiência cardíaca Figura 1 Tempo de internação hospitalar em pacientes com IC com baixos níveis de testosterona (n = 66) e níveis normais de testosterona (n = 44). Note-se que o grupo BT apresentou maior tempo de internação em relação ao grupo TN na primeira internação. *=Diferença entre os grupos, p = 0,008. Tabela 2 Medicamentos e dose diária na alta (primeira internação) em pacientes do sexo masculino com insuficiência cardíaca Variáveis Baixos níveis de testosterona (n = 60) Níveis normais de testosterona (n = 42) Valor de p Tratamento, N (%) Bloqueador β 52 (87%) 39 (93%) NS IECA/ARB 41 (68%) 36 (86%) NS Espironolactona 25 (42%) 19 (45%) NS Diuréticos 43 (72%) 34 (81%) NS Digoxina 10 (17%) 15 (36%) NS Hidralazina 36 (60%) 20 (48%) NS Estatina 22 (37%) 8 (19%) NS Aspirina 19 (32%) 10 (24%) NS Note-se que, na primeira internação, 6 pacientes do grupo com baixos níveis de testosterona e 2 pacientes do grupo com níveis normais de testosterona foram a óbito. IECA/ARB: Inibidores da enzima conversora de angiotensina e bloqueadores dos receptores da angiotensina; NS: Não significativo. Em nosso estudo, a análise stepwise para a mortalidade associou-se fortemente à reinternação dentro de 90 dias (forward) e à reinternação dentro de 60 dias (backward), bem como à testosterona total e TFG. Em um artigo de revisão, a reinternação hospitalar tardia (> 30 dias) foi relatada como associada à insuficiência renal e a BNP elevado 2. Curiosamente, não observamos uma associação com reinternações precoces (dentro de 30 dias) em pacientes com deficiência de testosterona. Esse resultado é consistente com o conceito de que a reinternação em 30 dias pode estar mais relacionada à baixa assistência social e baixo nível socioeconômico, do que a um aumento de comorbidades clínicas 2. De fato, em nosso estudo, a deficiência de testosterona foi associada àmaior ativação simpática, que é sabidamente um fator de risco para aumento de mortalidade na IC 24. A maior ativação simpática pode proporcionar um mecanismo potencial, que será discutido abaixo. Estudos anteriores relataram associações inconsistentes entre níveis de testosterona e mortalidade na IC. No primeiro relato explorando a relação entre baixos níveis de testosterona e mortalidade na IC, Jankowska e cols. 9 relataram que baixos níveis de testosterona total estavam associados ao aumento da mortalidade. Em contraste, Guder e cols. 10 observaram que baixos níveis de testosterona não constituíram um fator de risco independente para a diminuição da sobrevivência de seus pacientes com IC. Esses resultados díspares podem ser explicados pelas diferenças nas populações com IC estudadas. Em contraste com os pacientes com IC incluídos 260 Arq Bras Cardiol. 2015; 105(3):

59 Santos e cols. Deficiência de testosterona na insuficiência cardíaca Tabela 3 Modelos de uma única variável preditora da análise de risco proporcional de Cox para a reinternação no prazo de 90 dias e mortalidade. Grupo com baixos níveis de testosterona (n = 60) e grupo com níveis normais de testosterona (n = 42) Reinternação dentro de 90 dias Razão de risco IC 95% Valor de p Testosterona total, ng/dl 2,77 1,58-4,85 0,02 Mortalidade Razão de risco IC 95% Valor de p Sódio, meq/l 0,89 0,81-0,97 0,01 Testosterona total, ng/dl 4,65 2,67-8,10 0,009 Reinternação - 90 dias 3,27 1,23-8,69 0,02 Note-se que 6 pacientes do grupo de baixos níveis de testosterona e dois pacientes do grupo de testosterona normal foram a óbito e foram excluídos da análise subsequente. IC: intervalo de confiança. Figura 2 Reinternações de Kaplan-Meier em pacientes com IC, no período de um ano de acompanhamento. Note-se que o grupo BT mostrou reinternações cumulativas mais elevadas em relação ao grupo NT no período de um ano (p = 0,001). Note-se que o acompanhamento de um ano teve início com a alta hospitalar (tempo zero). por Jankowska e cols. 9, a população estudada por Guder e cols. 10 incluiu uma grande proporção (~50%) de pacientes com IC com fração de ejeção preservada. Além disso, esses autores especularam que as diferenças entre seus resultados e os de Jankowska e cols. 9 seriam atribuíveis à inclusão de variáveis prognósticas adicionais, como o uso de medicamentos, marcadores inflamatórios e outros. É importante ressaltar que, no presente estudo, apesar da inclusão das variáveis adicionais incluídas por Guder e cols. 10 e de várias outras, baixo nível de testosterona permaneceu ainda um preditor independente de aumento de mortalidade em pacientes com IC avançada com disfunção sistólica. Em nosso estudo, observamos que a testosterona total, mas não a testosterona livre, estava associada a um pior prognóstico. A testosterona total consiste no somatório da testosterona livre com a testosterona ligada a SHBG e albumina; a testosterona livre é a fração ativa. Em uma meta-análise, diminuição da testosterona total foi associada a aumentos de 35 e 25% do risco de mortalidade por todas as causas e por doença cardiovascular, respectivamente, em pacientes do sexo masculino 25. Um estudo interessante com pacientes com IC mostrou que a deficiência de SHBG estava associada a um maior risco de morte cardíaca 26. Em contraste, sabe se que níveis elevados de SHBG levam a uma menor biodisponibilidade de testosterona livre e são associados à mortalidade em pacientes do sexo masculino 27. Embora, em nosso estudo, tenha havido uma diferença significativa nos níveis de SHBG entre o grupo com baixos níveis de testosterona e o grupo com níveis normais de testosterona (60 ± 3 vs. 73 ± 5 p = 0,037, respectivamente), o resultado permaneceu dentro da faixa considerada de normalidade Arq Bras Cardiol. 2015; 105(3):

60 Santos e cols. Deficiência de testosterona na insuficiência cardíaca Figura 3 Sobrevivência de Kaplan-Meier em pacientes com IC, no período de um ano de acompanhamento. Note-se que o grupo BT mostrou maior taxa de mortalidade em relação ao grupo TN no período de um ano (p = 0,001). Note-se que o acompanhamento de um ano teve início com a alta hospitalar (tempo zero). em nosso laboratório (20,6 76,7 nmol/l). Os níveis de SHBG podem ser alterados por medicamentos não cardíacos, dieta e doenças específicas, mas a importância relativa desses fatores não era conhecida para nossos pacientes. Embora a deficiência androgênica tenha sido associada ao aumento da morbidade, especialmente à diminuição da capacidade de exercício, nosso estudo é o primeiro a examinar a associação entre baixos níveis de testosterona e reinternações hospitalares, um resultado criticamente importante nessa era de aumento dos custos médicos. Pacientes com IC com baixos níveis de testosterona apresentavam fração de ejeção, classe funcional de NYHA, etiologia da IC e tratamento medicamentoso semelhantes às dos pacientes com IC com níveis normais de testosterona. Curiosamente, baixos níveis de testosterona estavam acompanhados de vários marcadores de aumento da gravidade da IC, incluindo BNP e CRP mais elevados, disfunção renal mais grave e anemia, mas a deficiência de testosterona ainda permaneceu um preditor independente da reinternação no prazo de 90 dias após a alta hospitalar. Não se sabe se a deficiência de testosterona é apenas um forte marcador de mau prognóstico na IC ou se os baixos níveis de testosterona contribuem diretamente para o aumento da morbidade e mortalidade. A deficiência de testosterona está associada a vários sinais e sintomas, muitos dos quais indistinguíveis do processo normal de envelhecimento, incluindo diminuição da libido, aumento da gordura corporal, osteoporose, anemia leve, depressão e fadiga 28. A manifestação mais facilmente reconhecível da deficiência de testosterona é uma diminuição da força e da massa muscular, associada a uma diminição da capacidade de exercício 28. A testosterona exógena é conhecida por melhorar a capacidade de exercício na saúde e na doença 29,30. Em 5 pequenos ensaios controlados de tratamento com testosterona em pacientes com IC, incluindo pacientes com baixos níveis de testosterona, alguns com testosterona normais, e até mesmo um ensaio com mulheres com IC, os níveis basais de testosterona estavam diretamente relacionados à capacidade de exercício. Além disso, a terapia de testosterona por até três meses, em comparação com placebo, foi associada ao aumento da capacidade de exercício em todos estudos 8, Como as internações por IC são frequentemente devidasao aumento da fadiga e da dispneia, e como o mecanismo subjacente a esses sintomas é variável 31-33, e inclui também fraqueza muscular progressiva, é possível especular que a deficiência de testosterona seja um importante contribuinte para a diminuição muscular periférica contínua e, portanto, um contribuinte direto para o risco de reinternação. Um estudo controlado de terapia de testosterona em pacientes com IC avançada esclareceria esta questão. De acordo com a hipótese muscular, a limitação ao exercício na IC reside na periferia, especificamente, nos músculos esqueléticos 15,16,34,35. Além disso, anormalidades dos músculos esqueléticos na IC podem contribuir para a ativação neuro humoral anormal na IC, incluindo aumentos exagerados na atividade do nervo simpático Em um estudo com ratos machos com IC, a castração foi associada a alterações na atividade nervosa simpática cardíaca e a aumento dos níveis de noradrenalina plasmática 39. Essa simpato-excitação foi revertida pela terapia de testosterona, como observado pela diminuição da noradrenalina plasmática, aumento da noradrenalina do miocárdio e densidade de fibras nervosas marcadas por proteína tirosina-hidroxilase (TH), bem como por uma expressão regulada positivamente de proteína TH do miocárdio. Em um estudo recente de pacientes com IC leve, Rydlewska e cols. 17 observaram que a deficiência de testosterona estava diretamente relacionada à menor sensibilidade dos barorreceptores e variabilidade da frequência cardíaca. Da mesma forma, a castração em ratos causou atenuação significativa do controle de barorreceptores 262 Arq Bras Cardiol. 2015; 105(3):

61 Santos e cols. Deficiência de testosterona na insuficiência cardíaca da bradicardia reflexa em comparação com nenhum efeito na taquicardia reflexa. A reposição de testosterona aumentou a sensibilidade do barorreflexo e restaurou as respostas de bradicardia reflexa 40. Em nosso estudo, a ANSM de repouso foi maior em pacientes com baixos níveis de testosterona. É intrigante especular que a testosterona pode ter um efeito modulador sobre a ativação simpática na IC, que pode ser mediada pela melhora dos reflexos anormais que se originaram em músculos periféricos e/ou, eventualmente, por meio de um efeito sobre os próprios barorreceptores. Limitações Os níveis de andrógenos só foram dosados em um momento durante a internação inicial por IC descompensada. Não se sabe se os níveis de andrógenos flutuam em função do estado clínico do indivíduo com IC. Todos os pacientes com IC estavam descompensados no momento em que os níveis de testosterona foram dosados. Não se sabe se a testosterona fornece informações de prognóstico similarmente importantes em pacientes com IC de menor gravidade. O registro de ANSM em 25% dos pacientes durante a internação foi feito após a establização dos pacientes, uma vez que a realização do procedimento não seria possível durante a descompensação aguda. Os níveis de ANSM são representativos apenas de um pequeno subgrupo de pacientes e os resultados precisam ser confirmados em um grupo maior. Não obtivemos dados sobre o exercício desses pacientes; sabe-se que o pico de VO 2 fornece informações de prognóstico importantes na IC avançada. Por outro lado, todos os pacientes estavam descompensados no momento do estudo para realizarem o teste cardiopulmonar o Teste cardiopulmonar (TECP), um sinal prognóstico uniformemente ruim. É importante ressaltar que, dentro desse grupo de pacientes com IC, cuja condição clínica não permitia a obtenção de dados sobre exercícios, os níveis de testosterona foram capazes de fornecer informações prognósticas importantes. A incidência de apneia do sono, que é outro fator de risco importante, não foi avaliada nesse grupo de pacientes; esse fator deve ser avaliado no futuro. Finalmente, o presente estudo foi realizado em uma única instituição (Instituto do Coração da Universidade de São Paulo, Brasil) e incluiu apenas pacientes do sexo masculino. Conclusões Os resultados do presente estudo apoiam o conceito de que baixos níveis de testosterona constituem um fator de risco independente para reinternação hospitalar no prazo de 90 dias e para aumento de mortalidade em pacientes com IC. Além disso, observou-se um possível efeito modulador sobre a ativação simpática da IC associada com baixos níveis de testosterona. Financiamento e Agradecimentos Este estudo foi apoiado pela Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP nº 2010/ ). MRS e RVRG receberam apoio da Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES). ALCS e CEN receberam apoio do Conselho Nacional de Pesquisa (CNPq nº / e nº /2010-0, respectivamente). Todas as fundações pertencem ao estado de São Paulo-SP, Brasil. Os autores sinceramente agradecem ao Laboratório de hormônios e genética molecular (Endocrinologia - Hospital das Clínicas, Universidade de São Paulo) pela realização das dosagens de testosterona. Não há relações com o setor indústrial. Contribuição dos autores Concepção e desenho da pesquisa: Santos MR, Fonseca G, Middlekauff HR, Alves MJNN. Obtenção de dados: Santos MR, Sayegh ALC, Groehs RVR, Fonseca G, Trombetta IC, Barreto ACP, Arap MA, Alves MJNN. Análise e interpretação dos dados: Santos MR, Sayegh ALC, Groehs RVR, Fonseca G, Trombetta IC, Middlekauff HR, Alves MJNN. Análise estatística: Santos MR, Sayegh ALC, Fonseca G, Middlekauff HR, Alves MJNN. Obtenção de financiamento: Santos MR, Negrão CE, Alves MJNN. Redação do manuscrito: Santos MR, Sayegh ALC, Trombetta IC, Barreto ACP, Arap MA, Negrão CE, Middlekauff HR, Alves MJNN. Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante:santos MR, Groehs RVR, Trombetta IC, Barreto ACP, Arap MA, Middlekauff HR, Alves MJNN. Potencial Conflito de Interesse Declaro não haver conflito de interesses pertinentes. Fontes de Financiamento O presente estudo foi financiado por FAPESP (2010/ ) e Capes. Vinculação Acadêmica Este artigo é parte de tese de Doutorado de Marcelo Rodrigues dos Santos pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. Referências 1. Rohde LE, Clausell N, Ribeiro JP, Goldraich L, Netto R, William Dec G, et al. Health outcomes in decompensated congestive heart failure: a comparison of tertiary hospitals in Brazil and United States. 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63 Pregão: Estratégia para Redução do Custo da Terapia Farmacológica em Insuficiência Cardíaca e Transplante Cardíaco Reverse Auction: A Potential Strategy for Reduction of Pharmacological Therapy Cost Sara Michelly Gonçalves Brandão, Victor Sarli Issa, Silvia Moreira Ayub-Ferreira, Samantha Storer, Bianca Gigliotti Gonçalves, Valter Garcia Santos, Nelson Carvas Junior, Guilherme Veiga Guimarães, Edimar Alcides Bocchi Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, SP - Brasil Resumo Fundamento: A polifarmácia tem um significativo peso econômico. Objetivo: Testar se o uso de pregão em comparação ao de farmácias comerciais (FC) para a compra de medicamentos reduz o custo do tratamento de pacientes ambulatoriais de insuficiência cardíaca (IC) e transplante cardíaco (TC). Métodos: Comparação dos custos do tratamento através de pregão versus FC em pacientes de IC (808) e TC (147) acompanhados de 2009 a 2011, avaliando-se a influência de variáveis clínicas e demográficas no custo. Resultados: Os custos mensais por paciente para medicamentos de IC adquiridos através de pregão e através de FC foram $10,15 (IQ 3,51-40,22) e $161,76 (IQ 86,05-340,15), respectivamente. Para TC, aqueles custos foram $393,08 (IQ 124,74-774,76) e $1.207,70 (IQ 604, ,97), respectivamente. Conclusões: O pregão pode reduzir o custo dos medicamentos prescritos para IC e TC, podendo tornar o tratamento de IC mais acessível. As características clínicas podem influenciar o custo e os benefícios do pregão, que pode ser uma nova estratégia de política de saúde para baixar os custos dos medicamentos prescritos para IC e TC, diminuindo o peso econômico do tratamento. (Arq Bras Cardiol. 2015; 105(3): ) Palavras-chave: Insuficiência Cardíaca; Preparações Farmacêuticas / economia; Proposta de Concorrência / economia; Orçamentos; Redução de Custos; Transplante de Coração. Abstract Background: Polypharmacy is a significant economic burden. Objective: We tested whether using reverse auction (RA) as compared with commercial pharmacy (CP) to purchase medicine results in lower pharmaceutical costs for heart failure (HF) and heart transplantation (HT) outpatients. Methods: We compared the costs via RA versus CP in 808 HF and 147 HT patients followed from 2009 through 2011, and evaluated the influence of clinical and demographic variables on cost. Results: The monthly cost per patient for HF drugs acquired via RA was $10.15 (IQ ) versus $ (IQ ) via CP; for HT, those costs were $ (IQ ) and $1, (IQ ,499.97), respectively. Conclusions: RA may reduce the cost of prescription drugs for HF and HT, potentially making HF treatment more accessible. Clinical characteristics can influence the cost and benefits of RA. RA may be a new health policy strategy to reduce costs of prescribed medications for HF and HT patients, reducing the economic burden of treatment.(arq Bras Cardiol. 2015; 105(3): ) Keywords: Heart Failure; Pharmaceutical Preparations / economics; Competitive Bidding / economics; Budgets; Cost Savings; Heart Transplantation. Full texts in English - Correspondência: Sara Michelly Gonçalves Brandão Av. Brigadeiro Luís Antônio, 1195 Ap 22, Bela Vista. CEP , São Paulo, SP Brasil. saramichelly_brandao@yahoo.com.br Artigo recebido em 23/01/2015; revisado em 04/03/2015; aceito em 06/04/2015. DOI: /abc

64 Brandão e cols. Custo farmacológico da insuficiência cardíaca Introdução O número estimado de pacientes com insuficiência cardíaca (IC) nos Estados Unidos da América (EUA) é de 5,1 milhões 1 e, no Brasil, 6,4 milhões 2. A IC foi a causa única mais frequente de hospitalização na população idosa no Brasil 2. A observância das diretrizes de terapia farmacológica para IC reduz a progressão da doença, sua morbimortalidade e hospitalização 3,4. Os gastos públicos e privados com medicamentos são responsáveis por uma substancial fração do total de despesas com cuidados de saúde nos países desenvolvidos e em desenvolvimento 5. Nos EUA, estima-se para 2015 um custo de $32,4 bilhões para a IC, uma doença cardiovascular 6. Cerca de 3% do custo total com IC deu-se com medicamentos, somando aproximadamente $1,11 bilhão em É de surpreender que, a despeito do impacto nos gastos com IC, poucos estudos tenham examinado seus custos farmacológicos e a influência de características demográficas e clínicas Além disso, esse limitado número de estudos não reflete a prática contemporânea. Nenhum estudo prévio examinou a influência de procedimentos adicionais, como o transplante cardíaco (TC). Os recursos em saúde são escassos, ainda que as necessidades na área sejam ilimitadas. É importante ressaltar que estratégias para a redução do custo do tratamento farmacológico na IC não foram testadas, a despeito do impacto tanto do custo dos medicamentos nos orçamentos do governo quanto da não observância do uso dos medicamentos. Estudos concernentes a tratamentos farmacológicos e seus custos podem fornecer uma base lógica para que políticas governamentais planejem fontes de financiamento, sendo essenciais para a farmacoeconomia em saúde pública. Portanto, este estudo teve por objetivo comparar os custos do tratamento farmacológico para IC e TC através de pregões com aqueles estimados nas farmácias comerciais (FC). Métodos População do estudo Foram obtidos retrospectivamente os dados clínicos, demográficos e de tratamento farmacológico de todos os pacientes com diagnóstico de IC ou dos receptores de TC consecutivamente atendidos no Ambulatório de Insuficiência Cardíaca do Instituto do Coração no Brasil. Os dados demográficos incluíram etnia descrita em estudo anterior 13, idade, sexo, comorbidade e causa de IC descritos em estudo anterior 13, fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE), número de consultas ambulatoriais, medicamentos e os estágios de IC mais comuns durante o período estudado. Obteve se a FEVE usando-se um dos seguintes métodos: ecocardiografia, ventriculografia radioisotópica, ressonância magnética cardíaca ou ventriculografia por cateterização cardíaca. Considerou se a primeira FEVE de cada paciente no período estudado. Os pacientes foram atendidos por médicos e uma equipe multidisciplinar especializada em IC e TC de janeiro de 2009 a abril de Incluíram-se os pacientes com mais de 16 anos e em acompanhamento ambulatorial, exceto um de TC com 9 anos. Excluíram-se os pacientes com informação incompleta clínica ou de custo e que tenham recebido a prescrição de qualquer medicamento durante hospitalização. Delineamento do estudo Os dados concernentes às consultas ambulatoriais foram armazenados em registros eletrônicos, de modo a gerar automaticamente uma prescrição médica eletrônica a partir da entrada dos dados. Os medicamentos foram dispensados mensalmente aos pacientes de acordo com a última prescrição médica validada. Obtivemos informação a respeito de todos os medicamentos que cada paciente recebeu, tendo os investigadores revisado tal informação para garantir consistência. Na nossa instituição, que é pública, os medicamentos são comprados através de pregões. Trata-se de mecanismo através do qual, uma vez consolidada a demanda das entidades participantes e estabelecidas as características técnicas dos produtos a serem comprados, aqueles com o melhor preço são selecionados através de lances eletrônicos pelo menor valor. Isso garante uma competição justa e transparente, e ainda os menores preços de mercado, especialmente nos países da América Latina, como o Brasil. As compras são financiadas por um orçamento anual destinado a cada instituição pública através de fundos públicos de saúde. Nos pregões para aquisição de medicamentos, os fornecedores propõem um contrato bastante detalhado de suprimento, especificando o medicamento, sua quantidade e local e programa de entrega 14. O contrato de aquisição especifica detalhadamente o medicamento a ser fornecido, que é uma combinação única de princípio ativo, forma, concentração, número de unidades e embalagem. As instituições públicas são proibidas de adquirir um medicamento de uma marca específica. São obrigadas a adquiri-lo do fornecedor de menor preço, podendo, em princípio, ser genérico ou de marca 14. Os medicamentos são dispensados gratuitamente para os pacientes tratados em hospital público conforme a prescrição. Comparamos o tratamento farmacológico da IC e do TC comprado através de pregão com os custos estimados no mercado privado de FC. O preço de FC foi definido usando-se o Guia Farmacêutico Brasíndice, um índice federal oficial que regula o mercado de medicamentosno Brasil (custo privado): o governo brasileiro estabelece o preço de varejo máximo praticado pelas farmácias. O custo de cada comprimido foi baseado na última compra institucional em 2011 para evitar diferenças de preço entre períodos de tempo. O valor de custo foi convertido em dólares americanos de acordo com a cotação de 12 de abril de 2013 a uma taxa de câmbio de $0,50815 para estabelecer os valores em uma moeda estável. Calculou-se o custo mensal por paciente. Os medicamentos incluídos foram betabloqueadores, diuréticos, bloqueadores dos canais de cálcio (BCC), inibidores da enzima de conversão da angiotensina (IECA), bloqueadores do receptor de angiotensina (BRA), outros medicamentos cardiovasculares (OMC), hipolipemiantes, antiagregantes plaquetários, antiarrítmicos, nitratos, anticoagulantes (ACG) ou inibidores do receptor adenosina difosfato plaquetário (IPADPR), digitálicos, imunossupressores e outros medicamentos não cardiovasculares (OMNC). Os medicamentos tipicamente usados para tratamentos curtos, como antibióticos, ou aqueles de uso conforme necessidade para alívio de sintomas, como analgésicos ou nitroglicerina sublingual, também foram incluídos. 266 Arq Bras Cardiol. 2015; 105(3):

65 Brandão e cols. Custo farmacológico da insuficiência cardíaca Analisamos ainda os custos conforme as variáveis clínicas e demográficas. O protocolo de estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do Instituto do Coração de São Paulo (registro ), tendo-se dispensado o termo de consentimento, pois não houve identificação da informação dos participantes. Análise estatística As medidas foram expressas como média ± desvio padrão (DP) para as variáveis com distribuição normal, e como mediana e intervalo interquartil (IQ) para aquelas sem distribuição normal, ou ainda como frequências em percentagens para todas as variáveis categóricas. Realizou se análise univariada com o teste do qui quadrado ou exato de Fisher para comparar as variáveis categóricas. As contínuas com distribuição normal foram comparadas usando-se o teste t de Student, e, para avaliar as diferenças entre aquelas sem distribuição normal, usou-se o teste de Kruskal-Wallis. A significância dos resultados do teste de Kruskal-Wallis foi analisada usando-se o teste da diferença mínima significativa (DMS) com múltiplas comparações post hoc. Para determinar a correlação entre as variáveis contínuas, aplicou-se o teste de correlação conforme a distribuição de normalidade (r). A FEVE foi analisada em coortes estratificadas em 40% e > 40%. O custo mensal por paciente foi submetido a transformação logarítmica. Realizou-se análise multivariada com equações de estimação generalizada (GEE), sendo os resultados expressos como coeficientes não padronizados (β). As GEE foram aplicadas, usando-se as variáveis contínuas (idade, FEVE e consulta ambulatorial) e a variável categórica causa de IC como efeitos fixos. Comorbidades, classe funcional, etnia e sexo foram usados como efeitos randômicos. A vantagem dessa abordagem foi ter utilizado todos os dados disponíveis e resultados baseados em correlações entre desfechos e variáveis preditivas. Usou se o teste do qui-quadrado de Wald para escolher a melhor estrutura a ser adotada no modelo em questão. Usou se ainda o teste de quase-verossimilhança para comparar modelos ajustados. O programa SPSS 17.0 foi utilizado para a análise estatística. Os valores de p < 0,05 foram considerados significativos, e aqueles < 0,10, uma tendência. Resultados Características basais (Tabela 1) No grupo IC, o tempo médio de seguimento no estudo foi de 16,7 ± 8,8 meses, com uma mediana de oito consultas ambulatoriais por paciente, enquanto no grupo TC o tempo médio de seguimento foi de 23,1 ± 5,8 meses, com uma mediana de 16 consultas ambulatoriais por paciente. O total de prescrições médicas analisadas no grupo IC foi de 8.448, e, no grupo TC, Informação completa de custo não pôde ser obtida em 82 (10,1%) pacientes com IC, e em 1 (0,7%) receptor de TC, tendo esses pacientes sido excluídos. As consultas ambulatoriais foram mais frequentes entre pacientes com classe funcional de IC III e IV do que entre aqueles com classe funcional I e II. Os pacientes com classe funcional III e IV apresentaram as seguintes causas de IC: chagásica, 26,8%; isquêmica, 34,1%; e outras, 39%. Para aqueles com classe funcional I e II, as proporções foram 12,9%, 29,6% e 57,5%, respectivamente (p = 0,003). Medicamentos prescritos para IC Os medicamentos mais frequentemente prescritos em ordem decrescente foram betabloqueadores, diuréticos, OMNC, hipolipemiantes, IECA-BRA (Tabela 1). Observou se uma diferença quanto aos medicamentos prescritos para pacientes com FEVE 40% e para aqueles com FEVE > 40%. Betabloqueadores, diuréticos, antiagregantes plaquetários, antiarrítmicos e nitratos foram mais frequentemente prescritos para pacientes com IC e FEVE 40%, enquanto BCC foram mais frequentemente prescritos para pacientes com IC e FEVE > 40% (Tabela 2). Betabloqueadores (75,9%, p = 0,009), diuréticos (75,9%, p = 0,009), IECA-BRA (76,6%, p = 0,034), nitrato (61,9%, p = 0,001) e OMC (68,8%, p = 0,036) foram mais frequentemente prescritos para pacientes com classe funcional de IC I e II. Pacientes de etnia branca e amarela receberam mais frequentemente OMC (74,1%, p = 0,015) e antiagregantes plaquetários (82,2%, p = 0,018). Os BCC (60.3%, p < 0.001) e hipolipemiantes (47%, p < 0,001) foram mais frequentemente prescritos para outras causas, enquanto antiagregantes plaquetários (53,3%, p < 0,001) e nitratos (43%, p < 0,001) foram mais frequentemente prescritos para pacientes isquêmicos, e antiarrítmicos (41%, p < 0,001) para pacientes chagásicos. Os IECA BRA (33,3%, p = 0,001), OMC (42,1%, p = 0,013), antiagregantes plaquetários (31,4%, p = 0,003) e OMNC (40,2%, p = 0,001) foram prescritos com menos frequência para mulheres. No grupo IC, os homens consumiram doses mais baixas de atenolol, captopril, losartana, espironolactona e isossorbida, e mais altas de carvedilol e hidralazina, mas doses iguais de enalapril, embora as doses dos medicamentos de uso diária não tenham apresentado diferença estatisticamente significativa entre os sexos. Com relação à classe funcional, as medianas das doses de enalapril para as classes funcionais III e IV e ainda para I e II foram 30,28 mg/dia (IQ 14,12 35,79) e 33,85 mg/dia (IQ 22,00-38,67), respectivamente (p = 0,014). As medianas das doses de captopril foram 39,58 mg/dia (IQ 13,54 107,29) e 77,52 mg/dia (IQ 43,23 146,42), respectivamente (p = 0,059). Com relação à etnia, negros e pardos usaram mais enalapril (35,42 mg/dia, IQ 23,61 39,27) do que brancos e amarelos (32,93 mg/dia, IQ 18,33-37,78) (p = 0,039). Com relação à idade, pacientes com IC entre 41 e 65 anos receberam com mais frequência enalapril (34,29 mg/dia, IQ 20,21 38,65, p = 0,019) e espironolactona (25,93 mg/dia, IQ 24,24 30,56, p = 0,049), e tenderam a maiores doses de carvedilol (48,08 mg/dia, IQ 35,04-62,50, p = 0,076) e captopril (93,05 mg/dia, IQ 66,67-145,4, p = 0,087). Com relação à causa, menores doses de carvedilol (42,11 mg/dia, IQ 25,00-50,00, p < 0,001) e de enalapril (23,33 mg/dia, IQ 14,44-32,22, p < 0,001) foram administradas a pacientes chagásicos em comparação a isquêmicos e com Arq Bras Cardiol. 2015; 105(3):

66 Brandão e cols. Custo farmacológico da insuficiência cardíaca Tabela 1 Características basais da população do estudo Características IC n = 808 n (%) TC n = 147 n (%) Idade, anos 56,5 ± 12,2 49,9 ± 16,6 < 20 5 (0,6) 9 (6,1) (9,9) 37 (25,2) (52,8) 57 (11,8) (36,6) 44 (29,9) Consulta ambulatorial < (30,9) 16 (10,9) (37,4) 17 (11,6) (15,7) 42 (28,6) (5,9) 28 (19,0) (10,0) 44 (29,9) Etnia Branca e amarela 619 (78,3) 127 (86,4) Negra e parda 172 (21,7) 20 (13,6) Causas Isquêmica 141 (30,7) 18 (12,9) Outras 232 (50,5) 73 (52,5) Chagásica 86 (18,7) 48 (34,5) Sexo Masculino 508 (62,9) 101 (68,7) Feminino 300 (37,1) 46 (31,3) Comorbidades Hipertensão 157 (19,5) 40 (27,2) Diabetes 150 (18,6) 30 (20,4) Acidente vascular cerebral 31 (3,9) 5 (3,4) Insuficiência renal 56 (7,0) 18 (12,2) DPOC 13 (1,6) 2 (1,4) Revascularização miocárdica 20 (2,5) 0 (0,0) Angioplastia coronariana 9 (1,1) 2 (1,4) Infarto do miocárdio 56 (7,0) 4 (2,7) Medicamento cardiovascular prescrito Betabloqueador 703 (87,1) 40 (27,2) Diurético 703 (87,1) 54 (36,7) BCC 205 (25,4) 114 (77,6) IECA, BRA 573 (71,0) 54 (36,7) Hipolipemiante 595 (73,7) 117 (79,6) Antiagregante plaquetário 354 (43,9) 30 (20,4) ACG ou IPADPR 212 (26,3) 20 (13,6) Antiarrítmicos 85 (10,5) 4 (2,7) Digitálico 309 (38,3) 15 (10,2) Nitrato 197 (24,4) 11 (7,5) OMC 330 (40,9) 47 (32,0) Medicamento não cardiovascular prescrito Antibiótico 42 (5,2) 68 (46,3) Imunossupressor 0 (0) 147 (100) OMNC 630 (78,1) 147 (100) IC: Insuficiência cardíaca; TC: Transplante cardíaco; DPOC: Doença pulmonar obstrutiva crônica; ACG: Anticoagulante; IPADPR: Inibidor do receptor ADP plaquetário; OMNC: Outros medicamentos não cardiovasculares; betabloqueador (atenolol, bisoprolol, metoprolol, carvedilol, propranolol, sotalol); diurético (furosemida, hidroclorotiazida, clortalidona, espironolactona); BCC: Bloqueador do canal de cálcio (diltiazem, verapamil, anlodipino, nifedipina, losartana); IECA: Inibidor da enzima de conversão da angiotensina (captopril, enalapril, lisinopril); BRA: Bloqueador do receptor da angiotensina, hipolipemiante (atorvastatina, ciprofibrato, ezetimiba, rosuvastatina, sinvastatina); antiagregante plaquetário (aspirina); ACG ou IPADPR (enoxaparina, varfarina, clopidogrel); antiarrítmicos (amiodarona, propafenona); digitálico (digoxina); nitrato (isossorbida, propatilnitrato); OMC: Outros medicamentos cardiovasculares (clonidina, doxazosina, hidralazina, metildopa). 268 Arq Bras Cardiol. 2015; 105(3):

67 Brandão e cols. Custo farmacológico da insuficiência cardíaca Tabela 2 Perfil do medicamento prescrito de acordo com a fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) Medicamento prescrito FEVE 40% (n = 321) n (%) IC FEVE > 40% (n = 134) n (%) p FEVE 40% (n = 10) n(%) TC FEVE > 40% (n = 126) n (%) Betabloqueador 287 (89,4) 109(81,3) 0,020 5 (50,0) 32 (25,4) 0,13 Diurético 287(89,4) 109(81,3) 0,020 4(40,0) 48(38,1) 1,00 BCC 67(20,9) 43(32,1) 0,011 7(70,0) 102(81,0) 0,41 IECA, BRA 221(68,8) 90(67,2) 0,72 6(60,0) 46(36,5) 0,18 OCD 153(47,7) 55(41,0) 0,19 5(50,0) 41(32,5) 0,30 Hipolipemiante 241(75,1) 89(27,0) 0,059 7(70,0) 106(84,1) 0,37 Antiagregante plaquetário 154(48,0) 44(32,8) 0,003 3(30,0) 24(19,0) 0,41 ACG ou IPADPR 93(29,0) 39(29,1) 0,97 1(10,0) 19(15,1) 1,00 Antiarrítmicos 44(13,7) 9(6,7) 0,034 0(0,0) 3(100) NP Digitálico 127(39,6) 44(32,8) 0,17 0(0,0) 15(11,9) NP Nitrato 104(32,4) 24(17,9) 0,002 3(30,0) 7(5,6) 0,026 Antibiótico 25(7,8) 7(5,2) 0,33 5(50,0) 62(49,2) 1,00 HF: Insuficiência cardíaca; HT: Transplante cardíaco; NP: Não possível; ACG: Anticoagulante; IPADPR: Inibidor do receptor adenosina difosfato plaquetário; betabloqueador (atenolol, bisoprolol, metoprolol, carvedilol, propranolol, sotalol); diurético (furosemida, hidroclorotiazida, clortalidona, espironolactona); BCC: Bloqueador do canal de cálcio (diltiazem, verapamil, anlodipino, nifedipina, losartana); IECA: Inibidor da enzima de conversão da angiotensina (captopril, enalapril, lisinopril); BRA: Bloqueador do receptor da angiotensina; OMC: outros medicamentos cardiovasculares (clonidina, doxazosina, hidralazina, metildopa); hipolipemiante (atorvastatina, ciprofibrato, ezetimiba, rosuvastatina, sinvastatina); antiagregante plaquetário (aspirina); ACG ou IPADPR (enoxaparina, varfarina, clopidogrel); antiarrítmicos (amiodarona, propafenona); digitálico (digoxina); nitrato (isossorbida, propatilnitrato). p cardiopatias por outras causas. Menores doses de losartana (85,55 mg/dia, IQ 52,77-100,00, p = 0,021) foram administradas a chagásicos e isquêmicos em comparação àqueles com cardiopatia por outras causas. As correlações entre consumo diário de carvedilol e FEVE foram fracas (r = 0,125, p = 0,017). No grupo TC, os medicamentos mais frequentemente prescritos foram imunossupressores, OMNC, hipolipemiantes e BCC (Tabela 1). Além disso, houve diferença quanto ao uso de nitratos entre pacientes com FEVE 40% e aqueles com FEVE > 40% (p = 0,026) (Tabela 2). Pacientes de etnia branca e amarela receberam mais antibióticos (77,9%, p = 0,006). No que se refere à causa, os medicamentos usados não apresentaram diferenças estatisticamente significativas. Com relação a sexo, os antibióticos foram mais frequentemente usados por homens do que por mulheres (58,8%, p = 0,016). A Figura 1 mostra a magnitude da redução de custo para medicamentos comprados através do pregão. Custo do tratamento farmacológico através de pregão Em pacientes com IC, o custo total foi de $ ,20 (n = 726), sendo a mediana do custo mensal por paciente de $10,15 (IQ 3,51-40,22). As classes mais caras de medicamentos em valores decrescentes usados para IC foram OMNC, hipolipemiantes e OMC (Tabela 3). Por outro lado, o custo total para receptores de TC foi de $ ,17 (n = 146), sendo a mediana do custo mensal por paciente de $393,08 (IQ 124,74-774,76). As classes mais caras de medicamentos nesse grupo foram imunossupressores e OMNC (Tabela 3). Custo do tratamento farmacológico no mercado privado Em pacientes com IC, o custo total estimado foi de $ ,38 (n = 726), sendo a mediana do custo mensal por paciente de $161,76 (IQ 86,05-340,15). As classes mais caras de medicamentos em ordem decrescente de valor para IC foram OMNC e betabloqueadores (Tabela 3). O custo total para receptores de TC foi de $ ,20 (n = 146), sendo a mediana do custo mensal por paciente de $1.207,70 (IQ 604, ,97). As classes mais caras de medicamentos pata TC foram imunossupressores e OMNC (Tabela 3). Custo do tratamento farmacológico através de pregão de acordo com análises de subgrupo A mediana do custo mensal por paciente com IC foi $9,74 (IQ 3,48-33,65, n = 453) para homens e $12,24 (IQ 3,57 44,01, n = 273) para mulheres (p = 0,127). Observou-se um incremento na mediana do custo mensal para IC com hipertensão (p < 0,001) e diabetes (p < 0,001). Hipertensão foi responsável por aumento de custo de $8,02 (48% maior) (p < 0,001) e diabetes, por aumento de custo de $24,35 (76% maior) (p < 0,001). O custo para miocardiopatia isquêmica ($16,84, IQ 6,32-16,84) foi significativamente maior do que aquele para doença de Chagas ($8,53, IQ 2,98-26,52, p < 0,001) e outras causas ($6,79, IQ 3,21-18,58, p < 0,001). É possível que o custo mais baixo para doença de Chagas deva-se ao fato de que pacientes chagásicos podem não tolerar doses completas e de que os médicos não são encorajados a usar doses altas devido à ausência de ensaio clínico em doença de Chagas. Arq Bras Cardiol. 2015; 105(3):

68 Brandão e cols. Custo farmacológico da insuficiência cardíaca 0 Insuficiência cardíaca % Transplante cardíaco % Antibióticos Nitratos Digitálicos Antiarrítmicos AGC-IPADPR Antiagregante Hipolipemiantes OMC ECA-BRA BCC Diuréticos Betabloqueadores OMNC Imunossup Figura 1 Redução do custo (percentagem) dos medicamentos prescritos e dispensados, comprados por pregão em comparação aos custos no mercado privado de acordo com cada grupo de medicamento para insuficiência cardíaca (superior) e transplante cardíaco (inferior). Imunossup: imunossupressores; OMNC: Outros medicamentos não cardiovasculares; BCC: Bloqueadores do canal de cálcio; IECA: Inibidores da enzima de conversão da angiotensina; BRA: Bloqueadores do receptor da angiotensina; OMC: Outros medicamentos cardiovasculares; antiagregantes plaquetários; ACG: Anticoagulantes; IPADPR: Inibidores do receptor ADP plaquetário. 270 Arq Bras Cardiol. 2015; 105(3):

69 Brandão e cols. Custo farmacológico da insuficiência cardíaca Tabela 3 Custo total em dólares dos medicamentos prescritos para populações de estudo sobre insuficiência cardíaca e transplante cardíaco Medicamento prescrito IC Pregão Pregão Privado Privado Pregão Pregão Privado Privado Total % Total % Total % Total % Betabloqueador 5.587,37 1, ,42 14,89 600,39 0, ,19 0,24 Diurético 7.656,28 1, ,03 3,67 368,85 0, ,09 0,15 BCC 1.212,11 0, ,57 1, ,05 0, ,17 0,90 IECA, BRA ,47 3, ,46 5, ,12 0, ,55 0,27 OCD ,38 4, ,63 4, ,76 0, ,67 0,28 Hipolipemiante ,02 14, ,89 4, ,88 0, ,15 1,17 Antiagregante plaquetário 566,45 0, ,63 0,50 67,07 0, ,49 0,04 ACG ou IPADPR 7.911,35 0, ,19 1,46 662,50 0, ,25 0,17 Antiarrítmicos 1.993,28 0, ,91 0,43 40,55 0,00 729,86 0,01 Digitálico 672,34 0, ,01 0,40 18,70 0,00 336,58 0,01 Nitrato 5.300,55 0, ,87 0,94 559,03 0, ,95 0,03 Antibiótico 217,40 0, ,07 0, ,44 0, ,37 3,49 Imunossupressor ,53 86, ,41 72,63 ONCD ,35 73, ,68 61, ,30 12, ,44 20,60 TOTAL , , , , HF: Insuficiência cardíaca; HT: Transplante cardíaco; ACG: Anticoagulante; IPADPR: Inibidor do receptor adenosina difosfato plaquetário; OMNC: Outro medicamento não cardiovascular; betabloqueador (atenolol, bisoprolol, metoprolol, carvedilol, propranolol, sotalol); diurético (furosemida, hidroclorotiazida, clortalidona, espironolactona); BCC: Bloqueador do canal de cálcio (diltiazem, verapamil, anlodipino, nifedipina, losartana); IECA: Inibidor da enzima de conversão da angiotensina (captopril, enalapril, lisinopril); BRA: Bloqueador do receptor da angiotensina; hipolipemiante (atorvastatina, ciprofibrato, ezetimiba, rosuvastatina, sinvastatina); antiagregante plaquetário (aspirina); ACG ou IPADPR (enoxaparina, varfarina, clopidogrel); antiarrítmicos (amiodarona, propafenona); digitálico (digoxina); nitrato (isossorbida, propatilnitrato). OMC: Outros medicamentos cardiovasculares (clonidina, doxazosina, hidralazina, metildopa) TC Na análise multivariada, indivíduos mais idosos com IC tiveram custos significativamente mais altos (β = 0,021, p < 0,001), tendo pacientes sem hipertensão e sem diabetes custos significativamente menores (β = -0,517, p < 0,001; β = -0,979, p < 0,001). A magnitude da redução de custo por pregão foi maior em diabetes e hipertensão (Figura 2). No grupo TC, a mediana do custo mensal por paciente foi $365,17 (IQ 100,83-683,59, n = 101) para homens e $435,58 (IQ 248,40-920,86, n = 45) para mulheres (p = 0,268). Nenhuma comorbidade causou aumento de custo. Observou se diferença estatisticamente significativa entre os custos de pacientes com história prévia de miocardiopatia chagásica ($271,71, IQ 66,49-568,54) e de outras causas ($472,40, IQ 182,05 888,53, p = 0,009). A Tabela 4 apresenta outras comparações entre as variáveis clínicas e a mediana de custo para os dois grupos. Na análise multivariada, pacientes de TC sem hipertensão apresentaram menor custo (β = -0,324, p < 0,001). Nesse modelo, outras variáveis não apresentaram significado estatístico para prever custo. A magnitude da redução de custo através pregão foi maior na presença de diabetes e de hipertensão (Figura 2). Custo do tratamento farmacológico na farmácia comercial de acordo com análises de subgrupo No grupo IC, a mediana de custo mensal para homens foi $155,34 (IQ 91,30-314,85) e para mulheres foi $175,21 (IQ 80,68-415,44) (p = 0,412). Com relação a comorbidades, houve um aumento na mediana de custo mensal associado a hipertensão (p < 0,001) e diabetes (p < 0,001). Hipertensão foi responsável por incremento de custo de $60,35 (28% maior) (p = 0,005), e diabetes, por incremento de custo de $130,19 (48% maior) (p < 0,001). O custo da miocardiopatia isquêmica ($200,96, IQ 113,73-447,87) foi significativamente maior do que o da miocardiopatia chagásica ($138,85, IQ 19,03 303,53, p = 0,003) o de outras causas ($139,82, IQ 84,39-274,33, p = 0,004). Na análise multivariada, observou se uma significativa interação entre custo e idade para pacientes com IC, tendo indivíduos mais idosos apresentado custos significativamente maiores (β = 0,018, p < 0,001). Homens (β = -0,165, p < 0,001) e indivíduos não diabéticos apresentaram custos significativamente menores (β = 0,568, p = 0,003). No grupo TC, a mediana de custo mensal dos medicamentos prescritos apresentou tendência a ser menor para homens ($1.056,83, IQ 532, ,00) do que para mulheres ($1.313,48, IQ 907, ,20) (p = 0,069). No entanto, diabetes foi a única comorbidade responsável por aumento de custo ($795,99, 40% maior) (p = 0,045). Não houve diferença de custo entre as causas. A Tabela 4 apresenta comparações adicionais entre as variáveis clínicas e a mediana do custo mensal para os dois grupos. No grupo TC, a análise multivariada mostrou significativa interação entre custo e ausência de hipertensão (β = -0,218, p < 0,001). A ausência de hipertensão resultou em menores custos no sistema privado. Nesse modelo, não houve diferenças estatisticamente significativas para outras variáveis. Arq Bras Cardiol. 2015; 105(3):

70 Brandão e cols. Custo farmacológico da insuficiência cardíaca INSUFICIÊNCIA CARDÍACA 1829 Dólar americano pregão FC Sem hipertensão pregão FC pregão FC pregão FC Hipertensão Sem diabetes Diabetes TRANSPLANTE CARDÍACO Dólar americano pregão FC pregão FC pregão FC pregão FC Sem hipertensão Hipertensão Sem diabetes Diabetes Figura 2 Custo dos medicamentos prescritos dispensados comprados por pregão em comparação aos de farmácia comercial (FC) de acordo com o diagnóstico de hipertensão arterial sistêmica e diabetes mellitus em insuficiência cardíaca e transplante cardíaco. Discussão Até onde sabemos, este é o primeiro estudo a demonstrar que o custo da dispensação de medicamentos prescritos para pacientes com IC e TC, comprados através de pregão, é substancialmente inferior ao estimado no mercado privado para a prática clínica. Nessa comparação, a compra através de pregão para IC seguida por dispensação aos pacientes chega a ser uma barganha. A idade mais avançada associou se a custos mais altos, e a ausência de diabetes, a custos mais baixos em pacientes com IC nos dois sistemas de compra. A magnitude da redução de custo através do pregão foi maior na presença de diabetes e de hipertensão (Figura 2). Nosso custo para o tratamento farmacológico da IC foi significativamente menor quando comparado ao relatado previamente, variando de $261 a $438 por mês por paciente 9,10. O custo dos medicamentos comprados no 272 Arq Bras Cardiol. 2015; 105(3):

71 Brandão e cols. Custo farmacológico da insuficiência cardíaca Tabela 4 Custo mensal por pregão ou mercado privado de medicamentos prescritos para populações de estudo em insuficiência cardíaca e transplante cardíaco de acordo com variáveis clínicas e demográficas Características n Mediana do custo IC IQ 25%-75% p n Mediana do custo TC IQ 25%-75% Custo do pregão em $ Idade, anos < 0,001 0, ,16 2,87-24, ,48 493, , ,35 2,07-15, ,07 239,07-844, ,8 3,20-45, ,19 97,16-619, ,46 4,80-52, ,93 90, ,26 Causas < 0,001 0,036 Isquêmica ,84 6,32-16, ,49 77,07-932,54 Chagásica 76 8,53 2,98-26, ,71 66,49-568,54 Outras 217 6,79 3,21-18, ,40 182,05-888,53 Consulta ambulatorial (número) 0,005 0,016 < ,84 2,88-39, ,34 292, , ,09 3,07-30, ,22 149, , ,13 5,23-70, ,05 73,86-607, ,55 2,91-54, ,05 61,67-654, ,89 5,06-41, ,46 223,14-847,01 Classe funcional < 0,001 I e II 326 7,04 2,82-32,86 III e IV ,47 5,43-67,55 Etnia 0,96 0,34 Branca e amarela ,07 3,59-10, ,47 118,43-737,32 Negra e parada ,92 3,52-40, ,47 225, ,95 FEVE 0,43 0,97 40% ,82 3,47-47, ,93 86,11-957,32 > 40% 119 9,46 3,72-27, ,47 124,75-740,92 Custo privado em $ Idade, anos < 0,001 0, ,45 52,69-520, , , , ,52 62,57-188, ,25 839, , ,90 79,68-331, ,17 556, , ,19 113,57-420, ,99 572, ,57 Causas 0,004 0,14 Isquêmica ,96 113,73-447, ,77 554, ,53 Chagásica ,85 19,03-303, ,00 355, ,49 Outras ,82 84,39-274, ,35 784, ,21 Consulta ambulatorial (número) 0,002 0,009 < ,48 67,85-321, ,97 984, , ,90 79,49-308, ,34 713, , ,69 111,44-510, ,50 446, , ,78 89,09-339, ,63 309, , ,04 116,25-363, ,44 955, ,73 Classe funcional 0,010 I e II ,27 72,15-278,23 III e IV ,35 110,97-637,56 Etnia 0,57 0,15 Branca e amarela ,05 85,18-339, ,89 573, ,95 Negra e parda ,10 86,02-391, ,93 800, ,78 FEVE 0,92 0,32 40% ,32 75,75-331, ,99 712, ,44 > 40% ,30 72,65-286, ,64 583, ,27 Medidas apresentadas como mediana e intervalo interquartil. FEVE: Fração de ejeção ventricular esquerda; IC: Insuficiência cardíaca; TC: Transplante cardíaco. p Arq Bras Cardiol. 2015; 105(3):

72 Brandão e cols. Custo farmacológico da insuficiência cardíaca pregão no nosso estudo variou de 2,28% a 3,8% daqueles publicados nos EUA, enquanto o estimado no mercado privado variou de 37% a 62%. O sistema de saúde dos EUA, conhecido como um dos mais dispendiosos no mundo e com maiores preços para os medicamentos 15, pode ter contribuído para tais diferenças. Entretanto, a enorme diferença de custo corroborou nossos achados da eficiência do pregão em reduzir custos do tratamento de IC. Com relação ao TC, a comparação com os dados de apenas um estudo publicado analisando o custo de imunossupressores até dois anos após transplante de órgãos sólidos mostrou que o pregão pode ser proporcionalmente menos eficiente em reduzir custos após TC. Naquele estudo, os custos variaram de $448 a $1.321 por paciente por mês 16. Entretanto, o custo dos outros medicamentos não foi considerado, o que poderia subestimar o custo total do tratamento farmacológico. Para explicar nossos resultados, especulamos que a compra por pregão possa criar um ambiente competitivo para muitas indústrias envolvidas na produção de medicamentos para IC. A concorrência, ao invés de ser uma desvantagem para a indústria, serviria para impulsionar os fabricantes de medicamentos a melhorar seus processos de negócio para manter o lucro ao mesmo tempo em que beneficiaria a sociedade. Ao contrário, o pequeno número de indústrias envolvidas na produção dos imunossupressores e o restrito mercado podem impedir o desenvolvimento de um ambiente competitivo e limitar a eficiência do pregão para TC. Como resultado, a terapia farmacológica no transplante tem alto custo se comparada àquela da IC 16. Como esperado e confirmando dados publicados, as comorbidades associaram-se com maior custo 8,9. O maior custo para pacientes mais idosos poderia ser explicado pelo fato de que o envelhecimento leva a um maior número de comorbidades. Em geral, as comorbidades requerem tratamento com polifarmácia; entretanto, é importante ressaltar que diabetes se associou a maior aumento de custos na IC, provavelmente como consequência do papel da diabetes no desenvolvimento de muitas comorbidades 9. O pregão, no entanto, foi mais eficiente na diabetes (Figura 2). Implicações clínicas e no sistema de saúde Nossos achados sugerem que o pregão seja uma alternativa positiva de apoio financeiro ao sistema de saúde e poderia ser introduzido em sistema de saúde de outros países para reduzir o custo do tratamento farmacológico da IC e após TC. Os envolvidos em suprimento de medicamentos para IC deveriam considerar a possibilidade de compra por pregão e dispensação para os pacientes. O custo dos medicamentos para pacientes não hospitalizados pode influenciar sua adesão ao tratamento farmacológico recomendado 10. O menor custo poderia resultar em maior acesso a esse tratamento com maior adesão aos medicamentos prescritos, melhor sobrevida e menos hospitalização. O uso do pregão mundo afora para políticas de saúde poderia beneficiar muitos indivíduos em países desenvolvidos e principalmente não desenvolvidos, reduzindo o custo da IC. Limitações Nosso estudo tem limitações. Avaliamos apenas medicamentos prescritos e dispensados; consequentemente, não pudemos verificar a adesão do paciente ao tratamento. No entanto, é suficiente para demonstrar quanto de terapia farmacológica ocorre na prática clínica. Os regimes administrados foram baseados naqueles prescritos por cardiologistas especializados em um centro terciário, podendo não representar assistência primária em IC. Nosso estudo unicêntrico não incluiu pacientes de múltiplas práticas nem de diferentes regiões geográficas brasileiras; entretanto, em geral, nessas condições o tratamento farmacológico não é orientado por diretrizes. Por fim, nosso estudo foi uma revisão retrospectiva de registros médicos, uma vez que um estudo prospectivo demandaria mais tempo e recursos econômicos. Conclusão O presente estudo sobre prática contemporânea demonstrou que o pregão pode ser importante para reduzir o custo da terapia farmacológica em IC para pacientes ambulatoriais ou após TC. Além disso, comorbidades e idade avançada associaram-se a maior custo, o que deve ser considerado quando do planejamento de estratégias de saúde para IC. Da mesma forma, o principal achado é que o pregão possa tornar-se estratégia governamental para expandir o acesso dos menos privilegiados à terapia medicamentosa e no melhor uso dos recursos públicos. Contribuição dos autores Concepção e desenho da pesquisa: Brandão SMG, Bocchi EA. Obtenção de dados: Brandão SMG, Storer S, Gonçalves BG, Santos VG. Análise e interpretação dos dados: Brandão SMG. Análise estatística: Brandão SMG, Carvas Junior N. Redação do manuscrito: Brandão SMG, Bocchi EA. Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Brandão SMG, Issa VS, Ayub-Ferreira SM, Guimarães GV, Bocchi EA. Potencial Conflito de Interesse Declaro não haver conflito de interesses pertinentes. Fontes de Financiamento O presente estudo não teve fontes de financiamento externas. Vinculação Acadêmica Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação. 274 Arq Bras Cardiol. 2015; 105(3):

73 Brandão e cols. Custo farmacológico da insuficiência cardíaca Referências 1. Go AS, Mozaffarian D, Roger VL, Benjamin EJ, Berry JD, Borden WB, et al; American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Heart disease and stroke statistics update: a report from the American Heart Association. Circulation. 2013;127(1):e Erratum in: Circulation. 2013;127(23):e Bocchi EA, Arias A, Verdejo H, Diez M, Gómez E, Castro P; Interamerican Society of Cardiology. The reality of heart failure in Latin America. J Am Coll Cardiol. 2013;62(11): Bocchi EA, Marcondes-Braga FG, Ayub-Ferreira SM, Rohde LE, Oliveira WA, Almeida DR, et al. Sociedade Brasileira de Cardiologia. III Diretriz Brasileira de Insuficiência Cardíaca crônica. Arq Bras Cardiol. 2009;93(1 supl 1): Chase SL, Pickworth KK. Clinical and economic implications of new strategies for heart failure managed care setting. Pharmacotherapy. 2007;27(4 Pt 2):29S-32S. 5. World Health Organization (WHO). WHO. Global comparative pharmaceutical expenditures with related reference information: health economics and drugs series. No [Accessed 2014 Jan 4]. Available from: 6. Heidenreich PA, Trogdon JG, Khavjou OA, Butler J, Dracup K, Ezekowitz MD, et al; American Heart Association Advocacy Coordinating Committee; Stroke Council; Council on Cardiovascular Radiology and Intervention; Council on Clinical Cardiology; Council on Epidemiology and Prevention; Council on Arteriosclerosis; Thrombosis and Vascular Biology; Council on Cardiopulmonary; Critical Care; Perioperative and Resuscitation; Council on Cardiovascular Nursing; Council on the Kidney in Cardiovascular Disease; Council on Cardiovascular Surgery and Anesthesia, and Interdisciplinary Council on Quality of Care and Outcomes Research. Forecasting the future of cardiovascular disease in the United States: a policy statement from the American Heart Association. Circulation. 2011;123(8): Stålhammar J, Stern L, Linder R, Sherman S, Parikh R, Ariely R, et al. Resource utilization and cost of heart failure associated with reduced ejection fraction in Swedish patients. J Med Econ. 2012;15: Xuan J, Duong PT, Russo PA, Lacey MJ, Wong B. The economic burden of congestive heart failure in a managed care population. Am J Manag Care. 2000;6(6): Masoudi FA, Baillie CA, Wang Y, Bradford WD, Steiner JF, Havranek EP, et al. The complexity and cost of drug regimens of older patients hospitalized with heart failure in the United States, Arch Intern Med. 2005;165(18): Hussey LC, Hardin S, Blanchette C. Outpatient costs of medications for patients with chronic heart failure. Am J Crit Care. 2002;11(5): Bocchi EA, Guimarães G, Tarasoutshi F, Spina G, Mangini S, Bacal F. Cardiomyopathy, adult valve disease and heart failure in South America. Heart. 2009;95(3): Ayub-Ferreira SM, Mangini S, Issa VS, Cruz FD, Bacal F, Guimarães GV, et al. Mode of death on Chagas heart disease: comparison with other etiologies. a subanalysis of the REMADHE prospective trial. PLoS Negl Trop Dis. 2013;7(4):e Bocchi EA, Cruz F, Guimarães G, Pinho-Moreira LF, Issa VS, Ayub- Ferreira SM, et al. A Long-term prospective randomized controlled study using repetitive education at six-month intervals and monitoring for adherence in heart failure outpatients: the REMADHE trial. Circ Heart Fail. 2008;1(2): Arvate PR, Barbosa KS, Gambardella D. Generic-branded drug competition and the price for pharmaceuticals in procurement auctions. [Accessed in 2014 Jan 28]. Available from: handle/10438/ Squires DA. The U.S. health system in perspective: a comparison of twelve industrialized nations. Issue Brief (Commonw Fund). 2011;16: Levy AR, Sobolev B, James D, Barrable W, Clarke-Richardson P, Sullivan SD, et al. The costs of change: direct medical costs of solid organ transplantation in British Columbia, Canada, Value Health. 2009;12(2): Arq Bras Cardiol. 2015; 105(3):

74 Variabilidade da Frequência Cardíaca e da Pressão Arterial Sistólica em Diabéticos com Diagnóstico Recente Heart Rate and Systolic Blood Pressure Variability on Recently Diagnosed Diabetics Anaclara Michel-Chávez, Bruno Estañol, José Antonio Gien-López, Adriana Robles-Cabrera, María Elena Huitrado- Duarte, René Moreno-Morales, Brayans Becerra-Luna Instituto Nacional de Ciencias Medicas y Nutrición Salvador Zubirán, México Distrito Federal Mexico Resumo Fundamento: O diabetes afeta aproximadamente 250 milhões de pessoas no mundo. A neuropatia autonômica cardiovascular é uma complicação comum do diabetes que leva à hipotensão postural grave, intolerância ao exercício e aumento na incidência de infarto do miocárdio silencioso. Objetivo: Determinar a variabilidade da frequência cardíaca (FC) e da pressão arterial sistólica (PAS) em pacientes diabéticos com diagnóstico recente. Métodos: O estudo incluiu 30 pacientes com diabetes tipo 2 diagnosticado há menos de 2 anos e 30 controles saudáveis. Nós utilizamos o dispositivo Finapres para medir durante cinco minutos a FC batimento-a-batimento e a pressão arterial (PA) em três condições experimentais: posição supina, em pé e durante respiração rítmica na frequência de 0,1 Hz. Os resultados foram analisados nos domínios do tempo e da frequência. Resultados: Em relação à FC, foram encontradas diferenças estatisticamente significativas nos valores da análise do domínio do tempo, especificamente em valores determinados a curto prazo, tais como o desvio-padrão dos intervalos NN (DPNN), a raiz quadrada da média das diferenças sucessivas (RQMDS) para a FC e o número de pares de NNs sucessivos que diferem em mais de 50 ms (pnn50). Não houve diferença significativa na análise da PA, mas houve uma dominância simpática nas três condições. A sensibilidade do barorreflexo (SBR) esteve diminuída em pacientes com diabetes de início recente, em comparação aos indivíduos saudáveis durante execução da manobra na posição ortostática. Conclusões: Há uma diminuição na variabilidade da FC em pacientes com diabetes tipo 2 de início recente. Não foram observadas alterações na análise da PA na posição supina, mas a SBR apresentou mudança com a manobra em pé, provavelmente causada por hiperatividade simpática. (Arq Bras Cardiol. 2015; 105(3): ) Palavras-chave: Frequência Cardíaca; Pressão Arterial; Diabetes Mellitus / diagnóstico; Complicações do Diabetes, Neuropatias Diabéticas. Abstract Background: Diabetes affects approximately 250 million people in the world. Cardiovascular autonomic neuropathy is a common complication of diabetes that leads to severe postural hypotension, exercise intolerance, and increased incidence of silent myocardial infarction. Objective: To determine the variability of heart rate (HR) and systolic blood pressure (SBP) in recently diagnosed diabetic patients. Methods: The study included 30 patients with a diagnosis of type 2 diabetes of less than 2 years and 30 healthy controls. We used a Finapres device to measure during five minutes beat-to-beat HR and blood pressure in three experimental conditions: supine position, standing position, and rhythmic breathing at 0.1 Hz. The results were analyzed in the time and frequency domains. Results: In the HR analysis, statistically significant differences were found in the time domain, specifically on short-term values such as standard deviation of NN intervals (SDNN), root mean square of successive differences (RMSSD), and number of pairs of successive NNs that differ by more than 50 ms (pnn50). In the BP analysis, there were no significant differences, but there was a sympathetic dominance in all three conditions. The baroreflex sensitivity (BRS) decreased in patients with early diabetes compared with healthy subjects during the standing maneuver. Conclusions: There is a decrease in HR variability in patients with early type 2 diabetes. No changes were observed in the BP analysis in the supine position, but there were changes in BRS with the standing maneuver, probably due to sympathetic hyperactivity. (Arq Bras Cardiol. 2015; 105(3): ) Keywords: Heart Rate; Arterial Pressure; Diabetes Mellitus / diagnosis; Diabetes Complications; Diabetic Neuropathies. Full texts in English - Correspondência: Bruno Estañol Vasco de Quiroga 15, Delegación Tlalpan, CEP México, D.F. bestanol@hotmail.com Artigo recebido em 10/10/2014; revisado em 10/02/2015; aceito em 18/03/15. DOI: /abc

75 Michel-Chávez e cols. Variabilidade cardiovascular no diabetes de diagnóstico recente Introdução As doenças cardiovasculares e o diabetes mellitus (DM) tipo 2 são as principais causas de morte no continente americano e causas comuns de incapacidade, morte prematura e gastos excessivos 1. A neuropatia autonômica cardiovascular (NAC) é uma forma comum de disfunção autonômica em pacientes com DM e está associada com anormalidades no controle da frequência cardíaca (FC), perda na sua variabilidade, redução na sensibilidade dos barorreceptores (SBR) e alterações tardias na dinâmica vascular 2,3. Em cerca de 7% dos pacientes com DM de ambos os tipos (1 e 2), a NAC é detectada no momento do diagnóstico. O aumento anual na prevalência da NAC tem sido relatado em cerca de 6% no DM tipo A prevalência de NAC confirmada (definida como anormalidade em pelo menos dois resultados cardiovasculares de FC) em estudos clínicos com populações não selecionadas, incluindo pacientes com DM tipo 1 e 2, varia de 16,6 a 20% 5,8. Essa prevalência pode aumentar para 65% com o aumento da idade e duração do DM 5,6. A NAC tem sido associada à taquicardia de repouso, hipotensão ortostática, intolerância ao exercício, aumento na incidência de isquemia assintomática, infarto do miocárdio e diminuição na taxa de sobrevida após infarto do miocárdio 3. Em indivíduos saudáveis, a FC tem uma alta variabilidade no intervalo entre batimentos (IEB) que flutua com a respiração, aumentando durante a inspiração e diminuindo durante a expiração 9. A variabilidade da FC (VFC) medida pela variabilidade do IEB em registros a curto ou longo prazo é representada, dependendo do tipo de processamento matemático, pela análise da VFC no domínio do tempo e da frequência (análise espectral) 9,10. Em registros realizados a curto prazo, componentes espectrais diferentes podem ser identificados de acordo com suas frequências em Hz. O componente de alta frequência (AF) é considerado uma área de influência vagal, enquanto que o de baixa frequência (BF) está sob influência do sistema simpático e sob certa influência vagal, embora influências do barorreceptor também tenham sido postuladas 9. Protocolos padronizados de estimulação autonômica (respiração, teste ortoclinostático, teste de tilt) no exame da análise espectral da VFC em registros obtidos a curto prazo impõem elementos de estresse para avaliação do nível e da reatividade dos sistemas simpático e parassimpático 9. O objetivo deste estudo foi determinar a FC batimentoa-batimento e a variabilidade da pressão arterial (PA) em pacientes com DM tipo 2 com menos de dois anos de diagnóstico e comparar os resultados com a variabilidade desses parâmetros em indivíduos saudáveis. Método Estudo descritivo, transversal, proletivo, comparativo e não randomizado, desenvolvido com indivíduos de ambos os sexos, incluindo 30 diabéticos com menos de dois anos de diagnóstico e 30 indivíduos saudáveis entre 30 e 60 anos. Os indivíduos com DM foram identificados a partir de um protocolo de acompanhamento de uma coorte de pacientes com resistência à insulina. Durante o seguimento desses pacientes, um teste oral de tolerância à glicose (75 gramas) era realizado periodicamente, e quando os resultados confirmavam o diagnóstico de DM, o paciente era convidado a participar do estudo. Exames de urina foram realizados para descartar proteinúria e dano renal, enquanto que testes de velocidade de condução nervosa foram realizados para descartar neuropatia periférica. Esses estudos foram realizados para avaliar os danos a esses órgãos causados por hiperglicemia de longa evolução. Por fim, os pacientes precisavam ter um exame de fundoscopia normal realizado por um neurologista certificado para descartar retinopatia diabética no momento do estudo. Essas variáveis foram tomadas como parâmetros de controle para garantir que o DM não era de longa evolução. A doença aterosclerótica vascular periférica foi excluída em todos os pacientes com base em uma espessura da camada íntima-média da carótida abaixo de 0,685 mm (0,659-0,691mm). Esse é o intervalo estabelecido pelo estudo CARMELA (2011) para a idade máxima dos pacientes incluídos em nosso estudo (60 anos) 11. O projeto foi aprovado pelo Comitê de Ética e Pesquisa da instituição e esteve em conformidade com a declaração de Helsinki. Antes da realização dos testes, cada participante assinou um termo de consentimento informado. Antes do estudo, os pacientes apresentavam nível de glicemia capilar entre 60mg/dL e 200mg/dL. Solicitamos aos participantes de ambos os grupos que evitassem qualquer substância estimulante 24 horas antes do estudo e que tivessem pelo menos 8 horas de sono na noite anterior. Nós excluímos pacientes com doenças subjacentes com componentes autonômicos ou de qualquer outra natureza que pudessem alterar os resultados do teste. Utilizamos o Finometer (Finapres, Holanda) para medir as duas variáveis de interesse PA e IEB durante três manobras registradas por cinco minutos cada uma: 1. Posição supina. 2. Levantar após um minuto de estabilização. 3. Respiração rítmica de 6 ciclos por minuto, com ritmo determinado eletronicamente. Os dados obtidos com a série temporal de IEB em milissegundos e a PA sistólica (PAS) em mmhg (para cada batimento do coração) nas três manobras foram analisados por meio de diagrama temporal, histograma, autorregressão automática e transformada rápida de Fourier. Artefatos ou batimentos prematuros foram eliminados manualmente da série de tempo e a análise estatística foi realizada no domínio do tempo e da frequência com o software SPSS. Obtivemos a média, desvio-padrão (DP), erro padrão e coeficiente de variação para o domínio do tempo. Com uso do Beatscope (programa próprio do Finometer para extrair as séries de tempo do IEB em ms e PA em mmhg), as séries de tempo foram transferidas para o Excel para avaliação estatística. Para a análise espectral, utilizamos o SPSS, MatLab, Kubios e Nevrokard. O nível de significância estatística foi fixado em p 0,05. Arq Bras Cardiol. 2015; 105(3):

76 Michel-Chávez e cols. Variabilidade cardiovascular no diabetes de diagnóstico recente Resultados Não houve diferenças significativas entre os dois grupos em relação às variáveis idade, gênero, PAS e glicemia de jejum (Tabela 1). O índice de massa corporal (IMC) foi ligeiramente maior no grupo de pacientes diabéticos em relação ao grupo controle. Nenhum dos pacientes apresentou alteração nas velocidades de condução de nervos periféricos motor ou sensorial, respostas F ou reflexos H. Respostas simpáticas cutâneas estiveram presentes com latências e amplitudes normais. A primeira manobra consistiu em colocar o paciente na posição supina durante 5 minutos após 1 minuto de estabilização. Nos indivíduos saudáveis, a FC e a PA apresentaram variabilidade relativamente baixa, sem mudanças repentinas nas frequências (Figura 1A). Isto ocorreu devido ao fato de que a variabilidade observada nessa posição é atribuída exclusivamente à respiração. Pacientes com DM inicial (Figura 1B) apresentaram uma variabilidade da FC discretamente inferior em comparação aos indivíduos do grupo controle. Além disso, a PA relacionada às mudanças corporais durante a posição supina esteve ligeiramente diminuída. A segunda manobra consistiu em pedir aos participantes que ficassem em pé após 5 minutos de repouso na posição supina. Imediatamente após levantarem-se, a PA diminuiu e a FC aumentou em consequência da ação barorreceptora. Essas variáveis retornaram aos níveis basais em aproximadamente 30 segundos, atingindo seu ponto mais alto em 15 segundos. Isso foi documentado como a razão 15/30 ou escore de Ewing, um fenômeno fisiológico normal. A respiração rítmica foi realizada com auxílio de um metrônomo visual com inspiração de 5 segundos e exalação de 5 segundos, durante 5 minutos de registro. Essa manobra resultou em gráficos mais regulares com variações mais amplas da PA e da FC, mostrando integridade do barorreflexo em ambos os casos. No entanto, houve novamente uma baixa variabilidade nos indivíduos diabéticos em comparação aos saudáveis. Ao realizarmos a análise numérica, obtivemos valores pontuais que permitiram a comparação das variáveis estabelecidas para os nossos objetivos. Os valores da FC na posição supina estão resumidos na Tabela 2. Embora não tenha havido diferença na média da FC em batimentos por minuto entre os dois grupos, houve diferenças significativas no DP dessas médias, no DP dos intervalos NN (DPNN), na raiz quadrada da média das diferenças sucessivas (RQMDS) e na porcentagem de NN50 (pnn50). Em todos os casos os valores foram maiores em indivíduos saudáveis em comparação aos controles, refletindo uma maior variabilidade no grupo controle. Quando a potência total (PT) e seus componentes BF e AF foram analisados, os valores foram significativamente mais elevados em indivíduos saudáveis, com predominância de BFs. Após normalização desses dados, nós não encontramos nenhuma diferença entre os grupos. A Tabela 3 resume os dados obtidos para a FC na posição em pé. O estímulo da mudança de posição gerou alterações na FC, com diferenças apenas no DP, DPNN, RQMDS e pnn50, com valores mais altos para os indivíduos controle. Na PT, observamos que as proporções mostradas Tabela anterior foram mantidas. No entanto, ocorreram valores globais ligeiramente superiores, com predomínio de BF tanto em valores absolutos como em unidades normalizadas (un). A Tabela 4 mostra a FC durante respiração rítmica de 6 ciclos por minuto. Durante essa manobra, repetiram se os mesmos achados encontrados nas posições supina e em pé, confirmando a diminuição nos valores do DP, DPNN, RQMDS e pnn50 como resultado de uma menor variabilidade a curto prazo em diabéticos. Na análise espectral, encontramos uma PT significativamente mais alta nos indivíduos saudáveis em comparação aos diabéticos. Nota-se que as BFs foram superiores tanto em valores pontuais em ms 2 como em un, em comparação com os obtidos nas posições em pé e supina. A análise espectral em relação à predominância de BF ou AF sugere um predomínio simpático ou parassimpático. Tabela 1 Variáveis demográficas Variável Diabéticos n = 30 Saudáveis n = 30 p Idade 40,5 (38-48) 39 (35-42) 0,065 Mulher 14 (46%) 14 (46%) 1 IMC (kg/m²) 27,01 (25,8-29,38) 25,95 (24,5-27,36) 0,006 PAS (mmhg) 117 ( ) 110 ( ) 0,94 Glicemia de jejum (mg/dl) 99,33 (82-105) 79,12 (72-83) 0,66 Espessura da camada íntima-média (mm) Direita 0,56 (0,53-0,66) - - Esquerda 0,57 (0,54-0,66) - - Meses do diagnóstico 10,8 - - Método de diagnóstico para o DM2 (TOTG) 30 (100%) IMC: Índice de massa corporal; PAS: Pressão arterial sistólica; DM2: Diabetes mellitus tipo 2; TOTG: Teste oral de tolerância à glicose. 278 Arq Bras Cardiol. 2015; 105(3):

77 Michel-Chávez e cols. Variabilidade cardiovascular no diabetes de diagnóstico recente Figura 1 Histograma na posição supina. Tabela 2 Frequência cardíaca na posição supina Diabetes Controle p FC (média) 67,3 ± 1,69 66,71 ± 1,77 0,82 FC (DP) 2,5 ± 0,15 3,61 ± 0,26 < 0,01 DPNN (ms) 28,9 (25,6-37,1) 43,6 (31,6-53,9) < 0,01 RQMDS (ms) 24,55 (20-30,7) 24,3 (24,3-50,5) 0,03 pnn50 (%) 3,55 (0,7-11,2) 9,5 (1,3-33,5) 0,04 PT (ms2) 717 ( ) 1324,5 ( ) < 0,01 BF (ms2) 175,5 ( ) 302 ( ) 0,01 AF (ms2) 215 (70-278) 299 ( ) 0,01 BF (un) 58,8 ± 17,66 48,96 ± 18,35 0,31 AF (un) 46,2 ± 17,66 51,03 ± 18,41 0,31 FC: Frequência cardíaca; DP: Desvio-padrão; DPNN: Desvio-padrão de intervalos NN; RQMDS: Raiz quadrada da média de diferenças sucessivas; NN50: Número de pares de NNs sucessivos que diferem em mais de 50 ms; pnn50: Proporção de NN50 dividido pelo número total de NNs; PT: Potência total; BF: Baixa frequência; AF: Alta frequência; un: Unidades normalizadas. Arq Bras Cardiol. 2015; 105(3):

78 Michel-Chávez e cols. Variabilidade cardiovascular no diabetes de diagnóstico recente Tabela 3 Frequência cardíaca na posição em pé Diabetes Controle p FC (média) 75,78 ± 11,41 78,5 ± 10,93 0,35 FC (DP) 3,14 ± 0,93 5,22 ± 1,91 < 0,01 DPNN (ms) 31,25 (23,6-41,1) 47,05 (32,6-62) < 0,01 RQMDS (ms) 20,5 (13,7-24,1) 26,05 (21,8-34,5) < 0,01 pnn50 (%) 1,55 (0-3,6) 5,25 (1,9-14,6) < 0,01 PT (ms2) 785 ( ) 2030,5 ( ) < 0,01 BF (ms2) 199 ( ) 551,5 ( ) < 0,01 AF (ms2) 124 (64-210) 322,5 ( ) < 0,01 BF (un) 63,27 ± 18,64 61,19 ± 20,59 0,69 AF (un) 36,77 ± 18,64 38,8 ± 20,59 0,69 FC: Frequência cardíaca; DP: Desvio-padrão; DPNN: Desvio-padrão de intervalos NN; RQMDS: Raiz quadrada da média de diferenças sucessivas; NN50: Número de pares de NNs sucessivos que diferem em mais de 50 ms; pnn50: Proporção de NN50 dividido pelo número total de NNs; PT: Potência total; BF: Baixa frequência; AF: Alta frequência; un: Unidades normalizadas. Tabela 4 Frequência cardíaca durante respiração rítmica Diabetes Controle p FC (média) 70,51 ± 7,43 70,22 ± 10,31 0,91 FC (DP) 4,78 ± 1,82 7,44 ± 7,44 < 0,01 DPNN (ms) 54,7 (44,4-72,3) 86,65 (68-86,65) < 0,01 RQMDS (ms) 28,45 (19,8-42,1) 51,5 (41,2-77,9) < 0,01 pnn50 (%) 8,4 (1,2-20,2) 30 (16-46,5) < 0,01 PT (ms2) 2966,5 ( ) 7406 ( ) < 0,01 BF (ms2) 2136,5 ( ) 6454 ( ) < 0,01 AF (ms2) 243 (65-431) 640 ( ) < 0,01 BF (un) 90,7 (84,4-94,2) 88,05 (84-91,4) 0,379 AF (un) 9,3 (5,8-15,6) 11,95 (8,6-16) 0,340 FC: Frequência cardíaca; DP: Desvio-padrão; DPNN: Desvio-padrão de intervalos NN; RQMDS: Raiz quadrada da média de diferenças sucessivas; NN50: Número de pares de NNs sucessivos que diferem em mais de 50 ms; pnn50: Proporção de NN50 dividido pelo número total de NNs; PT: Potência total; BF: Baixa frequência; AF: Alta frequência; un: Unidades normalizadas. Na posição supina, não encontramos diferenças nos parâmetros da PAS (Tabela 5). Durante a manobra em pé (Tabela 6), a média da PAS e a razão máxima/mínima de pressão foram maiores nos pacientes diabéticos quando comparados aos indivíduos saudáveis. Não houve diferença no DP da PAS entre os grupos. Apesar desse achado, a PT foi maior nos indivíduos controle do que nos pacientes diabéticos, havendo predominância de BF. Os resultados da análise da PAS com a respiração rítmica estão resumidos na Tabela 7. Nessa análise, persiste a predominância de pressões mais elevadas em pacientes diabéticos, assim como valores máximos e mínimos de PAS. No entanto, e em contraste com a Tabela anterior, não houve significância estatística para a PT e para seus componentes BF e AF. A SBR expressa a sensibilidade na resposta do IEB ao aumento ou redução da PAS. Observamos uma diferença significativa na SBR na posição em pé, que foi menor no grupo diabético comparado com o obtido no grupo controle. Discussão Durante a fase subclínica inicial, a NAC é detectada através de anormalidades nos domínios da frequência e do tempo da análise espectral da VFC e nos testes da SBR. Essas anormalidades podem estar presentes no momento do diagnóstico do DM 12. A NAC progride e a desnervação parassimpática é seguida por uma compensação simpática, resultando em testes anormais de reflexo autonômico cardíaco, seguido de NAC sintomática. Na fase de desnervação simpática dos vasos sanguíneos, a disfunção autonômica correlaciona clinicamente com hipotensão 280 Arq Bras Cardiol. 2015; 105(3):

79 Michel-Chávez e cols. Variabilidade cardiovascular no diabetes de diagnóstico recente Tabela 5 Pressão arterial sistólica na posição supina Diabetes Controle p PAS (média) 116,27 ± 22,01 107,79 ± 10,37 0,06 PAS (DP) 4,43 (3,50-5,95) 4,99 (3,46-5,80) 0,73 PAS (max) 130,83 ± 24,35 124,2 ± 15, ,22 PAS (min) 105,2 ± 23 96,26667 ± 13, ,09 PT (mmhg2) 4791,3 ( ,5) 5920,8 (3074,9-8881,7) 0,44 BF (mmhg2) 1360,8 (1095,5-2724,7) 1971,65 (1006,1-3508,3) 0,45 AF (mmhg2) 216,31 (118,06-536,68) 310,069 (204,90-428,18) 0,38 PAS: Pressão arterial sistólica; DP: Desvio-padrão; PT: Potência total; BF: Baixa frequência; AF: Alta frequência. Tabela 6 Pressão arterial sistólica na posição em pé Diabetes Controle p PAS (média) 123,19 ± 30,09 107,84 ± 12,99 0,01 PAS (DP) 5,33 (4,25-6,53) 5,63 (4,42-7,14) 0,75 PAS (max) 140,2 ± 32,79 123,86 ± 4,79 0,01 PAS (min) 107,73 ± 29,45 92,33 ± 15,14 0,01 PT (mmhg2) 2966,5 ( ) 7406 ( ) < 0,01 BF (mmhg2) 2136, ( ) < 0,01 AF (mmhg2) 243 (65-431) 640 ( ) 0,20 PAS: Pressão arterial sistólica; DP: Desvio-padrão; PT: Potência total; BF: Baixa frequência; AF: Alta frequência. Tabela 7 Pressão arterial sistólica com respiração rítmica Diabetes Controle p PAS (média) 128,55 ± 27,98 113,83 ± 15,43 < 0,01 PAS (DP) 7,4 (5,8 8,2) 6,7 (5,82-7,53) 0,30 PAS (max) 147,16 ± 29,2 132 ± 16,87 < 0,01 PAS (min) 108,8 ± 28,09 97 ± 16,26 0,04 PT (mmhg2) ± 8.027, ( ) 0,66 BF (mmhg2) 7.450,6 (4.607, ) 6.843,75 (4.662, ,4) 0,41 AF (mmhg2) 723,06 (301,28-907,92) 632,27 (414,05-883,69) 0,77 PAS: Pressão arterial sistólica; DP: Desvio-padrão; PT: Potência total; BF: Baixa frequência; AF: Alta frequência. postural 12. A progressão temporal é incerta, mas estima-se que muitos pacientes com NAC subclínica desenvolvam características de acometimento cardíaco no prazo de 5 anos do desenvolvimento de anormalidades em parâmetros dos domínios da frequência e do tempo 13. Ziegler e cols. 14 mostraram em uma metanálise que há um aumento da mortalidade entre pacientes diabéticos com neuropatia autonômica em comparação àqueles sem essa neuropatia. A taxa de risco para isquemia miocárdica silenciosa no grupo com neuropatia autonômica foi de 1,96 (1,53 2,51; p < 0,001). Além disso, ao analisarem a mortalidade de indivíduos, o risco relativo de morte em pacientes com DM e neuropatia autonômica foi de 2,14 (1,83 2,51; p < 0,0001) 14. Esses dados são de grande importância e sugerem que testes autonômicos devam ser parte integral na abordagem de todos os diabéticos. Embora esses estudos tenham sido conduzidos com pacientes diabéticos, a maioria foi realizada em pacientes com pelo menos 5 anos de evolução ou com doenças crônicas tais como neuropatia periférica, nefropatia e retinopatia 15. Tem sido sugerido que o indicador mais precoce de neuropatia autonômica diabética é a NAC 16. Arq Bras Cardiol. 2015; 105(3):

80 Michel-Chávez e cols. Variabilidade cardiovascular no diabetes de diagnóstico recente A VFC tem sido analisada com frequência como parte da avaliação da neuropatia autonômica cardíaca, mas a variabilidade da PA tem sido muito menos estudada 17. Há poucos estudos conduzidos com análise específica dos valores de VFC a curto prazo (variabilidade de batimentoa-batimento) no domínio do tempo, e também com análise espectral da influência simpática ou parassimpática no domínio da frequência. Estudos exploratórios devem ser realizados em diferentes estágios da doença para compreensão do seu curso natural. Neste estudo, idade, sexo, PA basal e glicemia de jejum foram estatisticamente semelhantes nos dois grupos, embora tenha havido uma ligeira diferença no IMC que foi maior no grupo diabético. Isso é explicado pela maior prevalência de sobrepeso nos pacientes diabéticos do tipo 2 (Tabela 1). Análise da frequência cardíaca Com o paciente em posição supina, não há nenhum estímulo que possa causar uma dominância simpática sobre a parassimpática. Não há influência da gravidade e a ativação barorreceptora só é determinada pelas alterações na PA mediadas pelos movimentos respiratórios. Nessa primeira manobra, uma diferença estatisticamente significativa foi encontrada no DP da FC nos diabéticos em relação aos indivíduos controle. Este é um indicador de que a variabilidade nos pacientes com DM é menor do que a registrada nos indivíduos saudáveis. Isso é confirmado por uma análise do IEB (em ms) realizada a curto prazo calculando o DP desse registro (DPNN), obtendo a raiz quadrada da média das diferenças sucessivas (RQMDS), o número de vezes que esse intervalo consecutivo de um batimento cardíaco para outro excede 50 milissegundos (NN50) e a percentagem desses eventos no que diz respeito à série completa de batimentos cardíacos registrados (pnn50). Nessa manobra há também uma maior PT dominada pela BF sobre a AF. Ao se normalizar essas unidades, elimina-se o viés produzido por frequências muito baixas (FMB). Nenhum valor prático foi definido para FMB 18. Não foi também encontrada significância estatística entre un. Na posição em pé, a gravidade exerce um desafio físico que produz momentaneamente uma queda súbita na PA que nunca excede 40 mmhg e uma taquicardia compensatória que dura cerca de 15 segundos. Essa manobra ativa vias simpáticas, portanto quando há dano em qualquer um dos ramos autonômicos, um desequilíbrio é detectado nas medidas descritas. Está estabelecido que em pacientes diabéticos as fibras parassimpáticas para o coração são as primeiras a sofrerem algum dano; portanto, é possível encontrar taquicardia precoce em pacientes diabéticos quando comparados a indivíduos saudáveis 19. Tanto em indivíduos diabéticos quanto saudáveis, não encontramos nenhuma diferença na média das frequências. No entanto, em todas as outras variáveis de curto prazo como o DPNN, RQMDS e pnn50, encontramos valores mais baixos no grupo diabético em relação ao grupo controle, o que indica uma baixa VCF. Nessa manobra, e em ambos os casos, houve predomínio simpático sobre o parassimpático, o que pode ser explicado pelo fato de que nas fases iniciais da NAC ainda não há dano simpático importante que possa causar um desequilíbrio simpático-vagal. Isso provavelmente indica que a curto prazo os fatores de análise (DPNN, RQMDS e pnn50) podem ser muito úteis para a triagem inicial da NAC nesses pacientes, mesmo se o equilíbrio regulador ou simpático-vagal estiver intacto. Isso sugere que a perda da variabilidade em pacientes com DM possa ser a manifestação mais precoce da NAC. Durante respiração rítmica (a 0,1 Hz), houve predomínio da BF (0,1 0,15 Hz), o que implica em um desafio simpático. As diferenças estiveram presentes nos mesmos parâmetros que a manobra anterior. No entanto, aqui houve um domínio importante da BF sobre a AF, o que indica que o estímulo da respiração rítmica confere essa propriedade simpática. Não houve diferença entre os dois grupos em un. Portanto, nós encontramos uma baixa VFC em pacientes com DM de diagnóstico recente comparados com indivíduos saudáveis, principalmente pelo dano parassimpático ao coração, embora também haja dano simpático precoce, mas em menor grau (Tabelas 2-4). Análise da pressão arterial sistólica A PA é determinada principalmente pelo débito cardíaco multiplicado pela resistência periférica. A inervação simpática do coração controla a FC, a contratilidade ventricular e o volume sistólico. A inervação cardiovagal não influencia a contratilidade e o volume de ejeção, mas tem uma forte influência sobre a FC por produzir bradicardia ou taquicardia transitória quando sua atividade é suspensa. Os vasos sanguíneos apresentam vasomoção a aproximadamente 0,1 Hz (a cada 10 segundos), mediada exclusivamente pela inervação simpática. A variabilidade na AF da PA é provavelmente transmitida apenas pelo coração, enquanto que a variabilidade na BF está relacionada à variabilidade na BF do coração e variabilidade na BF devida à vasomoção induzida pelo sistema nervoso simpático. Portanto, na análise espectral da PA, a predominância é simpática ou de BF. Essa influência é vista em pacientes com fibrilação atrial, nos quais não há nenhuma VFC, tanto de AF quanto de BF, enquanto que a variabilidade da BF é mantida pela PA 20. As pressões basais nos grupos experimental e controle estiveram dentro da faixa normal e não diferiram significativamente entre si. Na posição supina, obtivemos com o Finapres valores para a PAS média, DP, pressões máxima e mínima, PT, e BF e AF que não diferiram significativamente. É importante notar que em uma primeira análise basal não há nenhuma diferença entre os grupos, o que os torna comparáveis nos desafios de estimulação simpática (em pé e respiração rítmica). Deve-se mencionar que a PA foi ligeiramente maior no grupo diabético do que no grupo controle devido à dominância de controle simpático (BF). Durante a manobra em pé, a PAS foi maior em pacientes diabéticos, tanto nos valores médios quanto máximo e mínimo. A dominância, no entanto, ainda respeitou o fator simpático das BFs e essa resposta foi ainda maior no grupo controle. Isso pode indicar que a resposta vascular 282 Arq Bras Cardiol. 2015; 105(3):

81 Michel-Chávez e cols. Variabilidade cardiovascular no diabetes de diagnóstico recente está preservada no grupo controle, que tem melhores mecanismos de regulação da PA, enquanto que nos pacientes diabéticos, a hiperatividade simpática para a vasculatura não é completamente equilibrada pelo reflexo barorreceptor. Na manobra de respiração rítmica, observamos uma oscilação sustentada na inspiração e expiração na qual um estímulo simpático domina sobre o parassimpático, não excluindo o controle desse último pelos mecanismos de SBR. Nessa manobra, a única significância estatística foi encontrada na média da PAS no grupo com DM sobre o grupo controle, e foi causada predominantemente pelo fato de que no grupo de diabéticos as pressões máximas se encontravam mais elevadas do que no grupo controle. No domínio da frequência, as PTs e seus componentes BF e AF não diferiram significativamente entre os grupos. Isso acontece quando a integridade simpática e parassimpática é mantida e é considerada uma resposta normal. Na posição supina, a única diferença foi para valores mais baixos na BF em diabéticos em comparação a controles, enquanto a mesma taxa BF/AF era mantida. Isso significa uma resposta menor devido à ausência do estímulo gravitacional. Quando em pé, esse padrão permanece, não havendo diferença entre a pressão e a variabilidade por DP. Uma diferença significativa foi obtida na PT estabelecida pela dominância de BFs, onde o grupo controle apresentou valores superiores devido a melhores respostas. No entanto, essa resposta normal à estimulação da dominância simpática persistiu e não afetou os valores medidos em mmhg. Na respiração rítmica, o efeito do estímulo simpático dominou sobre o efeito parassimpático, mas na mesma proporção das duas manobras anteriores; isso, novamente, não modificou a PA média nem o DP. O exposto acima mostra que houve integridade no controle simpático-vagal em ambos os grupos, com respostas mais amplas no domínio da frequência no grupo controle em relação ao diabético. Análise da sensibilidade do barorreflexo Como descrito anteriormente, a análise da SBR é derivada do quociente entre o IEB (expresso em ms) e a PAS (em mmhg). Essa é uma tradução da resposta cardíaca para registros de mudanças de pressão e envolve tanto o controle simpático para efeitos cronotrópicos positivos frente à queda da PA, quanto efeitos cronotrópicos negativos pela via parassimpática quando há um aumento da PA e necessidade de prolongamento no IEB. É importante, portanto, destacar a resposta em duas manobras principais: nas posições supina e em pé. Nossos resultados demonstram que não há diferença nas medidas basais na posição supina, mas há diferença na manobra em pé, onde o grupo controle mostra uma maior sensibilidade em relação aos pacientes diabéticos. Isso ocorre porque a PAS em diabéticos era superior, e como ela funciona como um quociente, tende a um número menor. Esses achados poderiam sugerir uma resposta parassimpática discretamente inferior no grupo diabético quando comparado ao controle. Conclusões Há uma diminuição na VFC nas posições supina e em pé e durante respiração rítmica em indivíduos diabéticos com menos de 2 anos de diagnóstico em comparação a indivíduos controle, determinada pelo DP e pela análise da variabilidade a curto prazo [FC (DP), DPNN, pnn50 (%)], provavelmente associada a uma falha parassimpática. Com un, os valores espectrais da FC foram os mesmos em ambos os grupos. Em valores-padrão (sem un), os resultados foram significativos. É possível que essa perda de variabilidade aconteça com um equilíbrio simpático relativamente normal, o que sugere que as variáveis de curto prazo possam ser úteis para a avaliação da variabilidade em condições de bom equilíbrio autonômico. Portanto, sugere se que essas variáveis possam ser as primeiras a se alterarem no espectro do DM. Não houve nenhuma diferença significativa na PAS em pacientes diabéticos com diagnóstico recente na análise dos domínios do tempo e da frequência. No entanto, a PAS na posição em pé apresentou uma tendência a ser mais elevada em diabéticos em comparação a controles, embora sem atingir valores patológicos. Durante ortostatismo, a SBR esteve discretamente diminuída em indivíduos diabéticos com diagnóstico recente em comparação aos controles. Isso contrasta com a posição supina, na qual não houve nenhuma diferença, provavelmente devido à ausência de estresse gravitacional. Limitações do estudo A análise da VFC mostra que em pacientes com DM de início recente a VFC está diminuída. Essa constatação é relevante, pois poucos estudos sobre VFC foram realizados em pacientes com DM de início recente e mostram que a neuropatia autonômica cardíaca aparece no início da doença. O controle da PA é mais complexo pois envolve atividade vagal e simpática para o coração e atividade simpática para os vasos de resistência. O dano simpático aos vasos sanguíneos é provavelmente preservado nas fases iniciais da doença e pode ser afetado apenas nas fases finais. Portanto, mais estudos ou técnicas diferentes são necessários para demonstrar alterações da PA através da análise dos domínios do tempo ou da frequência em DM de início recente. Parece haver uma hiperatividade simpática para os vasos sanguíneos de resistência nas fases iniciais do DM, como mostrado pelo aumento da PA na posição em pé, porém mais estudos são necessários para elucidar essa questão. Contribuição dos autores Concepção e desenho da pesquisa: Michel-Chávez A, Estañol B, Gien-López JA. Obtenção de dados: Michel- Chávez A, Robles-Cabrera A, Moreno-Morales R, Becerra- Luna B. Análise e interpretação dos dados: Michel-Chávez A, Gien-López JA, Robles-Cabrera A, Huitrado-Duarte ME, Becerra-Luna B. Análise estatística: Michel-Chávez A, Gien- López JA, Robles-Cabrera A, Moreno-Morales R. Redação do manuscrito: Michel-Chávez A, Estañol B, Gien-López JA, Arq Bras Cardiol. 2015; 105(3):

82 Michel-Chávez e cols. Variabilidade cardiovascular no diabetes de diagnóstico recente Huitrado-Duarte ME. Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Estañol B, Gien-López JÁ. Supervisão / como investigador principal: Estañol B. Potencial Conflito de Interesse Declaro não haver conflito de interesses pertinentes. Fontes de Financiamento O presente estudo não teve fontes de financiamento externas. Vinculação Acadêmica Não há vinculação deste estudo a programas de pós graduação. Referências 1. World Health Organization. (WHO). Diabetes. Geneva: Switzerland. [Cited in 2013 Jul 13]. Available from: mellitus/es/ 2. Poanta L, Porojan M, Dumitrascu DL. Heart rate variability and diastolic dysfunction in patients with type 2 diabetes mellitus. Acta Diabetol. 2011;48(3): Vinik AI, Erbas T. Diabetic autonomic neuropathy. Handb Clin Neurol. 2013;117: Jyotsna VP, Sahoo A, Sreenivas V, Deepak KK. Prevalence and pattern of cardiac autonomic dysfunction in newly detected type 2 diabetes mellitus. Diabetes Res Clin Pract. 2009;83(1): Spallone V, Ziegler D, Freeman R, Bernardi L, Frontoni S, Pop-Busui R, et al. Cardiovascular autonomic neuropathy in diabetes: clinical impact, assessment, diagnosis, and management. Diabetes Metab Res Rev. 2011;27(7): Karayannis G, Giamouzis G, Cokkinos DV, Skoularigis J, Triposkiadis F. Diabetic cardiovascular autonomic neuropathy: clinical implications. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2012;10(6): Pop-Busui R, Low PA, Waberski BH, Martin CL, Albers JW, Feldman EL, et al. Effects of prior intensive insulin therapy on cardiac autonomic nervous system function in type 1 diabetes mellitus: the diabetes control and complications trial/epidemiology of diabetes interventions and complications study (DCCT/EDIC). Circulation. 2009;119(22): Valensi P, Pariès J, Attali JR. French group for research and study of diabetic neuropathy. Cardiac autonomic neuropathy in diabetic patients: influence of diabetes duration, obesity, and microangiopathic complications the French multicenter study. Metabolism. 2003;52(7): Metelka R. Heart rate variability - current diagnosis of the cardiac autonomic neuropathy. A review. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub. 2014;158(3): Bernardi L, Spallone V, Stevens M, Hilsted J, Frontoni S, Pop-Busui R, et al. Methods of investigation for cardiac autonomic dysfunction in human research studies. Diabetes Metab Res Rev. 2011;27(7): Touboul PJ, Vicaut E, Labreuche J, Acevedo M, Torres V, Ramirez-Martinez, et al. Common carotid artery intima-media thickness: the Cardiovascular Risk Factor Multiple Evaluation in Latin America (CARMELA) study results. Cerebrovasc Dis. 2011;31(1): Kuehl M, Stevens MJ. Cardiovascular autonomic neuropathies as complications of diabetes mellitus. Nat Rev Endocrinol. 2012;8(7): Dimitropoulos G, Tahrani AA, Stevens MJ. Cardiac autonomic neuropathy in patients with diabetes mellitus. World J Diabetes. 2014;5(1): Ziegler D, Gries FA, Spuler M, Lessmann F. The epidemiology of diabetic neuropathy. Diabetic Cardiovascular Autonomic Neuropathy Multicenter Study Group. J Diabetes Complications.1992;6(1): Brock C, Graversen C, Frøkjaer JB, Søfteland E, Valeriani M, Drewes AM. Peripheral and central nervous contribution to gastrointestinal symptoms in diabetic patients with autonomic neuropathy. Eur J Pain. 2012;17(6): Vinik AI, Maser RE, Mitchell BD, Freeman R. Diabetic autonomic neuropathy. Diabetes Care. 2003;26(5): Pop-Busui R. Cardiac autonomic neuropathy in diabetes: a clinical perspective. Diabetes Care. 2010;33(2): Freeman R. Assessment of cardiovascular autonomic function.clin Neurophysiol. 2006;117(4): Vinik AI, Ziegler D. Diabetic cardiovascular autonomic neuropathy. Circulation. 2007;115(3): Rizzo MR, Sasso FC, Marfella R, Siniscalchi M, Paolisso P, Carbonara O. Autonomic dysfunction is associated with brief episodes of atrial fibrillation in type 2 diabetes. J Diabetes Complications. 2015;29(1): Arq Bras Cardiol. 2015; 105(3):

83 Experiência na Utilização de ECMO na Disfunção Primária de Enxerto Pós-Transplante Cardíaco Ortotópico Experience of ECMO in Primary Graft Dysfunction after Orthotopic Heart Transplantation Elson Borges Lima, Claudio Ribeiro da Cunha, Vitor Salvatore Barzilai, Marcelo Botelho Ulhoa, Maria Regina de Barros, Camila Scatolin Moraes, Letycia Chagas Fortaleza, Nubia Wellerson Vieira, Fernando Antibas Atik Instituto de Cardiologia do Distrito Federal, Brasília, DF Brasil Resumo Fundamento: A disfunção primária de enxerto é a principal causa de mortalidade precoce após o transplante cardíaco. O uso de assistência circulatória mecânica tem sido empregado no tratamento dessa síndrome. Objetivo: Descrever a experiência com o uso de oxigenação por membrana extracorpórea para tratamento de disfunção primária de enxerto pós-transplante cardíaco. Métodos: Entre janeiro de 2007 e dezembro de 2013, foram realizados 71 transplantes cardíacos ortotópicos em pacientes com insuficiência cardíaca avançada. Destes, 11 (15,5%) pacientes apresentaram disfunção primária de enxerto, os quais constituíram a população deste estudo. As manifestações da disfunção primária de enxerto na nossa população foram falência no desmame da circulação extracorpórea em seis (54,5%) pacientes, instabilidade hemodinâmica grave no pós-operatório imediato com disfunção cardíaca acentuada em três (27,3%) e pós-parada cardíaca em dois (18,2%). O tempo de isquemia médio foi 151 ± 82 minutos. Assim que o diagnóstico de disfunção primária de enxerto foi estabelecido, procedeu-se à instalação de suporte circulatório mecânico para estabilização de quadro hemodinâmico grave, e a evolução dos pacientes foi estudada temporalmente. Resultados: A duração média de assistência em oxigenação por membrana extracorpórea foi 76 ± 47,4 horas (variação de 32 a 144 horas). O desmame com recuperação cardíaca obteve sucesso em nove (81,8%) pacientes. No entanto, dois pacientes, que tiveram recuperação cardíaca, não sobreviveram à alta hospitalar. Conclusão: O uso de assistência circulatória mecânica por meio de oxigenação por membrana extracorpórea central promoveu recuperação cardíaca em poucos dias na maioria dos pacientes. (Arq Bras Cardiol. 2015; 105(3): ) Palavras-chave: Oxigenação por Membrana Extracorpórea / métodos; Transplante Cardíaco; Disfunção Primária do Enxerto / fisiopatologia; Cuidados Pós-Operatórios. Abstract Background: Primary graft dysfunction is the main cause of early mortality after heart transplantation. Mechanical circulatory support has been used to treat this syndrome. Objective: Describe the experience with extracorporeal membrane oxygenation to treat post-transplant primary cardiac graft dysfunction. Methods: Between January 2007 and December 2013, a total of 71 orthotopic heart transplantations were performed in patients with advanced heart failure. Eleven (15.5%) of these patients who presented primary graft dysfunction constituted the population of this study. Primary graft dysfunction manifested in our population as failure to wean from cardiopulmonary bypass in six (54.5%) patients, severe hemodynamic instability in the immediate postoperative period with severe cardiac dysfunction in three (27.3%), and cardiac arrest (18.2%). The average ischemia time was 151 ± 82 minutes. Once the diagnosis of primary graft dysfunction was established, we installed a mechanical circulatory support to stabilize the severe hemodynamic condition of the patients and followed their progression longitudinally. Results: The average duration of extracorporeal membrane oxygenation support was 76 ± 47.4 hours (range 32 to 144 hours). Weaning with cardiac recovery was successful in nine (81.8%) patients. However, two patients who presented cardiac recovery did not survive to hospital discharge. Conclusion: Mechanical circulatory support with central extracorporeal membrane oxygenation promoted cardiac recovery within a few days in most patients. (Arq Bras Cardiol. 2015; 105(3): ) Keywords: Extracorporeal Membrane Oxygenation / methods; Heart Transplantation; Primary Graft Dysfunction / physiopathology; Postoperative Care. Full texts in English - Correspondência: Fernando Antibas Atik Instituto de Cardiologia do Distrito Federal. SQNW 110, bloco J, apto. 308, Noroeste. CEP , Brasília, DF Brasil atik@cardiol.br; atikf@me.com Artigo recebido em 12/10/14; revisado em 24/3/15; aceito em 10/4/15. DOI: /abc

84 Lima e cols. ECMO pós-transplante cardíaco Introdução A disfunção primária de enxerto (DPE) é uma síndrome de disfunção cardíaca que ocorre no período pós-operatório imediato após o transplante cardíaco, sendo a principal causa isolada de morte nos primeiros 30 dias após o transplante 1. A etiologia da DPE inclui fatores inerentes ao receptor, ao doador e ao cuidado perioperatório, sendo muito difícil o controle de todos os fatores que possam levar à essa catastrófica complicação. A prevalência de DPE varia de 2,3 a 28% quando se analisam experiências de centros isolados 2-4. Essas diferenças na prevalência são devidas, em parte, à falta de sistematização dos critérios de diagnóstico, que são baseados em definições individuais de cada centro transplantador. Os fatores mais controversos na definição se relacionam ao tempo de aparecimento, a achados ecocardiográficos, a medidas hemodinâmicas, ao requerimento de suporte circulatório mecânico e aos fatores de exclusão, como rejeição, por exemplo. Baseado nessas dificuldades, foi organizado recentemente pela International Society for Heart & Lung Transplantation um consenso sobre DPE após o transplante cardíaco 5, a fim de normatizar definições de diagnóstico e tratamento. O conhecimento dos prováveis fatores de risco da DPE norteou o desenvolvimento de um escore de risco 6, que tem sido validado em outras populações para a estimativa adequada da síndrome. Recomendações preventivas no cuidado do doador e do período perioperatório foram recentemente publicadas como consenso entre especialistas 5, a fim de minimizar a ocorrência da DPE. O tratamento da DPE é inicialmente clínico; já o suporte circulatório mecânico é recomendado precocemente nos casos mais graves, e normalmente envolve o uso de assistência circulatória, com oxigenação por membrana extracorpórea (ECMO) ou dispositivo de assistência ventricular. Experiências de diversos centros 7,8 sugerem melhora da sobrevidas precoce e tardia com essa estratégia. No nosso meio, o uso de ECMO como ressuscitação de distúrbios hemodinâmicos graves tem sido pouco empregado 9, não se tendo descrição na literatura nacional de seu uso no pós-operatório do transplante cardíaco. O objetivo deste trabalho foi descrever a experiência com o uso de ECMO para tratamento de DPE pós transplante cardíaco. Métodos Entre janeiro de 2007 e dezembro de 2013, foram realizados 71 transplantes cardíacos em pacientes com insuficiência cardíaca avançada. Destes, 11 (15,5%) pacientes apresentaram DPE, os quais constituíram a população do nosso estudo. A idade média foi de 33,8 ± 20,7 anos (variação de 16 a 63 anos) e 7 (63,6%) eram do sexo masculino. A definição de DPE pós-transplante seguiu o recente consenso da International Society for Heart & Lung Transplantation 5, que a determinou como qualquer disfunção do enxerto que ocorre em até 24 horas após o transplante. Foi também classificada em DPE do ventrículo esquerdo (VE), que incluiu as biventriculares, com três graduações de gravidade, e em DPE do ventrículo direito (VD). As definições exatas estão expressas no quadro 1. As causas secundárias de disfunção de enxerto foram excluídas da definição, como, por exemplo, rejeição hiperaguda, hipertensão pulmonar ou complicações cirúrgicas. Na nossa casuística, os pacientes apresentaram instabilidade hemodinâmica grave, que ocorreu nas primeiras 24 horas de pós-operatório, e foi secundária à disfunção cardíaca documentada ao ecocardiograma. Obrigatoriamente, a instabilidade hemodinâmica foi irresponsiva à reposição volêmica, ao controle do ritmo e ao uso de dois inotrópicos, caracterizando-se por baixo débito cardíaco (índice cardíaco < 2 L/min/m 2 ), com elevação de pressões de enchimento (pressão capilar pulmonar > 20 mmhg ou pressão venosa central > 15 mmhg) na ausência de hipertensão pulmonar com disfunção ventricular direita isolada secundária. Desse modo, todos os pacientes se enquadraram na classificação de DPE-VE grave (Quadro 1). As características detalhadas dos receptores e dos doadores estão na tabela 1. Todos os pacientes eram portadores de insuficiência cardíaca avançada, sendo seis Quadro 1 Classificação da disfunção primária de enxerto após o transplante cardíaco 5 DPE-VE DPE-VD Leve: um dos critérios Moderada: um critério de 1 e outro de 2 Grave Inclui 1 + 2, ou 3 isolado Ecocardiograma: FEVE < 40% OU Hemodinâmica: PVC > 15 mmhg, PCP > 20 mmhg, IC < 2 L/min/m 2 persistentes por 1 hora requerendo baixa dose de inotrópicos 1. Ecocardiograma: FEVE < 40% OU Hemodinâmica: PVC > 15 mmhg, PCP > 20 mmhg, IC < 2 L/min/m 2, hipotensão com PAM < 70 mmhg 2. Escore inotrópico > 10 ou balão intra-aórtico Dependência de assistência circulatória mecânica, excluindo balão intra-aórtico 1. PVC > 15 mmhg, PCP < 15 mmhg, IC < 2 L/min/m 2 2. GTP < 15 mmhg E/OU PAS < 50 mmhg 3. Necessidade de assistência circulatória direita DPE-VE: Disfunção primária de enxerto de ventrículo esquerdo; FEVE: Fração de ejeção de ventrículo esquerdo; PVC: Pressão venosa central; PCP: Pressão capilar pulmonar; IC: Índice cardíaco; PAM: Pressão arterial média; DPE-VD: Disfunção primária de enxerto de ventrículo direito; GTP: Gradiente transpulmonar; PAS: Pressão arterial sistólica. 286 Arq Bras Cardiol. 2015; 105(3):

85 Lima e cols. ECMO pós-transplante cardíaco Tabela 1 Características pré-operatórias dos receptores e doadores de pacientes que evoluíram com disfunção primária de enxerto pós transplante cardíaco Dados dos receptores Média e desvio padrão Idade (anos) 33,8 ± 20,7 Sexo masculino, n (%) 7 (63,6) Peso (kg) 51,5 ± 17,7 Altura (cm) 157,8 ± 27,4 Raça, n (%) Branca 7 (63,6) Parda 3 (27,3) Negra 1 (9,1) Tipo sanguíneo, n (%) O 6 (54,5) A 3 (27,3) AB 2 (18,2) Classe funcional (NYHA) III 6 (54,4) IV 5 (45,5) Cirurgia cardíaca prévia 1 (9,1) Acidente vascular cerebral prévio 1 (9,1) Hipertensão arterial sistêmica 1 (9,1) Diabetes melito 2 (18,2) Cardiodesfibrilador implantável 8 (72,7) Dados ecocardiográficos Fração de ejeção (%) 28,5 ± 14,5 Diâmetro diastólico do VE (mm) 61,3 ± 11,1 Diâmetro sistólico do VE (mm) 53,8 ± 13,1 Volume do átrio esquerdo (ml) 97,9 ± 53,3 Dados hemodinâmicos Pressão sistólica pulmonar (mmhg) 44,6 ± 11,9 Resistência vascular pulmonar (Wood) 2,2 ± 1,45 Dados dos doadores Idade (anos) 26,6 ± 12,4 Sexo masculino 7 (63,6) Peso (kg) 60,3 ± 17 Altura (cm) 165,4 ± 19 Raça Branca 8 (72,7) Parda 3 (27,3) Tipo sanguíneo O 8 (72,7) A 2 (18,2) B 1 (9,1) NYHA: New York Heart Association; VE: Ventrículo esquerdo. Arq Bras Cardiol. 2015; 105(3):

86 Lima e cols. ECMO pós-transplante cardíaco em classe funcional III e cinco em classe IV. Dois (18,2%) pacientes estavam em estado de prioridade antes do transplante em uso de agentes inotrópicos venosos. No que se refere à etiologia da miocardiopatia, cinco (45,4%) eram portadores de doença de Chagas, três de miocardiopatia dilatada idiopática, um de miocardiopatia valvar, um de miocardiopatia restritiva e outro de miocardiopatia periparto. Oito (72,7%) pacientes tinham cardiodesfibriladores implantáveis antes do transplante para prevenção secundária de morte súbita e um (9,1%) havia sido submetido à cirurgia cardíaca no passado. Ao ecocardiograma pré-operatório, a fração de ejeção média era de 28,5 ± 14,5% (variação de 14 a 32%) e o diâmetro diastólico do VE era de 61,3 ± 11,1 mm (variação de 37 a 74 mm). O cateterismo cardíaco direito revelou que a resistência vascular pulmonar média era de 2,2 ± 1,5 unidades Wood (variação de 0,5 a 4,6 unidades Wood). Nenhum dos pacientes apresentava anticorpos pré-formados com titulação > 10%. Os doadores eram predominantemente do sexo masculino (n = 7; 63,6%) e a idade média foi de 26,6 ± 12,3 anos (variação de 15 a 48 anos). As causas de morte dos doadores foram traumatismo craniano em sete (63,6%), acidente vascular cerebral hemorrágico em três (27,3%) e tumor cerebral em um. Sete (63,6%) estavam em uso de noradrenalina contínua com infusão > 0,1 mcg/kg/min no momento da captação. A captação foi realizada predominantemente no mesmo hospital do implante em seis (54,5%) casos e à distância nos cinco casos restantes. Esses últimos foram realizados nos Estados de Goiás, Minas Gerais, São Paulo, Paraná e Rio Grande do Sul. A solução cardioplégica utilizada na proteção do coração do doador foi a de St. Thomas. Os corações foram transportados em sacos plásticos estéreis repletos de soro fisiológico gelado e acondicionados em geladeira térmica contendo gelo no interior. Os protocolos de manejo intra e pós-operatório foram aqueles padronizados na nossa instituição, uniformes para todos os pacientes. Os transplantes foram realizados após esternotomia mediana, heparinização sistêmica e instalação de circulação extracorpórea, que foi conduzida com hipotermia leve com hemofiltração modificada. O implante ocorreu com a técnica bicaval em todos os pacientes. A proteção miocárdica foi promovida por infusão de solução de St. Thomas a 4 C por via anterógrada a cada 15 minutos durante o implante. O tempo de isquemia médio foi 151 ± 82 minutos (variação de 73 a 270 minutos), tendo sido de 82,8 ± 14,2 minutos nas captações locais e 233 ± 35,4 minutos nas captações à distância (p < 0,0001). O limite de 4 horas de isquemia fria foi excedido em dois (18,2%) pacientes. Assim que o diagnóstico de DPE foi estabelecido, procedeu-se à instalação de suporte circulatório mecânico para estabilização de quadro hemodinâmico e/ou respiratório grave. A descrição dos materiais do circuito, dos modos de introdução das cânulas e do protocolo de condução da ECMO se deu conforme a literatura específica 10,11. Em resumo, o circuito de ECMO utilizado foi composto por oxigenador de membrana oca de polimetilpentano, bomba centrífuga e tubos tratados com material antiagregante plaquetário. Todos os pacientes foram submetidos ao mesmo equipamento durante o período do estudo. A introdução das cânulas foi preferencialmente central, na aorta ascendente e no átrio direito em nove (81,8%) pacientes. A canulação do átrio esquerdo foi indicada quando não houvesse adequada descompressão das câmaras esquerdas avaliada por ecocardiograma e medida direta de pressão do átrio esquerdo. Essa necessidade ocorreu em todos os pacientes submetidos à ECMO central. Os dois pacientes restantes foram submetidos ao implante de ECMO por meio dos vasos femorais. Heparina foi administrada previamente ao implante das cânulas e de forma contínua quando o tempo de coagulação ativado atingiu 250 segundos, a fim de mantê-lo entre 150 e 200 segundos. Todos os pacientes foram mantidos sedados, sob ventilação mecânica orotraqueal e com o esterno aberto, sendo uma membrana de silicone suturada nos bordos da ferida operatória ou fechada a pele somente. O uso de balão intra-aórtico concomitante foi feito rotineiramente como suporte hemodinâmico durante o período de desmame da assistência, indicado assim que houvesse sinais de início de recuperação de função ao ecocardiograma. Quando o balão intra-aórtico já havia sido implantado previamente a ECMO, o mesmo foi mantido durante o suporte. O suporte cardiopulmonar foi mantido com a intenção de recuperação e desmame, de acordo com critérios clínicos e ecocardiográficos diários. O suporte foi descontinuado em pacientes em que se determinaram incapacidade de recuperação e sobrevida limitada, de acordo com julgamento multidisciplinar. As manifestações da DPE na nossa população foram falência no desmame da circulação extracorpórea em seis (54,5%) pacientes, instabilidade hemodinâmica grave no pós-operatório imediato com disfunção cardíaca acentuada em três (27,3%) pacientes, e pós-parada cardíaca em dois (18,2%) pacientes. Mais especificamente, os pacientes com síndrome pós-cardiotomia apresentavam disfunção biventricular grave ao ecocardiograma, estavam com doses máximas de pelo menos dois agentes inotrópicos positivos e uso de balão intra-aórtico. Não apresentavam pressão de pulso nem curva de ejeção ventricular ao ecocardiograma. Já os pacientes com instabilidade hemodinâmica no pós operatório apresentavam dados de macro hemodinâmica compatíveis com choque cardiogênico (índice cardíaco < 2 L/min/m 2, pressão capilar pulmonar > 20 mmhg, pressão venosa central > 15 mmhg), apesar de pelo menos dois agentes inotrópicos em doses máximas, documentação ecocardiográfica de disfunção ventricular sistólica (fração de ejeção do VE < 40%) e hipotensão arterial com necessidade de vasopressores. Os dois pacientes em que a ECMO foi instalada como ressuscitação cardiopulmonar evoluíram nas horas subsequentes à parada cardíaca com choque cardiogênico, em que a conduta foi conservadora de início, mas se mostrou ineficaz. As características pré, intra e pós-operatórias dos pacientes foram coletadas prospectivamente e armazenadas em banco de dados eletrônico. A evolução 288 Arq Bras Cardiol. 2015; 105(3):

87 Lima e cols. ECMO pós-transplante cardíaco clínica dos pacientes foi acompanhada temporalmente. O estudo foi aprovado pela Comissão de Ética e Pesquisa (CAAE ), de acordo com as normas de Helsinki. Análise estatística As variáveis categóricas foram expressas por meio de frequências e percentagens, e as contínuas por meio de médias e desvio padrão. A comparação das variáveis categóricas foi realizada por meio do teste qui quadrado e, das contínuas, pelo teste t de Student. A sobrevida atuarial foi determinada pelo método de Kaplan-Meier. O nível de significância estatística considerado foi de 5%, e o programa estatístico utilizado foi o JMP para SAS versão 9. Resultados A duração média de assistência em ECMO foi de 76 ± 47,4 horas (variação de 32 a 144 horas). O desmame com recuperação cardíaca obteve sucesso em nove (81,8%) pacientes. Entretanto, dois pacientes que tiveram recuperação cardíaca não sobreviveram até a alta hospitalar. Um paciente teve complicações relacionada a acidente vascular cerebral hemorrágico e outro devido à insuficiência de múltiplos órgãos. A mortalidade hospitalar foi de 36,4%. As principais morbidades, com as suas respectivas frequências, foram listadas na tabela 2. Os principais problemas no cuidado pós-operatório desses pacientes foram insuficiência renal aguda com necessidade de hemodiálise, acidente vascular cerebral, revisão cirúrgica de hemostasia e pneumonia. Dos quatro pacientes que apresentaram acidente vascular cerebral, somente um obteve alta hospitalar com sequela motora em membro inferior, que recuperou 6 meses após com tratamento fisioterápico especializado. Dos sete pacientes que evoluíram com necessidade de hemodiálise, quatro obtiveram alta hospitalar com normalização da função renal, e os outros três evoluíram a óbito. A imunossupressão foi diferenciada dos demais pacientes que não apresentaram disfunção de enxerto. Rotineiramente, os pacientes que estavam em ECMO receberam terapia de indução com timoglobulina associada a corticosteroides. Os demais foram tratados com esquema tríplice composto por inibidor de calcineurina (ciclosporina ou tacrolimos), micofenolato de mofetil e corticosteroides. A biópisa endomiocárdica realizada rotineiramente no sétimo dia de pós-operatório revelou que somente um (9,1%) paciente evoluiu com rejeição celular maior que 2R, o que excluiu a possibilidade de rejeição hiperaguda como causa secundária de disfunção cardíaca. Nenhum paciente foi submetido à plasmaferese, e a pesquisa de rejeição humoral por meio de imunofluorescência com pesquisa de fragmentos do sistema complemento foi negativa em todos os pacientes. A mortalidade em 30 dias do nosso serviço foi de 9,8%, tendo sido maior nos que evoluíram com DPE (36,4%) quando comparada à dos que não tiveram essa complicação (5%; p = 0,02). Os sobreviventes até a alta hospitalar não apresentaram mortalidade no seguimento tardio. A sobrevida atuarial aos 3 meses, 2 e 3 anos foi de 72,7%, 60,6% e 60,6%, respectivamente. Embora o denominador seja pequeno para essa análise, o desmame de ECMO obteve sucesso em todos pacientes cuja ECMO foi instalada em decorrência de choque pós cardiotomia no centro cirúrgico e instabilidade hemodinâmica no pós-operatório, ao contrário daqueles em que ela foi instalada pós-parada cardíaca (p = 0,004). Da mesma forma, a mortalidade hospitalar foi maior naqueles pós-parada cardíaca (100%), com instabilidade hemodinâmica no pós-operatório (66,7%) que nos pós cardiotomia (0%), com p = 0,01. Discussão O presente estudo procurou estudar uma grave complicação que ocorre após o transplante cardíaco: a DPE. Embora possam existir questionamentos em relação à sua Tabela 2 Mortalidade e morbidade no pós-operatório de transplante cardíaco que evoluíram com disfunção primária de enxerto submetidos a implante de oxigenação por membrana extracorpórea n (%) Mortalidade hospitalar 4 (36,4) Acidente vascular cerebral 4 (36,4) Revisão cirúrgica de hemostasia 4 (36,4) Sepse 3 (27,3) Insuficiência renal aguda 7 (63,6) Ventilação mecânica prolongada - Mediastinite - Marca-passo definitivo 1 (9,1) Tempo de terapia intensiva (dias)* 8,5 (5,25-10,75) Tempo de internação (dias)* 22,5 (5,75-45,25) * Mediana (intervalo de confiança de 95%) Arq Bras Cardiol. 2015; 105(3):

88 Lima e cols. ECMO pós-transplante cardíaco exata definição 12, utilizamos recente critério diagnóstico 5, sendo a prevalência de DPE na nossa população de 15,5%. Essa taxa é concordante com a de outras séries da literatura, que variam de 2 a 26% 1,5,8. Apesar de tentativas de controle de seus fatores de risco mais frequentes 6, a ocorrência de DPE permanece elevada após o transplante cardíaco. No entanto, sustentam-se as estratégias preventivas, que têm sido focadas em melhor manutenção e escolha dos doadores, métodos de preservação do coração em captações de longa distância com tempo de isquemia prolongados, e melhor proteção miocárdica durante o implante, entre outras. A DPE constitui a principal causa de mortalidade inicial após o transplante. A deterioração hemodinâmica causada pelo choque cardiogênico por falência de bomba que não responde ao uso de inotrópicos tem evolução catastrófica, senão corrigida a tempo. Por esse motivo, no nosso serviço, os pacientes transplantados são rotineiramente monitorizados no intra e no pós-operatório com cateter de Swan-Ganz de débito contínuo, que fornece, assim, os parâmetros hemodinâmicos necessários em tempo real para a melhor tomada de decisão terapêutica, aliado a outras variáveis de perfusão tecidual. O uso de ecocardiograma transesofágico intraoperatório é rotina na saída de circulação extracorpórea, a fim de fornecer dados de dimensões e função biventricular, auxiliar na estimativa da volemia, identificar eventuais defeitos cirúrgicos residuais e verificar a função das valvas cardíacas. Caso haja dificuldade no diagnóstico do choque no pós-operatório, o ecocardiograma à beira do leito é muito elucidativo e deve ser utilizado sempre que necessário, principalmente na suspeita de disfunção cardíaca com parâmetros hemodinâmicos indicativos de choque cardiogênico. Os casos de DPE grave, como os representados no quadro 1, que não respondem ao uso de inotrópicos e controle do ritmo cardíaco, na ausência de tamponamento cardíaco, devem ser prontamente tratados com o uso de assistência circulatória mecânica. A instalação de ECMO deve ser precoce 13, antes que se instale a disfunção multiorgânica ou previamente à parada cardíaca, conforme destacado na literatura 14. Conforme descrevemos na nossa experiência, quanto mais precoce foi o implante (centro cirúrgico) melhores foram os resultados de possibilidade de desmame e sobrevida. Os pacientes em que a ECMO foi instalada em decorrência de parada cardíaca tiveram má evolução e, certamente, o tempo de indicação correta foi negligenciado. O objetivo da assistência circulatória na DPE é sempre a recuperação cardíaca. Assim, as características do dispositivo ideal devem respeitar os seguintes preceitos: ser rapidamente instalado; permitir o rápido reestabelecimento do débito cardíaco, a fim de manter a perfusão tecidual adequada e reverter a disfunção multiorgânica; reduzir as pressões de enchimento ventricular; promover a proteção miocárdica com aumento do fluxo coronariano e redução do consumo de oxigênio, além de estar associado a baixo índice de complicações. Para que haja sucesso na recuperação, é importante que o coração esteja descomprimido, pois a hipertensão intracavitária limita a perfusão coronariana subendocárdica. Na maioria dos nossos pacientes, não havia atividade elétrica e nem contrátil suficiente para a descompressão adequada do VE. Após a documentação de pressões elevadas em átrio esquerdo com distensão do VE, inserimos uma outra cânula de drenagem em átrio esquerdo, cujo fluxo foi controlado ou até interrompido na dependência de recuperação da função do VE. O uso de balão intra-aórtico tem benefício documentado na redução da resistência vascular sistêmica, o que auxilia na recuperação ventricular esquerda, além de ser rotineiro no desmame da ECMO. Na nossa experiência, o uso de ECMO atendeu aos objetivos desejados, promovendo a recuperação cardíaca na maioria dos casos descritos, com aceitável índice de complicações diante da gravidade do quadro clínico dos pacientes. Obtivemos sucesso na retirada de ECMO com recuperação cardíaca em 81,8% dos pacientes após 76 horas em média; resultados estes compatíveis com os de outros centros internacionais 8, Os principais problemas encontrados no pós-operatório foram insuficiência renal aguda, acidente vascular cerebral e revisão cirúrgica de hemostasia. A primeira complicação é frequente 14, secundária a múltiplos fatores agressores (choque, drogas nefrotóxicas e congestão venosa sistêmica), além da síndrome cardiorrenal pré-transplante. Todos os pacientes recuperaram a função renal após algumas sessões de hemodiálise, conforme já descrito por Listijono e cols. 15. As duas últimas complicações têm relação com a necessidade de anticoagulação durante a ECMO, cujo controle é por vezes difícil de ser alcançado. Fatores complicadores são cirurgia cardíaca recente, presença de choque com disfunção hepática concomitante e eventual coagulação intravascular disseminada. O uso excessivo de hemoderivados é um fator complicador na sensibilização imunológica, congestão sistêmica incluindo o fígado com potencialização do sangramento, além da indução de hipertensão pulmonar. O uso de circuitos revestidos de heparina, antifibrinolíticos, técnica cirúrgica cuidadosa, manutenção da estabilidade hemodinâmica com descompressão venosa sistêmica e derivados sintéticos dos fatores de coagulação é importante na minimização dessas complicações. Tais medidas têm sido empregadas rotineiramente no nosso serviço. Pacientes que evoluíram com acidente vascular cerebral apresentaram elevada mortalidade hospitalar. Aqueles que sobreviveram apresentaram recuperação completa da atividade motora, o que não limitou sua qualidade de vida. A causa da DPE na nossa experiência não teve relação com rejeição grave documentada por biópsia endomiocárdica rotineira na primeira semana, sendo que somente um paciente apresentou rejeição celular maior que 2R. Independentemente da completa recuperação cardíaca, que ocorreu nos que foram desmamados de ECMO, estes pacientes são graves e o acometimento de múltiplos órgãos está associado à elevada mortalidade, conforme demonstrado na nossa experiência e de acordo com outras experiências de pacientes tratados com choque pós-cardiotomia 16. Há, portanto, necessidade de intensificar cuidados intensivos nessa população, focando no manejo sistemático de órgãos e sistemas e combate a sepse. Apesar da experiência com ECMO na DPE ser bem descrita na literatura, alguns grupos 17,18 descrevem dispositivos de assistência ventricular de curta duração 290 Arq Bras Cardiol. 2015; 105(3):

89 Lima e cols. ECMO pós-transplante cardíaco como opção de tratamento. As vantagens da ECMO seriam suporte biventricular em todos os casos, suporte pulmonar, menores complicações tromboembólicas, e maior facilidade e rapidez na instalação. Por último, mas não menos importante especialmente no nosso meio, está o custo da ECMO ser bem menor que de outros dispositivos de assistência ventricular. Este trabalho descritivo apresentou algumas limitações, como o número limitado de pacientes do grupo de estudo e a ausência de um controle. Entretanto, consideramos que o estabelecimento de um grupo controle estivesse envolvido com dilemas éticos importantes, já que não poderíamos comparar com um grupo sem o uso de ECMO, pela elevada mortalidade com o tratamento clínico. Até o momento, não dispúnhamos de outros dispositivos de assistência ventricular que pudessem ser comparados a ECMO. Não listamos nem analisamos os fatores de risco de DPE após o transplante cardíaco, o qual será objetivo de estudo futuro, assim que obtivermos número mais expressivo de pacientes que permita uma análise estatística mais robusta. Conclusão O uso de assistência circulatória mecânica por meio de oxigenação por membrana extracorpórea central promoveu recuperação cardíaca em poucos dias na maioria dos pacientes que apresentaram disfunção primária de enxerto após o transplante cardíaco. Contribuição dos autores Concepção e desenho da pesquisa: Lima EB, Cunha CR, Atik FA. Obtenção de dados: Lima EB, Barros MR, Moraes CS, Fortaleza LC. Análise e interpretação dos dados: Lima EB, Cunha CR, Barzilai VS, Ulhoa MB, Barros MR, Fortaleza LC, Atik FA. Análise estatística: Moraes CS, Atik FA. Redação do manuscrito: Lima EB, Atik FA. Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Cunha CR, Barzilai VS, Ulhoa MB, Barros MR, Fortaleza LC, Vieira NW, Atik FA. Potencial Conflito de Interesse Declaro não haver conflito de interesses pertinentes. Fontes de Financiamento O presente estudo não teve fontes de financiamento externas. Vinculação Acadêmica Não há vinculação deste estudo a programas de pós graduação. Referências 1. Iyer A, Kumarasinghe G, Hicks M, Watson A, Gao L, Doyle A, et al. Primary graft failure after heart transplantation. J Transplant. 2011;2011: Russo MJ, Iribarne A, Hong KN, Ramlawi B, Chen JM, Takayama H, et al. Factors associated with primary graft failure after heart transplantation. Transplantation. 2010;90(4): Lima B, Rajagopal K, Petersen RP, Shah AS, Soule B, Felker GM, et al. Marginal cardiac allografts do not have increased primary graft dysfunction in alternate list transplantation. Circulation. 2006;114(1 Suppl):I Ibrahim M, Hendry P, Masters R, Rubens F, Lam BK, Ruel M, et al. Management of acute severe perioperative failure of cardiac allografts: a single-center experience with a review of the literature. 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Extracorporeal membrane oxygenation is superior to right ventricular assist device for acute right ventricular failure after heart transplantation. Ann Thorac Surg. 2004;78(5): Arq Bras Cardiol. 2015; 105(3):

90 Redução da Pressão Capilar Pulmonar após Transplante Cardíaco: Complacência Pulmonar e Efeito Resistência Lowering Pulmonary Wedge Pressure after Heart Transplant: Pulmonary Compliance and Resistance Effect Nádia Moreira 1, Rui Baptista 2, Susana Costa 1, Fátima Franco 1, Mariano Pêgo 1, Manuel Antunes 2 Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra - Hospitais da Universidade de Coimbra 1, Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra 2 Portugal Resumo Fundamento: A pós-carga do ventrículo direito (VD) é um fator de risco importante para avaliar a mortalidade decorrente de transplante cardíaco (HTx) e resulta da interação entre a resistência vascular pulmonar (RVP) e a complacência pulmonar (CPA). Acredita-se que o produto da interação, o RC-time, seja constante. Entretanto, é exceção a hipertensão pulmonar devido às elevadas pressões de preenchimento do ventrículo esquerdo (VE). Objetivos: Ao utilizar o HTx como modelo para redução crônica das pressões de preenchimento do VE, nosso objetivo foi avaliar as variações nos componentes pós-carga do VD após o transplante. Métodos: Foram estudados, retrospectivamente, 159 pacientes com cateterismo cardíaco direito realizado antes e após o HTx. O impacto do HTx nas variáveis hemodinâmicas foi avaliado. Resultados: A maioria dos pacientes foi do sexo masculino (76%) e a média de idade foi 53 ± 12 anos. O HTx teve um efeito significativo na hemodinâmica, com normalização do VE e das pressões de preenchimento de VD e no aumento significativo do débito cardíaco e da freqüência cardíaca (FC). A RVP diminuiu 56% e a CPA aumentou 86%. Em vez de aumentar como era esperado, o RC-time não alterou significativamente e teve papel secundário em relação à normalização da pressão capilar pulmonar (PECP) após o HTx. O aumento esperado no RC time com PWP reduzido foi atenuado pelo aumento da FC (devido à denervação autonômica do coração). Esse efeito ocorreu independentemente da diminuição da PCP. Conclusões: O RC-time permaneceu inalterado após HTx, entretanto a PECP diminuiu significativamente. O aumento da FC pode ter impacto importante no RC-time e na pós-carga do VD. O estudo dessas interações pode ser de grande valor para avaliar os candidatos HTx e explicar a falência do VD ocorrida logo após o HTx. (Arq Bras Cardiol. 2015; 105(3): ) Palavras-chave: Transplante de Coração; Pressão Propulsora Pulmonar / fisiologia; Complacência Pulmonar; Resistência Vascular. Abstract Background: Right ventricular (RV) afterload is an important risk factor for post-heart transplantation (HTx) mortality, and it results from the interaction between pulmonary vascular resistance (PVR) and pulmonary compliance (CPA). Their product, the RC time, is believed to be constant. An exception is observed in pulmonary hypertension because of elevated left ventricular (LV) filling pressures. Objectives: Using HTx as a model for chronic lowering of LV filling pressures, our aim was to assess the variations in RV afterload components after transplantation. Methods: We retrospectively studied 159 patients with right heart catheterization before and after HTx. The effect of Htx on hemodynamic variables was assessed. Results: Most of the patients were male (76%), and the mean age was 53 ± 12 years. HTx had a significant effect on the hemodynamics, with normalization of the LV and RV filling pressures and a significant increase in cardiac output and heart rate (HR). The PVR decreased by 56% and CPA increased by 86%. The RC time did not change significantly, instead of increasing secondary to pulmonary wedge pressure (PWP) normalization after HTx as expected. The expected increase in RC time with PWP lowering was offset by the increase in HR (because of autonomic denervation of the heart). This effect was independent from the decrease of PWP. Conclusions: The RC time remained unchanged after HTx, notwithstanding the fact that pulmonary capillary wedge pressure significantly decreased. An increased HR may have an important effect on RC time and RV afterload. Studying these interactions may be of value to the assessment of HTx candidates and explaining early RV failure after HTx. (Arq Bras Cardiol. 2015; 105(3): ) Keywords: Heart Transplantation; Pulmonary Wedge Pressure / physiology; Lung Compliance; Vascular Resistance. Full texts in English - Correspondência: Nádia Moreira Hospitais da Universidade de Coimbra. Rua Cidade de Santos, 66/67, 1º Dto, Coimbra, Monte Formoso. CEP , Coimbra, Beira Litoral Portugal nadia.moreira5@gmail.com Artigo recebido em 22/12/14; revisado em 15/05/15; aceito em 18/05/15. DOI: /abc

91 Moreira e cols. RC-time após transplante cardíaco Introdução O transplante cardíaco (HTx) constitui o tratamento de escolha para pacientes com insuficiência cardíaca em fase terminal (IC) 1. A elegibilidade do candidato para HTx é fortemente determinada pela gravidade da hipertensão pulmonar pré-existente (HP). A HP pode ser secundária em relação à elevação das pressões de preenchimento do ventrículo esquerdo (VE), mas também pode ser associada com a presença de doença vascular pulmonar. Enquanto a primeira é completamente reversível com o HTx, a última pode ter um componente fixo e causar efeitos detrimentais sobre a função do ventrículo direito do doador (VD). De fato, o aumento da pós-carga no VD é provavelmente o fator de risco mais importante para a morbidade precoce ocorrida após o HTx 2-5. A pós-carga hidráulica no VD é o resultado dos efeitos combinados de um componente fixo/estável, definido como resistência vascular pulmonar (RVP), um componente pulsátil/ oscilatório, geralmente refletido pela complacência arterial pulmonar (CPA) 6. A interação dinâmica entre o RVP e a CPA determina a pós-carga no VD e de seu produto (o RC time) considerado como sendo constante tanto na saúde quanto na doença, antes e após intervenções terapêuticas Uma notável exceção dessa relação inversa constante entre a CPA e a RVP é observada na HP devido às pressões de preenchimento elevadas do VE 11. Uma pressão capilar pulmonar elevada (PECP) diminui o RC-time porque simultaneamente (i) aumenta a rigidez arterial pulmonar (diminuindo, por conseguinte, a CPA) e (ii) diminui o gradiente transpulmonar (GTP) (portanto, reduzindo a RVP). Consequentemente, a CPA diminui proporcionalmente mais do que o aumento correspondente na RVP 12. Tivemos como objetivo, neste estudo, avaliar as variações de diversos componentes pós-carga no VD (RVP, CPA e RC time) antes e após a cirurgia, usando o HTx como modelo para redução crônica e definitiva das pressões de preenchimento do VE. Métodos População de estudo Este estudo foi aprovado pelo nosso conselho de revisão institucional. Duas populações foram incluídas: uma população grande, não selecionada, de pacientes submetidos a cateterismo cardíaco direito (CCD), definida como coorte 1, e uma população de pacientes HTx, definida como coorte 2. O coorte 1 realizado em nosso hospital entre 2006 e 2011, incluiu um coorte retrospectivo de 1797 pacientes consecutivos que receberam CCD por suspeita de HP ou por serem portadores de doença valvar grave. O coorte 2 incluiu todos os pacientes submetidos a HTx em nosso centro, matriculados em um programa de acompanhamento sistemático e prospectivo, que incluiu o CCD realizado, pelo menos, 6 meses antes do HTx e 1 ano após. O pré CCD para HTx avalia a elegibilidade e a ausência de uma RVP alta que, em caso afirmativo, se opõe à prática do HTx. Após 1 ano do HTx, o CCD é realizado durante biópsia endomiocárdica programada (EMB) e de angiograma coronário. Entre novembro de 2003 a agosto de 2013, um total de 236 HTx foram realizados. Destes pacientes, 30 morreram antes da EMB programada para o período de 1 ano e, portanto, os dados do CCD não estiveram disponíveis. Dos 201 pacientes restantes, 159 tiveram seus dados hemodinâmicos completos com débito cardíaco disponíveis. Procedimentos de cateterismo cardíaco direito Todos os procedimentos para CCD foram realizados em repouso, em decúbito dorsal, via veia femoral com uma guia fluoroscópica executados por um cardiologista clínico ou intervencionista especializado em IC. Todos os traçados de pressão foram manualmente revisados por um clínico com conhecimentos avançados em IC e um cirurgião. Os pacientes encontravam-se em terapia médica ideal para IC. As medições de pressão foram feitas com cateteres 7F com a ponta equipada com balão preenchido com fluido no final da expiração e registrado em uma estação de trabalho. Os seguintes parâmetros hemodinâmicos foram medidos ou calculados: PCP; média, pressão arterial pulmonar sistólica e diastólica (PAPm, PAPs, PAPd) e pressão arterial sistêmica; pressão diastólica final do VE; frequência cardíaca (FC); pressão de pulso pulmonar (PP); CO (calculado pelo método de Fick); volume sistólico (VS), (obtido através da divisão do débito cardíaco pela FC); pressão atrial direita. Resistência vascular pulmonar, Complacência e RC-time A RVP foi calculada como [(PAPm - PECP) / CO] e expressa em mmhg s ml -1. Quando os traçados da PECP eram de má qualidade ou estavam ausentes, a pressão diastólica final do VE foi utilizada em seu lugar. A CPA foi estimada dividindo o VS pelo aumento correspondente na pressão da artéria pulmonar (PP) = VS / PP, em ml mm Hg -1. O RC-time é a RVP CPA, expresso em segundos. Análise estatística Os dados contínuos são apresentados como média (desvio padrão). Todos os parâmetros hemodinâmicos foram dicotomizados de acordo com dados da literatura. Os ajustes de curva (linear ou não-linear) foram gerados e análise estatística foi realizada por meio de regressão. ANOVA foi utilizada para comparar os coortes diferentes; comparações antes e depois de HTx foram realizadas utilizando teste-t para amostras pareadas. A significância estatística foi fixada no nível p < 0,05. Um software estatístico, comercialmente disponível, foi utilizado (SPSS 13.0 e Stata 12.0). Os gráficos foram realizadas utilizando GraphPad Prism 5.0 e STATA Resultados Características dos pacientes A população do nosso estudo consistiu de duas coortes. Os dados demográficos e hemodinâmicos estão resumidos na Tabela 1. Arq Bras Cardiol. 2015; 105(3):

92 Moreira e cols. RC-time após transplante cardíaco Tabela 1 Características demográficas e hemodinâmicas População Total (n = 1797) Pre - HTx (n = 159) Post - HTx (n = 159) Valor de p Sexo masculino, n (%) 1063 (59,2) 121 (76,1) - - Idade (anos) 61 (14) 53 (12) - - FC (min -1 ) 77 (16) 75 (17) 84 (12) < 0,001 PAPs(mmHg) 44 (20) 46 (16) 31 (8) < 0,001 PAPd (mmhg) 17 (9) 20 (8) 11 (5) < 0,001 PAPm (mmhg) 28 (13) 30 (10) 20 (5) < 0,001 pressão de pulso PP (mmhg) 27 (14) 26 (10) 20 (6) < 0,001 pressão arterial PA (mmhg) 8 (5) 8 (6) 6 (3) < 0,001 Média da pressão PECP (mmhg) 17 (9) 20 (8) 11 (5) < 0,001 Pressão diastólica final do VE (mmhg) 18 (8) 20 (9) 15 (5) < 0,001 GTP (mmhg) 11 (9) 10 (5) 9 (4) 0,041 DC (L.min -1 ) 4,3 (1,6) 3,5 (1,0) 5,8 (1,8) < 0,001 VS (ml) 57 (23) 48 (17) 70 (23) < 0,001 PAS, média (mmhg) 89 (17) 75 (11) 98 (13) < 0,001 Saturação venosa mixta (%) 67 (9) 61 (8) 71 (8) < 0,001 RVP (mmhg.s.ml -1 ) 0,19 (0,21) 0,18 (0,11) 0,10 (0,06) < 0,001 CPA (ml.mmhg -1 ) 2,7 (2,2) 2,1 (1,2) 3,9 (1,9) < 0,001 RC time (segundos) 0,33 (0,18) 0,32 (0,17) 0,33 (0,14) 0,581 HTx: Transplante cardíaco; FC: Frequência cardíaca; PAPs: Pressão arterial pulmonar sistólica; PAPd: Pressão arterial pulmonar diastólica; PAPm: Pressão arterial pulmonar média; AP: Artéria pulmonar; AD: Átrio direito; PECP: Pressão de encravamento capilar pulmonar; VE: Ventrículo esquerdo; GTP: Gradiente Transpulmonar; DC: Déficit cardíaco; VS: Volume sistólico; PAS: Pressão arterial sistólica; RVP: Resistência vascular pulmonar; CPA: Complacência arterial pulmonar. Coorte 1 Os pacientes que faziam parte do coorte 1 eram em sua maioria homens (60%) e a média de idade foi de 61 (14) anos. A maioria deles tinha HP [PAPm 28 (13) mmhg]. A média de PVR foi de 0,19 (0,21) mm Hg s ml -1 e a média de CPA foi de 2,7 (2,2) ml mmhg -1. A média de RC time foi de 0,33 (0,18) segundos. Encontramos uma relação inversa entre a RVP e a CPA, conforme já esperado (Figura 1, painel esquerdo). Acreditava-se que a idade tivesse efeito sobre a relação RVP CPA, da mesma forma que os vasos poderiam tornar-se menos complacentes, de forma semelhante à da circulação sistêmica. No entanto, ao separar os pacientes de acordo com a idade, descobrimos que a mesma não teve impacto sobre a relação RVP-CPA (Figura 1, painel direito). Ao contrário, a PCP teve efeito significativo sobre a relação RVP-CPA, com maior PECP acarretando a diminuição de CPA para cada nível de RVP (Figura 2). Não só a PECP teve efeito no RCtime; a FC também pode modular esta variável 15. Encontramos um efeito contínuo do RCtime na FC, um tempo menor de RC com uma FC mais rápida, como era esperado (Figura 3, painel esquerdo). Isto também é mostrado na Figura 3 (painel direito): a FC mais baixa está também relacionada à alteração na relação PAPs / PAP (K sys ) e PAPd / PAPm (K dia ). Um RC-time fixo produziria uma relação fixa; como é mostrado na figura 3. Há uma divergência entre as proporções K sys e K dia, quando a FC abaixa, sinalizando uma mudança no RC-time em relação à FC. Se o RC time for constante com variação na FC, as linhas seriam paralelas. Coorte 2 Os pacientes HTx tiveram uma média de idade de 53 (12) anos e eram em sua maioria do sexo masculino. Como esperado, o HTx teve um efeito muito significativo sobre a hemodinâmica. A CO aumentou em mais de 2 L min -1 e as pressões de preenchimento do VD e do VE voltaram à normalidade. A RVP diminuiu significativamente para 0,10 mm Hg s ml -1, ao passo que, a CPA aumentou em cerca de 78% (para 3,9 ml mm Hg -1 ). A FC aumentou consideravelmente em cerca de 10 batimentos por minuto, refletindo a denervação autonômica do coração implantado (Tabela 1). Em seguida, examinamos a relação entre RVP e CPA antes e depois do HTx. O RC-time não foi alterado de forma significativa (0,32 a 0,33 segundos, p = 0,581), apesar da PCP cair de 20 para 11 mmhg (p < 0,001) (Figura 4). Se o RC-time permaneceu constante após o HTx, então, a proporção entre as pressões PAPs e PAPm (K sys ), e PAPd e PAPm (K dia ) também deveriam ser mantidas. Na verdade, como demonstramos na Figura 5, os declives de K sys e K dia são semelhantes antes e depois do HTx, sugerindo, de uma outra maneira, que o RC-time não alterasse com o procedimento cirúrgico. Se controlarmos a FC sobre o impacto do HTx no RC-time, poderemos observar que, se a FC permanece constante antes e depois do HTx, um aumento significativo no RC-time poderia ocorrer (Figura 6). Ao avaliar simultaneamente o efeito da PCP no RC-time e na FC, observa-se que, à medida que a PECP e a FC diminuem, há 294 Arq Bras Cardiol. 2015; 105(3):

93 Moreira e cols. RC-time após transplante cardíaco Figura 1 Painel esquerdo. Há uma relação hiperbólica inversa entre a resistência vascular pulmonar (RVP) e a complacência arterial pulmonar (CPA) em pacientes do coorte 1. Painel direito. Efeito da idade na relação entre log[resistência vascular pulmonar (RVP)] e log[complacência arterial pulmonar (CPA)] no coorte 1, com idade dividida em três subgrupos. Não há diferença entre as inclinações das linhas de regressão (p = 0,996). Figura 2 Painel esquerdo superior. Efeito da pressão capilar pulmonar (PECP) sobre a relação entre a resistência vascular pulmonar (RVP) e a complacência arterial pulmonar (CPA), com PECP agrupadas em três subgrupos, em pacientes do coorte 1. Painel superior direito. Log [RVP] versus log[cpa]. Há uma diferença significativa entre as inclinações das linhas de regressão (p < 0,001). um aumento do RC-time, como esperado. Tal achado pode ser evidenciado através de dados obtidos pré HTx (linhas pretas). Entretanto, o aumento do RC-time e a redução de PCP ficam, de certa forma, anulados pelo aumento da FC observada após HTx (Figura 7). Discussão Este estudo demonstra, pela primeira vez, que numa população de HTx existe uma relação inversa entre CPA e RVP. Sabe-se que as intervenções com o objetivo de reduzir as pressões do VE deveriam aumentar o RC time. No entanto, em nosso coorte de pacientes HTx, não observamos qualquer variação no RC-time ocorrida antes ou depois de HTx, portanto, não refletindo o efeito esperado de uma diminuição das pressões de preenchimento do VE. Esta variação neutra pode ser causada por uma perda de complacência ao longo da extensão das artérias pulmonares devido às pressões de preenchimento elevadas e prolongadas no VE ou pode existir decorrente da elevada FC secundária à denervação cardíaca após o transplante, resultando numa carga maior no VD e uma PECP muito baixa. Arq Bras Cardiol. 2015; 105(3):

94 Moreira e cols. RC-time após transplante cardíaco 0,5 0,4 RC-time 0,3 0,2 0, Frequência cardíaca 95% IC Valores ajustados Índice Arterial Frequência cardíaca 95% IC Valores ajustados Valores ajustados Figura 3 Painel esquerdo. Efeito da frequência cardíaca (em batimentos por minuto) no RC time (em segundos) no coorte 1, com intervalos de confiança de 95%. Na regressão linear, há uma associação significativa entre o aumento da frequência cardíaca e a diminuição no RC time (p < 0,001). Painel direito. Efeito da frequência cardíaca na relação entre as pressões sistólica e arterial pulmonar média (PAPs/PAPm K sys ) (linha superior, em azul) e pressões diastólica e arterial pulmonar média (PAPd/PAPm K dia ) (linha inferior, em verde) em pacientes do coorte 1, com intervalos de confiança de 95%. A frequência cardíaca afeta claramente os índices de pressão, demonstrando, portanto, que o RC-time não é constante quando a frequência cardíaca está mudando. 296 Arq Bras Cardiol. 2015; 105(3):

95 Moreira e cols. RC-time após transplante cardíaco Figura 4 Efeito do transplante cardíaco na relação entre a resistência vascular pulmonar (RVP) e a complacência arterial pulmonar (CPA) antes (diamantes negros) e após o transplante cardíaco (HTx) (pontos vermelhos). Painel esquerdo. RVP versus CPA. Painel direito. Log[RVP] versus log[cpa]. As inclinações das linhas de regressão não são significativamente diferentes (p = 0,314). Figura 5 A relação entre as pressões sistólica e arterial pulmonar média (PAPs/PAPm K sys ) (p = 0,103) e pressões diastólica e arterial pulmonar média (PAPd/PAPm K dia ) (p = 0,958) dos pacientes HTx antes (pré) e após a intervenção (pós) é proporcional, sugerindo que o RC ti RC-time me não sofre alteração com o procedimento. A obstrução arterial pulmonar proximal tem sido conhecida como fator responsável para o aumento da reflexão de onda, o que aumenta a PP em qualquer nível de PAPm. O aumento da reflexão de ondas com aumento desproporcionado da PAPs em relação ao PAPm acrescentaria aos efeitos de rigidez arterial pulmonar aumentada, uma diminuição da CPA e do RC-time e, assim, aumentando a pós-carga no VD em qualquer nível de RVP 12. Por que o RC-time é constante? A PAP sistólica, PAPd e PAPm estão fortemente correlacionados através de fórmulas simples usadas para diferenciar uma da outra e que parecem aplicáveis a qualquer tipo de HP (base de K sys e K dia ). Entretanto, esta afirmação só é verdadeira se a CPA for previsível em qualquer nível de RVP, necessitando, portanto, do RC-time para permanecer constante 13. Desta forma, se o RC-time altera durante ou após uma intervenção, esta associação pode não se manter fiel. Em nossa população não selecionada (coorte 1) houve um efeito pequeno, embora significativo, da FC sobre K sys e K dia, demonstrado quando o RC-time é diagramado versus a FC. Por que o RC-time tem variações alteradas na PCP? A relação RVP-CPA é sensível à pressão venosa pulmonar. Este conceito foi mencionado pela primeira vez por Reuben e Arq Bras Cardiol. 2015; 105(3):

96 Frequência cardíaca (bpm) Moreira e cols. RC-time após transplante cardíaco RC-time pré HTx 0,5 RC-time pós HTx 0,4 RC-time (s) 0,3 0,2 0,1 0,0 < Frequência cardíaca (bpm) Figura 6 Com o aumento da frequência cardíaca, o RC-time é maior, embotando a redução esperada após o transplante cardíaco. A diferença entre os pacientes pré e pacientes pós-transplante cardíaco é mais evidente com frequências cardíacas mais elevadas. 2,0 1,5 Frequência cardíaca RC-time pré HTx RC-time pós HTx Frequência cardíaca pré HTx Frequência cardíaca pós HTx RC-time (s) 1, ,5 RC-time 25 0, <10 PECP (mmhg) Figura 7 Para os mesmos níveis de pressão capilar pulmonar (PECP), o RC-time (pontos, painel inferior) é sempre menor em pacientes pós transplante cardíaco (HTx) (em vermelho). A frequência cardíaca (cruzes, painel superior) aumenta significativamente após o transplante cardíaco, mas não tem correlação com a pressão de encravamento capilar pulmonar após o transplante cardíaco. 298 Arq Bras Cardiol. 2015; 105(3):

97 Moreira e cols. RC-time após transplante cardíaco cols. 14 referindo-se ao aumento da pressão do átrio esquerdo como secundário à estenose mitral grave. O autor sugeriu que a redução desproporcional da CPA em relação à RVP ocorreu devido ao aumento do tônus no músculo liso das paredes arteriais pulmonares decorrente de pressão atrial esquerda 14 extremamente elevada. Tal ideia foi recentemente revisitada por Tedford e cols. 11 que estudou duas populações com variações agudas das pressões de preenchimento no VE (induzida por exercício) e crônicas (droga ou mediada por HTx). Tedford e cols. 11 concluíram que os níveis aumentados de PECP tiveram um efeito de diminuição progressiva no RC-time, e um aumento efetivo pulsátil no VD em relação à carga resistiva, sugerindo que a PECP atua como pressão a jusante que amplifica a reflexão das ondas do pulso periférico. Isto aumentaria a PAPs (e PP), levando a uma CPA mais baixa para um dado RVP, acarretando um aumento no GTP. Como o GTP é calculado com PAPm, uma elevação desproporcional da PAPs levará a um GTP elevado sem vasoconstrição pulmonar ou remodelação. Por que o RC-time não aumentou após HTx em nossa população conforme esperado? O resultado mais intrigante do nosso estudo foi o fato de que, embora tenhamos observado uma diminuição significativa das pressões de preenchimento do VE em receptores HTx, a RVP diminuiu mais do que o aumento equivalente da CPA. Portanto, o RC-time manteve-se constante, quando a variação deveria aumentar. No entanto, também observamos uma elevação na FC, que tem um papel importante na proporcionalidade das pressões na circulação pulmonar. Como Kind e cols. 13 destacam que a FC tem influência sobre os índices de pressão, da mesma forma que um aumento no FC aumenta a PAPs e diminui a PAPd, consequentemente aumentando a PP. Não somente a FC reduz o período de tempo do coração como também acarreta um aumento da PP, contribuindo, assim, para um RC-time menor. O RC time menor, do que o esperado, após o HTx pode contribuir para elucidar o motivo da existência de alargamento e algum comprometimento da função do VD após o transplante, mesmo em pacientes sem HP prévia significativa. A única outra publicação que traz estas relações estudadas já foi mencionada anteriormente por Tedford e cols. 11, onde 207 pacientes com diagnóstico de IC com dois CCD disponíveis em momentos distintos (um com PECP 10 mmhg e outro com PECP 20 mmhg) foram avaliados. Os autores afirmam que alguns dos CCD faziam parte de um programa de HTx, pré ou pós-operatório, entretanto, não há informações sobre o número preciso de pares antes e depois do transplante. É importante ressaltar que a FC é a mesma (87 bpm) em "PECP baixa" ou em coortes com "PECP alta", que podem indicar uma pequena contribuição de pacientes HTx. Neste grupo, os autores encontraram uma diminuição significativa no RC-time quando o paciente teve PECP 20 mmhg 11. Pensava-se que a única exceção referente à constância do RC-time era a HP secundária à insuficiência do VE. Nestes pacientes, o RC-time diminuiu porque o aumento da pressão venosa pulmonar provoca uma árvore arterial pulmonar mais rígida. O aumento da PECP amplifica o reflexo de pulso arterial pulmonar periférico, aumentando a PAPs. Assim, há um declínio na CPA total 11,13,15. Todavia, um estudo recente realizado em um modelo animal de hipertensão pulmonar tromboembólica crônica (CTEPH) demonstrou que a obstrução proximal exclusiva é outra causa de diminuição do RC-time; revelando também um aumento associado à PP e trabalho hidráulico arterial oscilatório 12. Ao contrário do que foi relatado previamente por de Perrot e cols. 16 em 34 pacientes, Mackenzie Ross e cols. 17 encontraram em 91 pacientes uma diminuição significativa no RC-time após a endarterectomia pulmonar. Os autores sugerem que a falta de normalização do RC-time foi devida à intervenção na túnica íntima e na média da artéria pulmonar, afetando as propriedades elásticas do vaso após a cirurgia 17. Sugerimos que os vasos pulmonares podem reter algum tônus vascular (ou perda de CPA) após a exposição prolongada a pressões de preenchimento elevadas no VE e, portanto, alterar a relação resistência-complacência mesmo após a normalização das pressões output com HTx. O papel crítico na avaliação clínica dos componentes pulsáteis da pós-carga no VD em pacientes com IC tem ocupado lugar de destaque em vários relatórios. Em um estudo recente, Pellegrini e cols. 18 demonstraram que a CPA é o único preditor mais importante de mortalidade cardiovascular em um coorte de pacientes com IC, independentemente da da PVR apresentada por eles. Limitações A natureza retrospectiva deste estudo pode ter limitado o nosso acesso aos dados clínicos. Nós utilizamos cateteres normais com fluido para avaliação de pressão (e não pressão de alta fidelidade e medições de fluxo); contudo, este é o sistema usado atualmente na maioria dos laboratórios hemodinâmicos e tem sido extensivamente testado em outros relatórios. Conclusões Em nossa população de pacientes HTx, e, ao contrário do que era esperado, o RC-time não foi alterado a partir dos valores pré HTx, embora uma variação negativa muito significativa nas pressões de preenchimento no VE foi observada após a cirurgia. Acreditamos que a FC maior observada após o transplante pode ser, em parte, responsável por este achado que pode ter impacto na avaliação de pós-carga no VD destes pacientes. Contribuição dos autores Concepção e desenho da pesquisa, Obtenção de dados, Análise e interpretação dos dados, Análise estatística, Obtenção de financiamento, Redação do manuscrito e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Moreira N, Baptista R, Costa S, Franco F, Pêgo M, Antunes M. Potencial conflito de interesse Declaro não haver conflito de interesses pertinentes. Arq Bras Cardiol. 2015; 105(3):

98 Moreira e cols. RC-time após transplante cardíaco Fontes de financiamento O presente estudo não teve fontes de financiamento externas. Vinculação acadêmica Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação. Referências 1. Bacal F, Neto JD, Fiorelli AI, Mejia J, Marcondes-Braga FG, Mangini S, et al; Sociedade Brasileira de Cardiologia. Brazilian guidelines for heart transplantation. Arq Bras Cardiol. 2010;94(1 Suppl):e Kirklin JK, Naftel DC, Kirklin JW, Blackstone EH, White-Williams C, Bourge RC. Pulmonary vascular resistance and the risk of heart transplantation. J Heart Transplant. 1988;7(5): Erickson KW, Costanzo-Nordin MR, O Sullivan EJ, Johnson MR, Zucker MJ, Pifarré R, et al. Influence of preoperative transpulmonary gradient on late mortality after orthotropic heart transplantation. J Heart Transplant. 1990;9(5): Bourge RC, Naftel DC, Costanzo-Nordin MR, Kirklin JK, Young JB, Kubo SH, et al. Pretransplantation risk factors for death after heart transplantation: a multiinstitutional study. The Transplant Cardiologists Research Database Group. J Heart Lung Transplant. 1993;12(4): Gajarski RJ, Towbin JA, Bricker JT, Radovancevic B, Frazier OH, Price JK, et al. Intermediate follow-up of pediatric heart transplant recipients with elevated pulmonary vascular resistance index. J Am Coll Cardiol. 1994;23(7): Saouti N, Westerhof N, Postmus PE, Vonk-Noordegraaf A. The arterial load in pulmonary hypertension. Eur Respir Rev. 2010;19(117): Lankhaar J, Westerhof N, Faes TJ, Marques KM, Marcus JT, Postmus PE, et al. Quantification of right ventricular afterload in patients with and without pulmonary hypertension. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2006;291(4):H Lankhaar JW, Westerhof N, Faes TJ, Gan CT, Marques KM, Boonstra A, et al. Pulmonary vascular resistance and compliance stay inversely related during treatment of pulmonary hypertension. Eur Heart J. 2008;29(13): Saouti N, Westerhof N, Helderman F, Marcus JT, Stergiopulos N, Westerhof BE, et al. RC time constant of single lung equals that of both lungs together: a study in chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2009; 297(6):H Syyed R, Reeves JT, Welsh D, Raeside D, Johnson MK, Peacock AJ. The relationship between the components of pulmonary artery pressure remains constant under all conditions in both health and disease. Chest. 2008;133(3): Tedford RJ, Hassoun PM, Mathai SC, Girgis RE, Russell SD, Thiemann DR, et al. Pulmonary capillary wedge pressure augments right ventricular pulsatile loading. Circulation. 2012;125(2): Pagnamenta A, Vanderpool R, Brimioulle S, Naeije R. Proximal pulmonary arterial obstruction decreases the time constant of the pulmonary circulation and increases right ventricular afterload. J Appl Physiol (1985). 2013;114(11): Kind T, Faes TJ, Vonk-Noordegraaf A, Westerhof N. Proportional relations between systolic, diastolic and mean pulmonary artery pressure are explained by vascular properties. Cardiovasc Eng Technol. 2011;2(1): Reuben SR. Compliance of the human pulmonary arterial system in disease. Circ Res. 1971;29(1): Bonderman D, Martischnig AM, Vonbank K, Nikfardjam M, Meyer B, Heinz G, et al. Right ventricular load at exercise is a cause of persistent exercise limitation in patients with normal resting pulmonary vascular resistance after pulmonary endarterectomy. Chest. 2011;139(1): de Perrot M, McRae K, Shargall Y, Thenganatt J, Moric J, Mak S, et al. Early postoperative pulmonary vascular compliance predicts outcome after pulmonary endarterectomy for chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Chest. 2011;140(1): Mackenzie Ross RV, Toshner MR, Soon E, Naeije R, Pepke-Zaba J. Decreased time constant of the pulmonary circulation in chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2013;305(2):H Pellegrini P, Rossi A, Pasotti M, Raineri C, Cicoira M, Bonapace S, et al. Prognostic relevance of pulmonary arterial compliance in patients with chronic heart failure. Chest. 2014;145(5): Arq Bras Cardiol. 2015; 105(3):

99 Artigo de Revisão Impacto de Intervenções em Atividade Física sobre a Pressão Arterial de Populações Brasileiras Impact of Physical Activity Interventions on Blood Pressure in Brazilian Populations Vivian Freitas Rezende Bento, Flávia Barbizan Albino, Karen Fernandes de Moura, Gustavo Jorge Maftum, Mauro de Castro dos Santos, Luiz César Guarita-Souza, José Rocha Faria Neto, Cristina Pellegrino Baena Pontifícia Universidade Católica do Paraná, Curitiba, PR Brasil Resumo Fundamento: A pressão arterial elevada está associada com a doença cardiovascular, que é a principal causa de mortalidade na população brasileira. Modificações no estilo de vida, incluindo a atividade física, são importantes para a redução dos níveis pressóricos e diminuição dos gastos decorrentes de desfechos. Objetivo: Avaliar o impacto de intervenções em atividade física sobre a pressão arterial de brasileiros. Métodos: Metanálise feita por meio de revisão sistemática, utilizando várias bases de dados em ciências da saúde publicados até maio/2014. Foram utilizados sete estudos e uma amostra de 493 participantes. Foram incluídos estudos paralelos de intervenções em atividade física em populações adultas brasileiras que possuíam descrição de pressão arterial (mmhg) antes e após a intervenção em grupos controle e intervenção. Resultados: Dos 390 estudos encontrados, oito atingiram os critérios de inclusão propostos para a revisão sistemática e sete ensaios clínicos randomizados foram incluídos para a meta-análise. Dentre esses, intervenções com atividade física variaram entre exercícios de resistência e aeróbico. Houve redução da pressão arterial sistólica (IC 95%: a mmhg) e da pressão arterial diastólica -7,47 (IC 95%: a mmhg). Conclusões: A evidência disponível sobre os efeitos da atividade física na pressão arterial da população brasileira indica um efeito homogêneo e significativo para pressão arterial sistólica e para pressão arterial diastólica, porém a força dos estudos sintetizados é baixa e a qualidade metodológica, baixa e/ou regular. Estudos maiores e com maior rigor metodológico são necessários para construção de evidência robusta. (Arq Bras Cardiol. 2015; 105(3): ) Palavras-chave: Atividade Motora; Avaliação do Impacto na Saúde; Pressão Arterial; Epidemiologia. Abstract Background: High blood pressure is associated with cardiovascular disease, which is the leading cause of mortality in the Brazilian population. Lifestyle changes, including physical activity, are important for lowering blood pressure levels and decreasing the costs associated with outcomes. Objective: Assess the impact of physical activity interventions on blood pressure in Brazilian individuals. Methods: Meta-analysis and systematic review of studies published until May 2014, retrieved from several health sciences databases. Seven studies with 493 participants were included. The analysis included parallel studies of physical activity interventions in adult populations in Brazil with a description of blood pressure (mmhg) before and after the intervention in the control and intervention groups. Results: Of 390 retrieved studies, eight matched the proposed inclusion criteria for the systematic review and seven randomized clinical trials were included in the meta-analysis. Physical activity interventions included aerobic and resistance exercises. There was a reduction of (95% CI: to mmhg) in the systolic and (95% CI: to mmhg) in the diastolic blood pressure. Conclusions: Available evidence on the effects of physical activity on blood pressure in the Brazilian population shows a homogeneous and significant effect at both systolic and diastolic blood pressures. However, the strength of the included studies was low and the methodological quality was also low and/or regular. Larger studies with more rigorous methodology are necessary to build robust evidence. (Arq Bras Cardiol. 2015; 105(3): ) Keywords: Motor Activity; Assessment of Health Impact; Blood Pressure; Epidemiology. Full texts in English - Correspondência: Cristina Pellegrino Baena Pontifícia Universidade Católica do Paraná Rua Imaculada Conceição, 1155, Prado Velho. Bloco, CCBS. CEP Curitiba, PR Brasil cbaena01@gmail.com Artigo recebido em 25/11/14; revisado em 23/02/15; aceito em 24/02/15. DOI: /abc

100 Albino e cols. Atividade física e seu impacto na pressão arterial Artigo de Revisão Introdução No Brasil, as doenças cardiovasculares são a principal causa de morte, gerando custos médicos e socioeconômicos bastante elevados 1. A hipertensão arterial sistêmica (HAS) é um fator de risco altamente prevalente em nosso meio, responsável por aproximadamente 45% dos casos de doenças cardíacas isquêmicas, e 51% das doenças cerebrovasculares 2,3. As modificações do estilo de vida, em especial atividade física e modificações dietéticas, são a base do tratamento do paciente hipertenso, em nível primário e secundário 4. A atividade física reduz a incidência de HAS em indivíduos pré-hipertensos, reduzindo também a mortalidade e o risco de desenvolvimento de doenças cardiovasculares 4. Estudos em populações estrangeiras demonstram que a atividade física pode reduzir a pressão arterial e também reduzir a prevalência e incidência de hipertensão independente dos fatores de risco associados 5, além de promover redução de pressão arterial em hipertensos resistentes 6. Estudos de análise dos efeitos da atividade física nos níveis de pressão arterial da população brasileira ainda são escassos 7. Nesse sentido, o objetivo deste estudo é analisar sistematicamente a evidência do papel da atividade física na pressão arterial da população brasileira. Métodos Estratégia de busca As buscas nas bases de dados eletrônicas em ciências da saúde Medline (Medical Literature Analysis and Retrieval System Online), PubMed (Public Medline), Embase (Excerpta Medica database), The Cochrane Library, CINAHL, Web of Science, SciVerse Scopus, SciELO (Scientific Electronic Library Online), LILACS (Literatura Latino Americana e do Caribe em Ciências da Saúde) and Biblioteca Virtual em Saúde (BVS) foram realizadas por meio de combinação de descritores, incluindo termos MeSH (Medical Subject Headings) da US National Library of Medicine (NLM), descritores do texto e contrações de descritores. Para realização da revisão sistemática e análise da qualidade metodológica dos estudos foram utilizados como guia o PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses) e uma extensão do Consolidated Standards of Reporting Trials Statement. Foram avaliados 27 itens descritos necessários para serem reportados na revisão sistemática 8,9. Os termos usados para a busca estavam relacionados à população analisada, por exemplo (Brazil* [mesh] OR South America [mesh] OR South America*[tiab] OR Latin American*[tw]), às intervenções com atividade física, combinadas com os achados finais referentes a pressão arterial e hipertensão, como ( life style OR lifestyle OR weight loss OR losing weight OR weight reduction OR disease management OR exercise OR exercise therapy OR exercise test OR exercise movement techniques OR kinesiotherapy OR physical endurance OR anaerobic OR aerobic OR exercise OR resistance training OR motor activity* OR physical activity* OR locomotor activity OR social support OR social network OR tobacco use cessation OR smoking cessation OR alcohol drink OR alcohol consum* OR drinking alcohol OR alcoholi* OR non-pharmacol* ) AND ( blood pressure OR hypertension ), e tipo de estudos selecionados ( randomized OR placebo OR randomly OR trial OR groups OR comparative OR evaluation OR effectiveness OR utility OR validation OR reliability ). Referências presentes nos artigos identificados pela estratégia de busca também foram procuradas manualmente, a fim de somarem-se ao trabalho e à revisão da literatura. As buscas foram realizadas até o dia 14 de maio de Critérios de inclusão e exclusão Para inclusão, seguiram-se os seguintes critérios: quanto ao desenho do estudo, ensaios clínicos randomizados, ensaios clínicos, ensaios comunitários nos quais um grupo intervenção é comparado a um grupo controle; estudos conduzidos entre adultos; estudos que reportam, na mesma amostra, os níveis de pressão arterial (sistólica e diastólica) antes e após a intervenção, tanto no grupo controle quanto na intervenção; estudos que analisam o efeito de intervenções da atividade física na pressão arterial. Para exclusão: estudos/relatórios desenvolvidos fora do Brasil; estudos cujas intervenções envolveram terapia medicamentosa; estudos envolvendo mulheres em período gestacional; estudos em animais; intervenções com duração inferior a oito semanas; letters, resumos, anais de conferências, estudos observacionais, estudos crossover e de conglomerados. Identificação e seleção dos estudos Duas duplas de autores, independentes, separadamente fizeram a leitura dos títulos e resumos de cada trabalho pré selecionado, a fim de identificar somente os estudos que preenchiam corretamente os critérios de inclusão. Seguiu se a leitura dos artigos, separadamente, por quatro autores, a fim de assegurar os critérios da revisão sistemática. Quaisquer divergências entre os autores foram resolvidas por discussão e diálogo, na presença de um quinto autor. Foi finalizada a seleção dos estudos incluídos na revisão sistemática e identificados, entre eles, aqueles que preenchiam os critérios para a metanálise (Figura 1 - fluxograma). Extração de dados Dois autores coletaram os dados, através de um formulário de coleta predefinido. Um terceiro autor, independente, revisou os dados extraídos. As características dos estudos extraídos incluíram: data de publicação, título, definição do estudo, duração da intervenção, tipo de intervenção, supervisão, entre outras. Registraram se dados sobre os participantes de cada trabalho, número de participantes, inclusive o número total incluído na análise, sexo, idade, região de residência (urbano, rural), uso de medicamentos, comorbidades. E por fim, com relação aos resultados, foram coletados aqueles referentes a pressão arterial antes e depois da intervenção, com as respectivas variâncias. 302 Arq Bras Cardiol. 2015; 105(3):

101 Albino e cols. Atividade física e seu impacto na pressão arterial Artigo de Revisão Resultados Identificação Artigos identificados através de pesquisa em bancos de dados (n = 390) Artigos adicionais identificados através de outras fontes (n = 2) Triagem Eligibilidade Artigos selecionados após a conferência de duplicidade (n = 380) Artigos completos avaliados para eligibilidade (n = 14) Estudos incluídos na sintese qualitativa (n = 8) Artigos excluídos (n = 366) 2 estudos com experimentos em animais 1 sem relato de pressão arterial 5 por intervenções farmacológicas 1 mulheres grávidas 21 população abaixo de 18 anos 3 revisões 1 cartas ou editoriais 98 sem informações relevantes nos resultados e exposições 4 sem grupo controle 191 outros países 37 Cross sectional 3 observacionais Artigos completos excluídos (n = 7) 5 sem grupo controle 1 apenas atividade educativa Incluídos Estudos incluídos na sintese quantitativa (meta-análise) (n = 7) Figura 1 Fluxograma do processo de seleção dos estudos. A qualidade de cada estudo foi avaliada pela Ferramenta Cochrane para Avaliar Risco de Viés 10, que contém os seguintes critérios: geração de sequência; ocultação da alocação; cegueira dos participantes, cegueira de avaliação dos resultados, dos avaliadores do desfecho; integridade dos resultados, dados incompletos; relatórios seletivos dos resultados; e outras fontes de viés (por exemplo: número de participantes). Análise estatística Tanto a pressão arterial sistólica quanto a diastólica foram registradas como variáveis contínuas em mmhg. Os tamanhos dos efeitos de cada estudo foram calculados como a diferença da média entre as medidas pré e pós-intervenção do grupo intervenção menos grupo controle. Quando ausentes, as variâncias das diferenças pré e pós-intervenção dos grupos intervenção e controle foram imputadas seguindo metodologia descrita anteriormente 11. Todas as análises foram realizadas por meio do software Stata Corp LP, College Station, Texas, USA, considerando o nível de significância de 5%. Para meta-análise dos resultados utilizamos o efeito fixo e random com 95% lc (intervalo de confiança). Para análise da heterogeneidade entre os artigos foi empregado o I-square 12. O viés de publicação foi avaliado utilizando o funnel plot. O efeito de pequenos estudos foi testado pelo teste de Egger 12. Resultados A Identificação e seleção dos estudos Das 390 referências reunidas pela estratégia de busca, 14 textos completos foram obtidos para leitura. Desses, cinco estudos foram excluídos pela ausência de grupo controle; outro, pela ausência de intervenção; e outro, por não apresentar medidas de variância. Finalmente, oito atingiram os critérios de inclusão propostos para a revisão sistemática e sete, para a meta-análise (Figura 1 - fluxograma). Características gerais dos estudos selecionados As características principais dos estudos incluídos na revisão sistemática estão relatadas na tabela 1. Considerando apenas aqueles selecionados para a meta-análise, as amostras variaram de 19 a 177 participantes (n total = 493), com média de idade de 61,8 anos com desvio padrão 9,7 anos. Dois estudos avaliaram exclusivamente mulheres 13,14, o restante incluiu indivíduos de ambos os gêneros e, dentre esses, apenas um 15 relatou uma proporção maior de homens, sendo os outros estudos com maior proporção de mulheres. Quanto às comorbidades, três artigos não reportaram presença de patologias associadas 15-17, um dos estudos avaliou unicamente pacientes com diabete melito tipo 2 14, e outro reportou portadores de osteoporose 13. Arq Bras Cardiol. 2015; 105(3):

102 Albino e cols. Atividade física e seu impacto na pressão arterial Artigo de Revisão Os demais ensaios consideraram indivíduos com síndrome metabólica ou pelo menos um de seus componentes (diabetes, hipertensão ou obesidade). A média de duração das intervenções foi de 16,9 semanas com desvio padrão de 7,5 semanas. A qualidade dos estudos avaliada de acordo com a ferramenta de Cochrane 10 está relatada na tabela 2, e nenhum dos artigos selecionados teve intenção de tratar. Efeitos da atividade física na pressão arterial Todos os estudos eram ensaios clínicos randomizados e a avaliação do efeito das intervenções na pressão arterial em mmhg foi feita avaliando a variação de pressão sistólica e diastólica nos grupos controle e de intervenção com atividade física (Figura 2). Foi observada heterogeneidade entre os estudos tanto na avaliação da pressão arterial sistólica (I² = 93.9%, p < 0,001) quanto na avaliação da pressão arterial diastólica (I² = 91.8%, p < 0,001). A avaliação do risco de viés está disposta na Figura 3 e na Figura 4. O efeito de pequenos estudos foi observado, avaliado pelo teste de Egger (p < 0,001). Dentre os estudos incluídos, as intervenções com atividade física variaram entre exercício resistido e aeróbico. O efeito combinado desses estudos foi protetor, reduzindo tanto a pressão arterial sistólica (efeito de intervenção = , IC 95%: a -1.43, I² = 93.9%, p < 0,001) quanto a pressão arterial diastólica (efeito de intervenção = -7.47, IC 95%: a -3.63, I² = 91.8, p < 0,001). Tabela 1 Características dos ensaios clínicos randomizados presentes na revisão sistemática Primeiro autor Ano Tamanho da amostra Média de idade (anos), gênero Terra e cols , F de Meirelles e cols , FM Comorbidades Diabetes, osteoporose, dislipidemia HAS, doença cardiovascular, diabetes Bündchen e cols , FM IMC >30 (49,2%) Vianna e cols , FM Não Kanegusuku e cols M/F Não Barroso e cols , M/F HAS Monteiro e cols F 100% DM 2 Cezaretto e cols M/F Não Nota: M: masculino; F: feminino; HAS: hipertensão arterial sistêmica; DM2: diabete melito 2; IMC: índice de massa corpórea. Intervenção Exercício resistido com 3 sessões por semana Exercícios com 60 minutos, 3 sessões por semana Exercícios aeróbico e resistido, com 3 sessões por semana. Caminhada, hidroginástica, alongamento e exercício resistido, com 3 sessões por semana. Exercício resistido com 2 sessões por semana. Exercícios com duração de 60 minutos, 3 sessões por semana. Treinamento aeróbico de 50 minutos, 3 sessões por semana 150 minutos de exercícios por semana de atividade física moderada. Duração (semanas) Tabela 2 Características dos ensaios clínicos randomizados incluídos na revisão sistemática Grupo Controle Grupo Intervenção Primeiro autor Sistólica Diastólica Sistólica Diastólica n n Pré Pós Pré Pós Pré Pós Pré Pós de Meirelles e cols ,7 (6) 145(6) 91,6 (-2) 95 (-2) (2) Barroso e cols ,7 147,5 88,4 94, ,3 139,9 89,8 85,9 Vianna e cols ,14 (17,95) 142,57 (18,04) 82,29 (7,70) 87,43 (9,50) ,27 (18,32) 132,86 (14,47) 81,43 (6,01) 79,43 (6,39) Cezaretto e cols ,8 136,2 80,5 (9,9) 80 (8,2) ,4 (17,7) 131 (17) 84 (10,7) 76,8 (12,5) Bündchen e cols ,3 (14) 138,8 (15) 86,1 (9) 86 (-9) ,2 (16) 127,7 (17) 89,3 (12) 81,2 (8) Terra e cols ,6 (10,1) 123,3 (13,5) 74,2 (7,3) 73,3 (7,5) ,2 (9,3) 114,7 (9,2) 72 (6,8) 71,04 (7,9) Monteiro e cols ,8 (19,53) 128,1 (25,92) 77,5 (10,64) 69,1 (9,83) (14,35) 124,5 (19) 75,4 (13,37) 54,4 (3,61) Kanegusuku e cols ,4 (2,1) 118 (3) 78,3 (1,2) ,8 (2,4) 117 (-4) 77,9 (1,5) 73 (-3) Nota: Os resultados entre parênteses são desvios padrões (±DP). 304 Arq Bras Cardiol. 2015; 105(3):

103 Albino e cols. Atividade física e seu impacto na pressão arterial Artigo de Revisão Pressão arterial sistólica autho_le n_interv n_contro Efeito (95% IC) Terra, DF 26 de Meirelies, LR 13 Bündchen, DC 57 Vianna, MVA 35 Kanegusuku, H 15 Cezaretto, A 97 Monteiro, LZ 11 I-V Overall (I-squared = 93,9%, p < 0,001) D+L Overall ,60 (-15,49, -1,71) -29,00 (-33,92, -24,08) -11,10 (-17,06, -5,14) -9,71 (-17,37, -2,05) -1,00 (-3,69, 1,69) -5,20 (-10,60, 0,20) -3,60 (-22,59, 15,39) -7,72 (-9,60, -5,84) -10,09 (-18,76, -1,43) Pressão Arterial diastólica mm Hg mm Hg autho_le n_interv n_contro Efeito (95% IC) Terra, DF de Meirelles, LR Bündchen, DC Vianna, MVA Kanegusuku, H Cezaretto, A ,16 (-7,57, 1,25) -12,60 (-14,53, -10,67) -4,90 (-8,07, -1,73) -2,86 (-6,17, 0,45) -5,30 (-6,98, -3,62) -3,70 (-7,00, -0,40) Monteiro, LZ I-V Overall (I-squared = 91,8%, p < 0,001) D+L Overall -23,10 (-29,74, -16,46) -7,17 (-8,18, -6,16) -7,47 (-11,30, -3,63) mm Hg mm Hg Figura 2 Meta-análise dos efeitos da intervenção com atividade física na pressão arterial sistólica e diastólica da população brasileira. Discussão Essa meta-análise feita por meio de uma revisão sistemática de literatura, realizada com sete estudos, envolveu uma amostra de 493 participantes (oito estudos foram utilizados na revisão sistemática). Encontrou-se efeito heterogêneo de intervenções com atividade física sobre a pressão arterial realizadas nessa população. Fatores relevantes para esse resultado são a presença de diferentes comorbidades entre os estudos, assim como diferentes tipos de intervenção, abrangendo desde exercício resistido a exercícios aeróbicos. A população envolvida nesse estudo apresentou uma redução na pressão arterial, evidenciando uma diminuição estatisticamente significativa tanto da pressão arterial sistólica quanto da pressão arterial diastólica. Porém, como os estudos selecionados possuem pequenos tamanhos amostrais, não fica claro se, caso essas intervenções tivessem uma duração maior, teriam o mesmo resultado. Resultados semelhantes foram encontrados por Kelley e cols. e Cornelissen e cols. onde foram avaliados a eficácia dos exercício isométrico de pressão manual e exercício resistido na redução da pressão arterial sistólica e diastólica. Nesse foram encontrados reduções de pressão arterial sistólica e diastólica; entretanto, Arq Bras Cardiol. 2015; 105(3):

104 Albino e cols. Atividade física e seu impacto na pressão arterial Artigo de Revisão Estudo 1 Estudo 2 Estudo 3 Estudo 4 Estudo 5 Estudo 6 Estudo 7 Estudo 8 Randomização (geração de sequência)? +???? Avaliador cegado??? + Resultados incompletos +?? Resultados seletivos + + +? + + Intenção de tratar N N N N N N N N + = Baixo risco de viés = Risco de viés? = Não claro Figura 3 Avaliação de risco de viés de publicação Ferramenta Cochrane (adaptada). Gráfico de funil com intervalo de Confiança de 95% 0 Erro padrão do tamanho do efeito Tamanho do efeito em mm Hg Figura 4 Funnel plot dos estudos incluídos na meta-análise. 306 Arq Bras Cardiol. 2015; 105(3):

105 Albino e cols. Atividade física e seu impacto na pressão arterial Artigo de Revisão a generalização dos resultados foi limitada devido ao pequeno número de estudos incluídos 18,19. Além disso, os estudos apresentados abrangem indivíduos com e sem comorbidades; assim, não é evidente se o efeito em populações específicas, como hipertensos, seria semelhante ou mais protetor do que os resultados apresentados nessa meta-análise. Em relação a atividade física e efeitos na pressão arterial, a magnitude de redução pressórica apresenta variação ao analisar resultados de outras meta-análises, porém sempre evidenciando efeito protetor de intervenção com atividade física. Como exemplo, Hagberg e cols. 20 evidenciaram uma redução de 11 mmhg e 8 mmhg nas pressões arteriais sistólica e diastólica, respectivamente. Já o estudo de Halbert e cols. 21 relatou que o treinamento físico aeróbico reduzia a pressão arterial sistólica em 4.7 mmhg e a pressão arterial diastólica em 3.1 mmhg. Finalmente, uma meta-análise de Whelton e cols. 22 analisou 54 estudos controlados e verificou uma redução de 3.7 mmhg e 2.6 mmhg nas pressões sistólica e diastólica. A distribuição dos estudos no funnel-plot indicou risco de viés de publicação no conjunto de trabalhos incluídos na meta-análise. Quando avaliados separadamente por meio da Ferramenta Cochrane, a maioria apresentou critérios risco de viés alto ou não claro. Por outro lado, o emprego do teste de Egger mostrou que houve efeito de estudos pequenos nos resultados. Algumas limitações dessa meta-análise devem ser consideradas. A primeira é a qualidade dos estudos (Figura 3). Além dos dados descritos na tabela Cochrane adaptada, tivemos estudos que não reportaram dados básicos como média de idade, variáveis socioeconômicas e presença ou ausência de comorbidades. A segunda limitação é o tamanho das amostras, que variaram de 19 a 177 participantes. Como pontos fortes dessa meta-análise destacam-se a inclusão de apenas ensaios clínicos randomizados, a ausência de restrição de busca por publicações apenas em inglês e a avaliação dos efeitos de cada intervenção com atividade física independentemente dos seus resultados. Esse estudo tem algumas implicações. A reunião de evidência de estudos disponíveis permite a identificação de novas oportunidades de pesquisa. Evidencia-se a necessidade de novos trabalhos científicos envolvendo essas populações, incluindo estudos de alta qualidade com maior número de participantes e com duração superior a 16 semanas. Conclusão A meta-análise em questão reúne dados referentes à população brasileira e evidencia que a realização de atividades físicas pode reduzir os níveis de pressão arterial da população estudada. A união desses estudos apresentou uma diminuição significativa de pressão arterial sistólica e diastólica com as intervenções realizadas, porém a força dos estudos apresentados é baixa e a qualidade metodológica, baixa e/ou regular. As alterações da pressão arterial promovidas por atividade física têm sido amplamente estudadas; entretanto, são ainda pouco exploradas em populações de países em desenvolvimento como o Brasil. Essa lacuna apresentada em nosso país, onde há alta prevalência de fatores de risco para o desenvolvimento de DCV, possui como consequência a elaboração de poucos programas focados na prevenção e redução de fatores de risco. A partir dos resultados obtidos nessa meta-análise, evidencia-se a necessidade de avaliar a influência da atividade física sob a pressão arterial com futuros estudos, com manutenção de intervenção por períodos mais longos, cuidados metodológicos relacionados a aleatorização de grupos, cegamento de avaliador, e, assim, garantindo trabalhos de maior força e melhor qualidade. Esses estudos poderão fundamentar as políticas públicas de atenção à saúde de pacientes hipertensos atenção secundária, bem como na prevenção primária da hipertensão arterial em normotensos. Contribuição dos autores Concepção e desenho da pesquisa: Bento VFR, Albino FB, Moura KF, Maftum GJ, Santos MC, Faria Neto JR, Baena CP, Souza LCG. Obtenção de dados: Bento VFR, Albino FB, Moura KF, Maftum GJ, Santos MC, Baena CP. Análise e interpretação dos dados: Bento VFR, Albino FB, Moura KF, Maftum GJ, Santos MC, Faria Neto JR, Baena CP, Souza LCG. Análise estatística: Bento VFR, Baena CP. Redação do manuscrito: Bento VFR, Albino FB, Moura KF, Maftum GJ, Santos MC, Faria Neto JR, Baena CP, Souza LCG. Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante:bento VFR, Faria Neto JR, Baena CP, Souza LCG. Supervisão / como investigador principal: Baena CP. Potencial Conflito de Interesse Declaro não haver conflito de interesses pertinentes. Fontes de Financiamento O presente estudo não teve fontes de financiamento externas. Vinculação Acadêmica Não há vinculação deste estudo a programas de pós graduação. Arq Bras Cardiol. 2015; 105(3):

106 Albino e cols. Atividade física e seu impacto na pressão arterial Artigo de Revisão Referências 1. Sociedade Brasileira de Cardiologia; Sociedade Brasileira de Hipertensão; Sociedade Brasileira de Nefrologia. VI Brazilian guidelines on hypertension. Arq Bras Cardiol. 2010;95(1 Suppl): World Health Organization (WHO). Pan American Health Organization. Regional strategy on an integrated approach to the prevention and control of chronic diseases, including diet, physical activity, and health. Washington; World Health Organization and the Food Standards Agency. Creating an enabling environment for population-based salt (1)reduction strategies: report of a joint technical meeting held by; Washington DC; Organização Pan-Americana da Saúde. A hipertensão arterial como problema de saúde comunitária: manual de normas operacionais para um programa de controle nos diferentes níveis de atenção. Brasília: Ministério da Saúde; (Série PALTEX no 3). 5. 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107 Correlação Anatomoclínica Caso 3/ Mulher de 53 Anos com Choque Cardiogênico 12 Anos após Cirurgia de Correção de Endomiocardiofibrose Case 3/ Year-Old Female with Cardiogenic Shock 12 Years after Surgical Correction of Endomyocardial Fibrosis Michel Abi Kalansky Ponczek, Fernanda Seligmann Feitosa, Léa Maria Macruz Ferreira Demarchi Instituto do Coração (InCor) HC-FMUSP, São Paulo, SP Brasil Paciente feminina de 53 anos de idade, submetida a tratamento cirúrgico de endomiocardiofibrose (EMF) há 12 anos, foi trazida ao hospital com hipotensão e bradicardia. Queixava-se de palpitações desde os 29 anos de idade. Os sintomas se intensificaram depois de 5 anos, quando se somou dispneia desencadeada por esforços moderados. Mais 5 anos se passaram e a dispneia passou a ser desencadeada por mínimos esforços e com o decúbito. Foi então encaminhada ao hospital. O exame físico em 1994 revelou paciente com pulso irregular, frequência cardíaca de 88 bpm, pressão arterial de 104/80 mmhg e aumento da pressão venosa jugular. A semiologia pulmonar foi normal. A semiologia cardíaca revelou bulhas arrítmicas e sopro sistólico mitral (+/4). O exame do abdome e dos membros foi normal. O eletrocardiograma (ECG) (fevereiro 94) revelou fibrilação atrial, bloqueio de ramo esquerdo e sobrecarga ventricular esquerda (Figura 1). As dimensões das câmaras cardíacas ao ecocardiograma (1996) eram: átrio esquerdo, 57 mm; ventrículo esquerdo, 51 mm (diástole) e 33 mm (sístole). Foi identificada obliteração da região apical de ambos os ventrículos, com sinais sugestivos de calcificação. O aspecto morfológico identificado foi considerado sugestivo de EMF. As ventriculografias (1996) mostraram obliteração da região apical do ventrículo esquerdo e do ventrículo direito, além de insuficiência mitral de pequena magnitude. Na cineangiocoronariografia, o ramo circunflexo da artéria coronária esquerda originava-se da coronária direita. Não foram identificadas obstruções nas artérias coronárias. O aspecto da ventriculografia foi considerado sugestivo de EMF. Foi indicado o tratamento cirúrgico. Palavras-chave Choque Cardiogênico; Fibrose Endomiocárdica / cirurgia; Arritmias Cardíacas; Marca-Passo Artificial. Editor da Seção: Alfredo José Mansur (ajmansur@incor.usp.br) Editores Associados: Desidério Favarato (dclfavarato@incor.usp.br) Vera Demarchi Aiello (anpvera@incor.usp.br) Correspondência: Vera Demarchi Aiello Avenida Dr. Enéas de Carvalho Aguiar, 44, subsolo, bloco I, Cerqueira César. CEP , São Paulo, SP Brasil demarchi@cardiol.br, vera.aiello@incor.usp.br DOI: /abc A operação foi realizada (setembro 1996) com incisão na região apical do ventrículo esquerdo e ressecção de massa fibrosa e calcificada. Em seguida, através do septo interatrial, foi feita anuloplastia com pericárdio bovino na porção posterior do anel mitral e na porção anterior do anel tricuspídeo. A ventriculografia de controle um mês após a operação revelou discreta hipocinesia de ventrículo esquerdo e valvas competentes. A paciente evoluiu com melhora da dispneia, mas permaneceram as palpitações. Em 2002, queixou-se de um episódio transitório de dificuldade de fala e hemiparesia direita. Voltou a apresentar dispneia desencadeada por esforços, inicialmente moderados, e depois aos menores esforços. Nova avaliação ecocardiográfica detectou insuficiência tricúspide acentuada. A medicação foi ajustada, com prescrição de varfarina 5 mg, losartana 50 mg, furosemida 80 mg, digoxina 0,25 mg e diltiazem 180 mg. Houve melhora dos sintomas. Apesar disso, ocorriam episódios de piora. Foi indicado novo estudo hemodinâmico, que revelou (2005) hipertensão de câmaras direitas. Havia hipocinesia de ventrículo esquerdo, de intensidade moderada nas paredes inferior e apical e leve na parede anterior. A paciente permaneceu em tratamento medicamentoso, com ajustes feitos de acordo com os sintomas. Foi trazida ao hospital após 24 horas de tonturas, mal-estar e dispneia. O exame físico (13 novembro 2008) revelou pulso de 30 bpm, pressão arterial inaudível, estertores crepitantes em bases pulmonares, ritmo cardíaco bradicárdico. O fígado foi palpado a 7 cm do rebordo costal, havia ascite e edema discreto de membros inferiores. O ECG mostrava fibrilação atrial, com alto bloqueio atrioventricular e frequência ventricular de 30 bpm. A radiografia de tórax revelou aumento da área cardíaca (+++/4+) sem sinais de congestão pulmonar. Os exames laboratoriais (13 novembro 2008) revelaram: potássio, 4,4 meq/l; sódio, 134 meq/l; ureia, 100 mg/dl; creatinina, 1,45 mg/l (filtração glomerular 40 ml/min/1,73m²); INR, 2,6; BNP, 250 pg/ml; hemoglobina, 12,6 g/dl; hematócrito, 40%; leucócitos/mm³, 7900 (78% neutrófilos, 10% linfócitos e 12% monócitos); plaquetas/mm³, ; lactato arterial, 11 mg/dl; e digoxinemia, 1,13 ng/ml. 309

108 Ponczek MAK e cols. Choque cardiogênico tardiamente após cirurgia de endomiocardiofibrose Correlação Anatomoclínica Figura 1 ECG: Ritmo de fibrilação atrial, bloqueio de ramo esquerdo e sobrecarga ventricular esquerda. Foram administradas atropina e dopamina e feita reposição volêmica sem que houvesse elevação da frequência cardíaca, e depois, dobutamina, sem sucesso. Foi implantado marca-passo cardíaco externo transvenoso provisório. Depois dessa intervenção, houve elevação da pressão arterial para 106/60 mmhg. O marca-passo definitivo foi implantado em 19 de novembro de Houve dificuldade técnica devido à doença de base, sendo também colocado eletrodo em seio coronário como reserva, para ocasional perda de comando do eletrodo ventricular direito. Os exame laboratoriais (19 novembro 2008) mostraram: hemoglobina, 9 g/dl; leucócitos, 4700/mm³; plaquetas, /mm³; ureia, 47 mg/dl; creatinina, 0,76 mg/dl; potássio, 4,6 meq/l; sódio, 133 meqll; glicemia, 122 mg/dl; hemoglobina, 11,8 g/dl; hematócrito, 36%; e lactato; 7 mg/dl. Seguiram-se oligúria e insuficiência renal. A reavaliação laboratorial (4 dezembro 2008) revelou: creatinina, 2,4 mg/dl; ureia, 105 mg/dl; potássio, 5,3 meq/l; sódio, 130 meq/l; hemoglobina, 8,8 g/dl; hematócrito, 30%; leucócitos, 6200/mm³ (neutrófilos 86%, linfócitos 4% e monócitos 10%); plaquetas, 99000/mm³. A paciente apresentou parada cardíaca em fibrilação ventricular não responsiva às manobras de ressuscitação e faleceu (5 dezembro 2008). Aspectos Clínicos A paciente em discussão desenvolveu, aos 29 anos de idade, queixa de palpitações, que, após 5 anos, associou-se a dispneia aos esforços, com progressão lenta até os 39 anos. Em pacientes jovens, as principais causas de insuficiência cardíaca (IC) são a miocardiopatia dilatada idiopática, as miocardites, a doença de Chagas, miocardiopatia associada ao etilismo e mais raramente a doença isquêmica do coração. Devemos também lembrar das causas mais raras de IC, principalmente em pacientes de regiões tropicais e subtropicais, como a EMF. Logo na primeira vez que a paciente procurou o hospital já foi feito o diagnóstico de EMF, que é uma endomiocardiopatia restritiva incomum, sendo responsável no Brasil por 1,6% dos óbitos por doença cardíaca 1. É mais comum nas regiões leste e central da África. Há vários relatos de casos também na América do Sul e I ndia, e de casos esporádicos ao redor do mundo. Em algumas localidades, tem distribuição endêmica. Sua etiologia não é completamente compreendida. Acredita-se que uma série de fatores esteja envolvida em sua patogênese, incluindo exposição ambiental, nutrição e anormalidades imunológicas além de fatores genéticos. Uma das hipóteses mais aceitas é que seja um espectro mais avançado da doença de Loeffler, causada por infiltração eosinofílica das diversas camadas do coração, com inflamação crônica e posterior fibrose 2-4. Esse processo patogênico favorece também a trombose, geralmente no ápice ventricular. A doença é caracterizada pela deposição de tecido fibroso no endocárdico e, em menor proporção, no miocárdio, acometendo geralmente a região apical do ventrículo direito ou esquerdo, ou ambos. Estudo prévio demonstrou acometimento biventricular em cerca de 50% dos casos, predominantemente do ventrículo esquerdo em 30% e do ventrículo direito em 27% 2. Em geral, acomete também a via de entrada ventricular, os músculos papilares e o aparato valvar, principalmente a valva mitral 3. A maioria dos pacientes, assim como no caso relatado, inicia sintomatologia durante a adolescência, na segunda ou terceira décadas de vida. Os sintomas iniciais são relacionados à disfunção diastólica, sendo incomum a disfunção sistólica, a não ser em fases avançadas da doença 5. Pode haver ascite, observada em cerca de 50% dos pacientes, geralmente associada a fibrose importante de ventrículo direito, o que confere um pior prognóstico 6. A paciente em questão só apresentou ascite na fase final da doença. É frequente também a presença de arritmias supraventriculares, presentes em cerca de 60% dos pacientes, sendo mais comum a fibrilação atrial, como na doente relatada Arq Bras Cardiol. 2015; 105(3):

109 Ponczek MAK e cols. Choque cardiogênico tardiamente após cirurgia de endomiocardiofibrose Correlação Anatomoclínica O diagnóstico de EMF é feito com base nos achados ecocardiográficos, que não se correlacionam com a gravidade dos sintomas. As alterações mais comuns ao ecocardiograma são alterações do relaxamento e da complacência da câmara acometida, porém geralmente sem aumento dos volumes ventriculares. Os átrios em geral são aumentados e disfuncionais. É comum a insuficiência das valvas atrioventriculares. O derrame pericárdico geralmente está presente, sendo algumas vezes de grau importante. O ecocardiograma da paciente foi compatível com o diagnóstico de EMF, com aumento acentuado do átrio esquerdo (57 mm) e preservação dos diâmetros ventriculares. Havia comprometimento biventricular, com sinais sugestivos de calcificação. No caso relatado, realizou-se também ventriculografia, que confirmou o acometimento biventricular com insuficiência mitral discreta. Em geral, o estudo hemodinâmico de pacientes com EMF revela elevação da pressão diastólica final do ventrículo acometido, padrão restritivo nos traçados de pressão ventricular e obliteração do ápice ventricular 8,9. O prognóstico da doença depende principalmente de sua apresentação clínica. São considerados fatores de pior prognóstico: comprometimento de ventrículo direito, presença de ascite, fibrilação atrial e insuficiência mitral, além de aumento das pressões atriais, da pressão diastólica final ventricular e da pressão pulmonar (> 40 mmhg). O principal fator determinante do prognóstico, entretanto, é a classe funcional (CF). Um estudo avaliou a sobrevida dos pacientes de acordo com a classificação funcional. Aqueles em CF I e II apresentaram sobrevida de 85% em dois anos 8, enquanto aqueles em CF IV apresentaram sobrevida de menos de 30% em dois anos 10. Dessa forma, o tratamento da EMF baseia-se nos sintomas, sendo preconizado que os pacientes pouco sintomáticos (CF I e II) recebam tratamento clínico 11 e os mais sintomáticos [IC congestiva (ICC) CF III e IV] recebam tratamento cirúrgico 12,13. Alguns especialistas advogam que, na presença de fatores de pior prognóstico, a indicação cirúrgica deva ser antecipada para a CF II. O tratamento clínico é extrapolado a partir do tratamento clínico da IC diastólica e baseia-se no uso de: diuréticos para controle da volemia; betabloqueadores ou bloqueadores de canal de cálcio para controle de frequência cardíaca em pacientes com FA ou taquicardia atrial; e antagonistas da vitamina K para pacientes com trombos intracardíacos. A paciente em questão apresentava indicação para uso de tais medicações, inclusive de anticoagulação, já que apresentou um evento tromboembólico em O tratamento cirúrgico consiste na ressecção da área de fibrose endocárdica e na correção da insuficiência mitral ou tricúspide, quando presentes, seja por troca ou reparo da valva. A técnica cirúrgica inicial consistia em troca das valvas por próteses quando houvesse comprometimento valvar. Posteriormente, estudos mostraram que a plastia com preservação da valva nativa relacionava-se a menor morbimortalidade. A mortalidade relacionada com a cirurgia clássica é bastante alta, entre 20% e 30% 12,13, devendo-se sempre que possível tentar preservar a valva nativa. A cirurgia está relacionada à melhora importante dos sintomas e de sobrevida em pacientes sintomáticos, devendo sempre ser realizada nesses casos. Trabalho publicado em 1999 por Moraes e cols. 14 avaliou 83 pacientes submetidos à cirurgia de EMF e demonstrou sobrevida de 55% em 17 anos, sendo que 45% desses pacientes encontravam-se em ICC, CF I e II. Recidiva de insuficiência valvar após o tratamento cirúrgico não é rara, sendo que muitos pacientes podem necessitar de nova cirurgia para correção do problema 14. Com relação à recidiva de fibrose, Moraes e cols. 15 avaliaram 107 pacientes submetidos à cirurgia e encontraram uma incidência de 4,5%. A mortalidade cirúrgica relacionada à reoperação desses casos foi extremamente elevada, chegando a 50% 15. Em vista da alta mortalidade associada à reoperação, fica a dúvida quanto ao melhor tratamento para esse grupo. Um relato de caso publicado pela equipe de transplante cardíaco do Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da FMUSP demonstrou boa evolução e sobrevida em um paciente com EMF submetido previamente a cirurgia, mas com recorrência da doença e sintomas importantes de IC. Foi aventada então a possibilidade de que a realização de transplante cardíaco nesse grupo seja mais benéfica que a reoperação 16. A paciente relatada foi submetida a cirurgia de ressecção da fibrose endomiocárdica e plastia mitral e tricúspide devido à presença de sintomas importantes de IC em 1996, quando a mesma apresentava-se em CF III. A paciente evoluiu com melhora inicial dos sintomas, corroborada pela ventriculografia realizada um mês após a cirurgia, que mostrou valvas competentes e discreta hipocinesia ventricular. Alguns anos após a cirurgia, houve recidiva dos sintomas de ICC e novo ecocardiograma mostrou insuficiência tricúspide importante. Foi realizado novo estudo hemodinâmico em 2005, que mostrou hipertensão de câmaras direitas e hipocinesia moderada de ventrículo esquerdo, levantando a suspeita de recidiva da doença. Na ocasião, optou-se por tratamento clínico. Nessa ocasião, a realização de mais exames, como ressonância cardíaca, poderia ter ajudado a estabelecer o diagnóstico de recidiva da doença. A presença de hipertensão de câmaras direitas poderia estar relacionada à própria IC, a tromboembolismo pulmonar, doença pulmonar obstrutiva crônica ou outras causas, necessitando de mais investigação. A paciente apresentou piora sintomática e procurou o hospital (13 novembro de 2008) com quadro de choque cardiogênico e bradicardia importante, necessitando de passagem de marca-passo transvenoso. É provável que essa bradicardia tenha sido causada pelo uso de medicações para controle da frequência cardíaca, ou seja, diltiazem e digoxina, já que o acometimento fibrótico do sistema de condução é incomum na EMF. Apesar de todo o suporte hemodinâmico e da melhora inicial, a paciente evoluiu com piora da função renal, fazendo-nos supor que a causa mais provável de óbito tenha sido choque cardiogênico secundário à recidiva de EMF com acometimento valvar. Arq Bras Cardiol. 2015; 105(3):

110 Ponczek MAK e cols. Choque cardiogênico tardiamente após cirurgia de endomiocardiofibrose Correlação Anatomoclínica A análise retrospectiva do caso levanta a dúvida se a realização de nova cirurgia ou transplante cardíaco em 2005, quando a paciente voltou a ter sintomas de ICC, teria mudado a evolução da paciente. Ainda serão necessários estudos para que se possa decidir sobre o melhor tratamento para a recidiva de EMF. (Dr. Michel Abi Kalansky Ponczek e Dra. Fernanda Seligmann Feitosa) Hipótese diagnóstica: Endomiocardiofibrose (Dr. Michel Abi Kalansky Ponczek e Dra. Fernanda Seligmann Feitosa) Necropsia O coração pesou 652 g (normal: g) e exibia múltiplas aderências entre o pericárdio visceral e parietal. Apresentava aumento de volume, em especial dos átrios, cujo volume era proporcionalmente maior que o dos ventrículos (Figura 2A). À abertura do coração, havia dilatação atrial acentuada e espessamento endocárdico moderado bilateral, e os anéis das valvas mitral e tricúspide apresentavam suturas cirúrgicas de valvoplastias antigas, junto à inserção das cúspides posteriores (Figura 2B). No teto do átrio direito também havia uma sutura cirúrgica antiga. Observou-se espessamento endocárdico bem mais intenso e com áreas de calcificação na via de entrada e na ponta dos ventrículos e, parcialmente, na via de saída do ventrículo esquerdo, poupando a via de saída do ventrículo direito (Figura 3). Havia acolamento das trabéculas miocárdicas pelo espessamento endocárdico, que também envolvia os músculos papilares das valvas mitral e tricúspide, com redução acentuada das cavidades ventriculares e amputação da ponta dos ventrículos (Figura 3). As cordas tendíneas e as cúspides das valvas atrioventriculares não estavam comprometidas pelo espessamento endocárdico; havia, porém, retração moderada na borda livre das cúspides e dilatação do anel valvar, bilateralmente. Eletrodos de marca-passo cardíaco biventricular permanente estavam implantados no endocárdio do ventrículo direito: um no terço médio do septo ventricular e o outro na parede anterolateral. Não havia trombos nos cabos ou nos locais de implantação dos mesmos. Macroscopicamente não foram encontrados trombos em cavidades cardíacas, nem anormalidades nas valvas ventriculoarteriais. As artérias coronárias epicárdicas não apresentavam alterações obstrutivas importantes. O exame histológico mostrou fibrose intensa e calcificação em endocárdio, com áreas de neovascularização e de esparso infiltrado inflamatório linfomononuclear, notando se expansão de traves fibrosas irregulares para o miocárdio subjacente (Figura 4). Não foram observados eosinófilos no infiltrado inflamatório endocárdico ou em outros órgãos. Nos rins, havia infartos cicatrizados corticais, múltiplos e extensos. Foram observadas também alterações morfológicas decorrentes de ICC, tais como: edema difuso de tecido subcutâneo, ascite (1500 ml de líquido amarelo hialino) e congestão passiva crônica em pulmões, fígado e baço. A causa do óbito foi baixo débito secundário à ICC, histologicamente representado por necrose tubular aguda e necrose hepática centrilobular. (Dra. Léa Maria Macruz Ferrreira Demarchi) Diagnósticos anatomopatológicos: 1) Endomiocardiofibrose biventricular, operada; 2) Insuficiência cardíaca congestiva; 3) Baixo débito. (Dra. Léa Maria Macruz Ferrreira Demarchi) Figura 2 A - Coração, face diafragmática: O volume dos átrios é proporcionalmente maior que o dos ventrículos. No sulco atrioventricular encontra-se a artéria coronária direita (**) e no sulco ventricular posterior, o ramo interventricular posterior da artéria coronária direita (*). B - Átrios esquerdo e direito: Espessamento endocárdico bilateral e suturas cirúrgicas de valvoplastia antiga (setas) em cúspides posteriores (setas) das valvas mitral (M) e tricúspide (T). AE e AD: átrios esquerdo e direito, respectivamente. VE e VD: ventrículos esquerdo e direito, respectivamente. 312 Arq Bras Cardiol. 2015; 105(3):

111 Ponczek MAK e cols. Choque cardiogênico tardiamente após cirurgia de endomiocardiofibrose Correlação Anatomoclínica Figura 3 A e B - Vias de entrada e de saída do VD: Fibrose endocárdica na via de entrada (setas), com amputação da ponta ventricular (linha amarela tracejada) e poupando a via de saída. C e D - Vias de entrada e de saída do VE: Fibrose endocárdica na via de entrada, com envolvimento dos músculos papilares da valva mitral (setas), amputação da ponta do VE (linha amarela tracejada) e extensão para a via de saída ventricular, sem comprometer a valva aórtica (Ao). Comentários As lesões cardíacas observadas na necropsia dessa paciente descrevem morfologicamente a EMF biventricular. A característica principal da EMF é a fibrose endocárdica espessa, focal ou difusa, que acomete preferencialmente a via de entrada e a região apical de um ou de ambos os ventrículos 17. Há acolamento fibroso das trabéculas miocárdicas, que pode envolver a musculatura papilar, cordas tendíneas e cúspides das valvas atrioventriculares, causando insuficiência valvar. No caso em discussão, apesar de a paciente já ter sido submetida a valvoplastia mitral e tricúspide, tais valvas ainda apresentavam alterações morfológicas de insuficiência, como dilatação do anel valvar e retração na borda livre das cúspides. Histologicamente, a EMF é representada por fibrose endocárdica densa e colagênica, contendo fibras elásticas fragmentadas e dispostas irregularmente, o que compromete também o miocárdio subjacente, que exibe, em regiões próximas, neoformação vascular e quantidade variável de infiltrado inflamatório linfomonoplasmocitário, com ou sem eosinófilos 18. Embora nem sempre constantes, a presença de eosinófilos nas lesões endocárdicas e o relato de eosinofilia periférica, observados em diferentes estudos de indivíduos com EMF, apontam eosinófilos/eosinofilia como uma das prováveis causas da doença 19, cuja etiopatogenia ainda não está totalmente esclarecida 20. Muitos autores propõem que a forma eosinofílica, também conhecida como endocardite de Loeffler, e a EMF sem eosinófilos representam diferentes fases de uma mesma doença, pois as alterações morfológicas endocárdicas na fase crônica são indistinguíveis entre os doentes com e sem eosinofilia 21,22. Isso pode ser comprovado nesta doente, que não apresentava eosinófilos no infiltrado inflamatório endomiocárdico nem em outros órgãos. À medida que a EMF progride, a formação e a organização de trombose endocárdica colaboram para a obliteração e a redução da cavidade ventricular, sendo frequente, em casos mais avançados, o achado de calcificação em meio à fibrose 18. Em geral, a dilatação atrial resulta da restrição ventricular causada pela fibrose endomiocárdica e da insuficiência das valvas mitral e tricúspide e também de alterações vasculares pulmonares secundárias à congestão passiva pulmonar, como observado nesta paciente. Os infartos cicatrizados renais, muito provavelmente, foram causados por embolia de trombose prévia no ventrículo esquerdo. Arq Bras Cardiol. 2015; 105(3):

112 Ponczek MAK e cols. Choque cardiogênico tardiamente após cirurgia de endomiocardiofibrose Correlação Anatomoclínica Figura 4 Fotomicrografias de endomiocárdio: A - Trombo em organização (tr) sobre endocárdio com fibrose intensa (f) (Hematoxilina-Eosina, 25x). B - Neovascularização e infiltrado inflamatório linfomonoplasmocitário (entre setas) em fibrose endomiocárdica, com área de calcificação (ca); m- miocárdio (Hematoxilina-Eosina, 25x). C - Traves irregulares de fibrose (azul) circundando cardiomiócitos (vermelho) em região subendocárdica (Tricrômico de Masson, 50x). É importante ressaltar o tempo de sobrevida de 12 anos dessa paciente, após a cirurgia, considerando-se a extensão das lesões de EMF encontradas à necropsia. A probabilidade de sobrevida dos pacientes com EMF submetidos a cirurgia é de aproximadamente 70% após 10 anos de cirurgia 23,24. Muito provavelmente essas lesões representam recidiva da doença, mas fica o questionamento se todo o tecido comprometido pela doença foi removido pelo procedimento cirúrgico. (Dra. Léa Maria Macruz Ferrreira Demarchi) Referências 1. Guimarães A. Natural history and current status in Brazil. In: Vatalian MS, Sommers K, Kartha CC. (eds.). Endomyocardial fibrosis. Oxford: Oxford University Press; p Barretto AC, Mady C, Pileggi F. [Endomyocardial fibrosis. Longitudinal follow-up of patients not treated with surgery]. Arq Bras Cardiol. 1996;67(4): Wynne J, Braunwald E. The cardiomyopathies and myocardites. In: Braunwald E, ed. Heart disease: a textbook of cardiovascular medicine. 5 th ed. Philadelphia: WB Saunders Co; p Vianna Cde B, Barretto AC, Bellotti G. [Correlation between eosinophilia and endomyocardial fibrosis. Current status]. Arq Bras Cardiol. 1990;54(4): Brindeiro Filho D, Cavalcanti C. [Value of Doppler echocardiography in the diagnosis and management of endomyocardial fibrosis]. Arq Bras Cardiol. 1996;67(4): Barretto AC, Mady C, Oliveira SA, Arteaga E, Dal Bó C, Ramires JA. Clinical meaning of ascites in patients with endomyocardial fibrosis. Arq Bras Cardiol. 2002;78(2): Barretto AC, Mady C, Nussbacher A, Ianni BM, Oliveira SA, Jatene A, et al. Atrial fibrillation in endomyocardial fibrosis is a marker of worse prognosis. Int J Cardiol. 1998;67(1): Barretto AC, da Luz PL, de Oliveira SA, Stolf NA, Mady C, Bellotti G, et al. Determinants of survival in endomyocardial fibrosis. Circulation. 1989;80(3 Pt 1):I Bersano EP, Zago AJ, Reali JT, Mattos AG. [Hemodynamic and cineangiographic study in patients with primary endomyocardiopathy of the obliterative type]. Arq Bras Cardiol. 1979;32(1): Mady C, Barretto AC, Mesquita ET, Silva PR, Cardoso RH, Bellotti G, et al. Maximal functional capacity in patients with endomyocardial fibrosis. Eur Heart J. 1993;14(2): Barretto AC, Mady C, Pileggi F. [Endomyocardial fibrosis: longitudinal followup of patients not treated with surgery]. Arq Bras Cardiol. 1996;67(4): Barreto AC, Oliveira SA, Bó CD, Stolf N, Mady C, Arteaga E, Bellotti G. Cirurgia para endomiocardiofibrose melhora a qualidade de vida e a preservação das válvulas reduzem a morbidade e mortalidade. Tema livre do LIII Congresso Brasileiro de Cardiologia. Resumo disponível no endereço eletrônico: Arq Bras Cardiol. 2015; 105(3):

113 Ponczek MAK e cols. Choque cardiogênico tardiamente após cirurgia de endomiocardiofibrose Correlação Anatomoclínica 13. de Oliveira SA, Dallan LA, Barretto AC, Mady C, Jatene AD. [Endomyocardial fibrosis surgery with atrioventricular valve preservation]. Arq Bras Cardiol. 1996;67(4): Moraes F, Lapa C, Hazin S, Tenorio E, Gomes C, Moraes CR. Surgery for endomyocardial fibrosis revisited. Eur J Cardiothorac Surg. 1999;15(3): Moraes CR, Buffolo E, Moraes Neto F, Rodrigues JV, Gomes CA, Branco JN, et al. [Recurrence of fibrosis after endomyocardial fibrosis surgery]. Arq Bras Cardiol. 1996;67(4): de Freitas HF, de Castro PP, Chizzola PR, Bocchi EA. [Heart transplantation in a patient with endomyocardial fibrosis]. Arq Bras Cardiol. 2005;84(1): Connor DH, Somers K, Hutt MS, Manion WC, D Arbela PG. Endomyocardial fibrosis in Uganda (Davies disease). 1. An epidemiologic, clinical and pathologic study. Am Heart J. 1967;74(5): Connor DH, Somers K, Hutt MSR, Manion WC, D Arbela PG. Endomyocardial fibrosis (Davies disease). II. An epidemiologic, clinical and pathologic study. Am Heart J. 1968;75(1): Parrillo JE, Borer JS, Henry WL, Wolff SM, Fauci AS. The cardiovascular manifestations of the hypereosinophilic syndrome. Prospective study of 26 patients, with review of the literature. Am J Med. 1979;67(4): Mocumbi AO. Endomyocardial fibrosis: a form of endemic restrictive cardiomyopathy. Glob Cardiol Sci Pract. 2012;2012(1): Brockington IF, Olsen EG. Löffler s endocarditis and Davies endomyocardial fibrosis. Am Heart J. 1973;85: Roberts WC, Ferrans VJ. Pathologic anatomy of the cardiomyopathies - idiopathic dilated and hypertrophic types, infiltrative types, and endomyocardial disease with and without eosinophilia. Human Pathol. 1975;6(3): Schneider U, Jenny R, Turina J, Turina M, Hess OM. Long-term follow up of patients with endomyocardial fibrosis: effects of surgery. Heart. 1998;79(4): Moraes F, Lapa C, Hazin S, Tenorio E, Gomes C, Moraes CR. Surgery for endomyocardial fibrosis revisited. Eur J Cardiothorac Surg. 1999;15(3): Arq Bras Cardiol. 2015; 105(3):

114 Relato de Caso Drogas Anabolizantes e Infarto do Miocárdio - A Propósito de um Caso Clínico Anabolic Drugs and Myocardial Infarction A Clinical Case Report Rui Pontes Santos, Adriana Pereira, Henrique Guedes, Carolina Lourenço, João Azevedo, Paula Pinto Serviço de Cardiologia, Centro Hospitalar Tâmega e Sousa, Penafiel Portugal Introdução Na maioria dos casos de infarto do miocárdio (IM) em indivíduos jovens, os fatores de risco cardiovasculares tradicionais continuam a ter uma importância preponderante. No entanto, nessa idade se devem igualmente ter em consideração outras causas, como ocorre com o abuso de drogas. Os esteroides anabolizantes são derivados sintéticos da testosterona, muitas vezes utilizados ilicitamente por atletas com o intuito de aumentar o seu desempenho esportivo. Existe uma associação entre a utilização desses agentes e o aumento do risco cardiovascular 1. O hormônio do crescimento humano (hgh Human Growth Hormone) é igualmente utilizado para aumentar o rendimento esportivo, apesar do risco de complicações cardiovasculares 2. O clembuterol é um potente β2-agonista que também possui efeitos anabólicos. Atualmente ainda pouco se conhece sobre o seu potencial risco cardiovascular 3. Apesar de terem sido descritos casos de infarto do miocárdio (IM) associado a uso de anabolizantes, não encontramos na literatura relatos da utilização simultânea desses três tipos de medicamentos. Relato do Caso Masculino, 25 anos, caucasiano, sem fatores de risco cardiovascular ou outros antecedentes patológicos relevantes conhecidos. Dos seus hábitos se destacavam a prática de culturismo e o consumo regular, nos seis meses anteriores, de esteroides anabolizantes, hgh e clembuterol. O último ciclo, iniciado seis semanas antes do episódio aqui descrito era constituído por: oxandrolona 40 mg/dia (todos os dias); clembuterol 0,08 mg/dia (todos os dias);, mesterolona 50 mg/dia (todos os dias); hgh 10 UI/dia (todos os dias); nandrolona 600 mg/dia (2x/semana); cipionato de testosterona 400 mg/dia (2x/semana); estanozolol 100 mg/dia Palavras-chave Anabolizantes/efeitos adversos; Hormônio do Crescimento Humano; Infarto do Mocárdio; Isquemia Miocárdica; Clembuterol; Levantamento de Peso. Correspondência: Rui Pontes Santos Centro Hospitalar Tâmega e Sousa. Centro Hospitalar Tâmega e Sousa, Lugar do Tapadinho, Guilhufe. CEP , Penafiel Portugal rui.pontes.santos@gmail.com Artigo recebido em 12/10/14; revisado em 11/01/15; aceito em 12/01/15. DOI: /abc (3x/semana); drostanolona 200 mg/dia (3x/semana); trembolona 200 mg/dia (3x/semana); propionato de testosterona 100 mg/dia (3x/semana); boldenona 400 mg/dia (2x/semana); e metenolona 200 mg/dia (2x/semana). Negou hábitos tabágicos ou consumo de outras drogas. Iniciou queixas de dor intensa de localização retrosternal e características opressivas, sem irradiação ou outra sintomatologia acompanhante, que durou cerca de duas horas e que associou a fadiga muscular após um treinamento. Cerca de 24 horas após o episódio inicial, houve recorrência da dor que agravava com a inspiração (diferente da dor inicial), pelo que recorreu ao Serviço de Urgência. Quando da admissão no Serviço de Urgência, encontrava se assintomático e o exame objetivo revelou estabilidade hemodinâmica e febre (38,4 C), não apresentando outras alterações relevantes. O eletrocardiograma (ECG) mostrava ritmo sinusal, 83 b.p.m., com sinais de infarto das paredes inferior e posterior em fase subaguda (Figura 1). Analiticamente apresentava elevação dos marcadores de necrose do miocárdio: CPK de 1987 UI/L (valor de referência (vr) < 172 UI/L); troponina I de 48,97 ng/ml (vr < 0,05 ng/ml) valor à admissão e que posteriormente apresentou um padrão decrescente; BNP de 115 pg/ml (vr < 100 pg/ml) e PCR de 33,3 mg/l (vr < 7,5 mg/l), com pico máximo no internamento de 204,4 mg/l. O estudo da coagulação era normal. Iniciou dupla antiagregação plaquetar com ácido acetilsalicílico e clopidogrel e anticoagulação com fondaparinux. Foi admitido na Unidade de Cuidados Intensivos Cardíacos com o diagnóstico de IM com supradesnivelamento do segmento ST de localização posteroinferior, em fase subaguda, em classe I de Killip Kimball, associado a provável pericardite pós-infarto. A avaliação ecocardiográfica revelou hipocinésia dos segmentos médios e basais das paredes inferior, posterior e lateral do ventrículo esquerdo (VE). Destacou-se também a presença de ligeira hipertrofia concêntrica do VE, e a função sistólica global biventricular era conservada. Cerca de 48 horas após o início dos sintomas realizou angiografia coronariana que mostrou uma imagem filiforme no 1/3 proximal da artéria coronariana direita, sugestiva de trombo intraluminal, que não condicionava estenose significativa (Figura 2). Não revelou alterações sugestivas de doença coronariana epicárdica aterosclerótica. Dado o trombo ser de pequenas dimensões, foi decidido manter a anticoagulação até o final da internação, continuando com a dupla antiagregação em doses de manutenção. Ao longo da internação, o paciente apresentou evolução clínica favorável, tendo-se mantido elétrica e hemodinamicamente estável, sem recorrência da dor e com 316

115 Santos e cols. Drogas anabolizantes e infarto do miocárdio Relato de Caso Figura 1 ECG na admissão com sinais de infarto das paredes inferior e posterior em fase subaguda. melhora analítica. Teve alta ao oitavo dia de internação, assintomático e medicado com ácido acetilsalicílico (150 mg od), clopidogrel (75 mg od), bisoprolol (5 mg od), ramipril (2,5 mg od) e rosuvastatina (10 mg od). Iniciou seguimento em consulta de Cardiologia, verificando se que um ano após a alta hospitalar se mantinha abstinente relativamente a substâncias anabolizantes e assintomático do ponto de vista cardiovascular. O ECG e o ecocardiograma realizados na última consulta mantinham as alterações descritas previamente. Realizou também uma prova de esforço que não mostrou alterações sugestivas de isquemia do miocárdio. Discussão Apesar da sua raridade, já foram descritos alguns casos de IM em indivíduos jovens, sem fatores de risco cardiovasculares e que utilizavam esteroides anabolizantes 4-7. Ainda que não seja totalmente compreendida a relação causa efeito, foram propostas hipóteses para explicar os seus efeitos adversos cardiovasculares 8. Alguns estudos atribuem um potencial trombótico aos esteroides anabolizantes. Esses parecem estar associados ao aumento da agregação plaquetar, consequência da produção aumentada de tromboxano A2 e da diminuição da produção de prostaciclina. Juntamente com essas alterações parecem existir efeitos na cascata da coagulação, nomeadamente um aumento da atividade da trombina, que também contribuem para um estado de hipercoagulabilidade 1. Esses efeitos adversos são exacerbados pela desidratação e pelo estresse catecolaminérgico, que frequentemente ocorrem em associação à prática desportiva 8. Também a hgh foi associada a complicações cardiovasculares. O abuso desse hormônio contribui para um aumento da frequência cardíaca e do débito cardíaco, e consequentemente para hipertrofia ventricular concêntrica e disfunção diastólica, podendo mesmo em determinados doentes promover isquemia/necrose e insuficiência cardíaca com compromisso da função sistólica 2. O clembuterol, quando administrado oralmente, parece ter um potencial anabólico, contribuindo para o aumento da massa muscular 3. Apesar de existir pouca informação sobre as potenciais complicações cardíacas, já foram descritos dois casos de IM, em que o clembuterol poderá ter tido um papel fundamental Especula-se que os seus efeitos cronotrópicos e inotrópicos positivos, assim como a redistribuição da circulação coronariana poderão favorecer a isquemia miocárdica 8. Sendo assim, os autores colocam a hipótese de esse paciente ter tido um IM no contexto do abuso de anabolizantes. Acreditamos, portanto, que se trate de um infarto do tipo 2, em que a formação de um trombo intraluminal se deveu ao estado de hipercoagulabilidade associado a uso de esteroides anabolizantes. Nesse caso é relevante também realçar o possível efeito sinérgico de uso concomitante de hgh e clembuterol. Foi demonstrado que ambos os agentes promovem a isquemia miocárdica, pelo que admitimos que os três fármacos poderão ter sido determinantes para o desfecho final. Em conclusão, a utilização de substâncias anabolizantes parece ser um fator de risco para o desenvolvimento de síndrome coronariana aguda. Dessa forma, reforça-se a ideia de que é fundamental excluir uma história prévia de consumo de medicamentos ilícitos na presença de um IM, particularmente em doentes com baixo risco cardiovascular. Arq Bras Cardiol. 2015; 105(3):