TERAPIA NUTRICIONAL na. Nutricionista CRN SP

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1 TERAPIA NUTRICIONAL na ALERGIA ALIMENTAR Drª Denise Madi Carreiro Nutricionista CRN SP História da Alergia Alimentar Hipócrates, o pai da medicina, que viveu na Grécia háh 2400 anos atrás, afirmava que as doenças originavam-se da natureza e por ela poderiam ser curadas, através s do equilíbrio com o meio ambiente, os alimentos ingeridos e com a paz de espírito. "Para mim parece que ninguém teria procurado por remédios, uma vez que o mesmo tipo de dieta tinha servido o homem na saúde e na doença" "Deixe sua comida ser seu remédio e seu remédio ser sua comida" Na mesma época Lucrecius escreveu: "O que é comida para um, é para outros amargo veneno" 1

2 Moses Maimonides ( ) disse: "Nenhuma doença a qual possa ser tratada por dieta, poderá ser tratada por algum outro meio". Em Francis Hare,, médico m Australiano descreveu vários v aspectos de alergia alimentar, incluindo alcoolismo, obesidade e adicção alimentar. Definição original de Alergia (1906): Qualquer reação alterada a uma substância normalmente inofensiva. Dr. Arthur Coca Formulou o conceito de hipersensibilidade e usou a palavra "Atopia",, para descrever reações mediadas por antígenos e anticorpos. Em 1930 Coca publicou o livro "The" Pulse Test" " no qual descreve que o pulso de 1 pessoa exposta a um alérgeno aumenta de freqüência. 2

3 Reações Adversas aos Alimentos (RAA) É a denominação empregada para qualquer reação anormal à ingestão de alimentos ou aditivos alimentares, independente de sua causa. São classificadas em: tóxicas t e não tóxicas. t As reações não tóxicas t são aquelas que dependem de uma susceptibilidade individual e podem ser classificadas em imuno-mediadas mediadas (alergia alimentar) e não imuno-mediadas mediadas (intolerância alimentar). Há várias interpretações na identificação de alergias e intolerâncias alimentares. Alergia Alimentar (AA) é a denominação utilizada para as RAA, que envolvem mecanismos imunológicos gicos,, resultando em grande variabilidade de manifestações clínicas. Intolerâncias alimentares,, como por exemplo, na intolerância à lactose, serão desencadeados sintomas pela incapacidade de se digerir a lactose l (por falta da enzima lactase), ocorrendo a fermentação da lactose dando sintomas como formação de gases, cólicas, c estufamentos,, dores intestinais, mau hálito h e até diarréia, ia, porém, não houve intermediação do sistema imunológico Desenvolvimento das alergias alimentares Tóxicas Independem da suscetibilidade individual Intolerâncias: não mediadas pelo S. Imune Intolerância à lactose Distúrbios de Destoxificação Reações a aditivos químicos Reações Adversas aos Alimentos Não Tóxicas Alergias: mediadas pelo S. Imune A resposta imunológica do organismo contra determinado antígeno, depende de uma série s de fatores, tais como: Predisposição genética Tipo de antígeno, dose e porta de entrada Competência do sistema imune Integridade orgânica funcional Equilíbrio nutricional Resposta celular Resposta humoral anticorpos Macrófagos Células T citotóxicas IgA IgD IgE IgG IgM 1 a 2% das A.A. Reação histamínica Imediata, IgE Mecanismos de hipersensibilidade Gel e Coombs tipo: I, II, III e IV Reação tardia Inflamatória IgG, IgM e C 3

4 Deficiência de Lactase (ou de outras dissacaridases) Asma Eczema Infecções recorrentes de ouvido. Dor de cabeça Fadiga Deterioração da função pancreática. Diminuição do ph ácido do estômago Supercrescimento de bactérias e fungos Parasitas Disbiose intestinal Diarréia Cãimbras Gases Inchaço Acentuação do fen.. Autoimune Alteração dos níveis hormonais Irritação das Cel. Epiteliais da mucosa. Aumento da estimulação do sistema imune. Alteração da permeabilidade int. / MáM absorção de nutrientes. Sobrecarga dos mecanismos de destoxificação do figado. Aumento de toxinas paro o figado. Alergias Alimentares SISTEMA IMUNOLÓGICO A imunologia é o estudo da imunidade em sua acepção mais ampla, ou seja, dos eventos celulares e moleculares que ocorrem depois que o organismo encontra microorganismos e outras moléculas estranhas. As células c e moléculas responsáveis pela imunidade formam o sistema imunológico. A resposta coletiva e coordenada à introdução de substâncias estranhas é chamada de resposta imunológica. A capacidade do organismo resistir às agressões dos agentes biológicos e de toxinas é chamada de IMUNIDADE. 4

5 Os sistemas biológicos estão sujeitos a controles reguladores complexos. O sistema imune não é uma exceção. A alteração do sistema imunológico é muito mais uma consequência dos desequilíbrios nutricionais e ambientais, do que a causa. Porém, a partir do momento que o mesmo for desequilibrado, predispõe o organismo a ação a de agressores e pode desencadear vários v desequilíbrios físicos, f mentais e emocionais. As barreiras limítrofes do organismo humano se constituem por órgãos externos e internos, como a pele, as diversas mucosas, o sistema respiratório rio e o trato digestivo. Para a nossa proteção também m contamos com a capacidade de eliminar substâncias produzidas no organismo que não serão mais necessárias, assim como as substâncias tóxicas t xicas em geral que entraram no nosso organismo; todas as nossas células c conseguem eliminar toxinas, porém, 60% dessa eliminação é feita por células c do fígado. A eficácia cia desta proteção é alta! SISTEMA IMUNOLÓGICO Competência do sistema imune O Sistema Imunológico é composto por um conjunto de células, c órgãos e estruturas especializadas e não especializadas, cuja função é identificar, destruir e eliminar invasores estranhos antes que qualquer mal seja feito ao organismo. DEFESA ORGÂNICA - Barreira física: f Pele - Barreira de defesa inicial não imunológica - Barreira de defesa inicial imunológica inespecífica - Defesa imunológica específica 5

6 Componentes do SISTEMA IMUNOLÓGICO MEDULA Célula Tronco Hematopoiética Pluripotencial Célula Tronco Linfóide Célula Tronco Mielóide Linfócito B Natural Killer TIMO Eritrócitos Neutrófilos Monócitos Eosinófilos Basófilos Megaca riócitos Plasmócitos CD 4 CD 8 Macrófagos Mastócitos Plaquetas Anticorpos TH 9 TH 1 TH 2 T Citotóxica T Supressora Sistema do complemento TH 17 TH 3 ALERGIA ALIMENTAR Níveis adequados de IgA Secretor O primeiro elemento de defesa do sistema imunológico, ainda na superfície mucosa, é a Imunoglobulina A (IgA). Esta possui a capacidade de ligação com antígenos inalados ou ingeridos, impedindo-os os de ser absorvidos e expondo-os os a enzimas na superfície mucosa, que, por sua vez, realizam clivagem bacteriana ou neutralização de microorganismos e toxinas. siga siga siga siga siga siga siga Superfície mucosa intestinal (integra) 6

7 ALERGIA ALIMENTAR Niveis baixos de IgA Secretor Macromoléculas culas de alimentos e de ingestantes ligadas às IgAs,, sob ação a enzimática, são subdivididas em moléculas menores, possibilitando sua absorção, sem o risco de desencadearem reações alérgicas. siga siga siga Superfície mucosa intestinal (alterada) ALERGIA ALIMENTAR Normalmente, a exposição a antígenos através s da via entérica resulta em uma resposta local, mediada por IgAs e na supressão das respostas imunes mediadas por IgGs e IgEs.. Esta supressão decorre, principalmente, da produção de células c T supressoras específicas (entre outros mecanismos imunológicos) que levam à diminuição da capacidade de estimulação da resposta imunológica, tanto localmente, como em órgãos distantes do intestino. Deste modo, o material antigênico absorvido por via entérica não produz respostas imunes prejudiciais (reações alérgicas) e, conseqüentemente, entemente, somos capazes de nos alimentar, sem que ocorram reações indesejáveis. Este fenômeno de supressão imunológica produzido por antígenos ingeridos é denominado de Tolerância Oral. 7

8 INTRODUÇÃO PRECOCE DE ALIMENTOS E O DESENCADEAMENTO DE DOENÇAS CRÔNICAS NÃO TRANSMISSÍVEIS IMATURIDADE DO SISTEMA IMUNOLÓGICO MUCOSA INTESTINAL COM ALTERAÇÃO DE PERMEABILIDADE MICROBIOTA INTESTINAL EM FORMAÇÃO INADEQUAÇÃO DE IgA TOLERÂNCIA ORAL AOS ALIMENTOS PRODUÇÃO INSUFICIENTE DE ENZIMAS DIGESTIVAS INADEQUAÇÃO DO SUCO GÁSTRICO IMATURIDADE RENAL TODOS ESSES FATORES SÃO NATURALMENTE CONTROLADOS COM O ALEITAMENTO MATERNO ADEQUADO. Permeabilidade intestinal alterada; Sistema imunológico imaturo; Baixa quantidade de IgA; Microbiota em formação; Predisposição genética; Introdução precoce de proteínas de difícil digestão. Inflamação da mucosa intestinal levando à má absorção de nutrientes e passagem de macromoléculas culas para a corrente sanguínea; nea; Sobrecarga imunológica e hepática, com carência de nutrientes necessários para formação e modulação do sistema imunológico e para a destoxificação orgânica; Formação de anticorpos de memória. Doenças Crônicas Não Transmissíveis Desencadeamento de processos inflamatórios e, por consequência,, utilização de antibióticos, ticos, antiinflamatórios, antialérgicos, ranitidina,, digestivos, cortisona para controle dos sintomas apresentados, levando a: desequilíbrio da microbiota intestinal (com prevalência de fungos e microbiota patogênica), carência nutricional para a formação de: ácido clorídrico, enzimas digestivas, células c imunológicas, hormônios, neurotransmissores, formação dos enterócitos, das enzimas hepáticas e antioxidantes; 8

9 ALERGIA ALIMENTAR Além m da IgA ser responsável pela barreira imunológica primária ria na parede intestinal, dificultando a penetração dos antígenos, esta imunoglobulina também m exerce um importante papel na neutralização intramucosa de microorganismo e excreção de antígenos. Pode-se ressaltar entre suas ações: neutralização de toxinas, bactérias e vírus, v impedindo a fixação dos mesmos às s células c do intestino (enterócitos) e a formação de complexos de elevado peso molecular, com diversos tipos de proteínas (alimentares ou não), impedindo sua absorção. Quando estas defesas não são suficientes e estes antígenos passam para a corrente sangüí üínea, ainda existem defesas imunológicas inespecíficas compostas por glóbulos brancos que têm a função de fagocitar os invasores que,, em conjunto com o sistema monocítico fagocitário e linfático tico, vão limpar o sangue destas substâncias estranhas, sejam elas quais for, preferencialmente sem causar danos ao organismo. ALERGIA ALIMENTAR Se houver sobrecarga dos antígenos no sangue e estas primeiras defesas não derem conta, outros tipos de glóbulos brancos entram em açãoa e atuam por diversas formas, sendo diretamente contra o invasor (fagocitose) e/ ou produzindo anticorpos específicos (imunoglobulinas) contra os mesmos, desencadeando reações que causarão a liberação de substâncias pró-inflamat inflamatórias, estresse oxidativo e a produção de substâncias químicas (histaminas e outros autacóides) para combatê-los. São essas reações intensas e freqüentes entes que provocarão alterações funcionais em órgãos-alvo mais sensíveis, podendo causar reações imediatas, alergias, ou reações tardias que são as chamadas hipersensibilidades alimentares, alergias escondidas, alergias tardias ou alergias irreconhecidas. 9

10 ALERGIA ALIMENTAR Segundo a classificação de Gell e Coombs,, existem quatro mecanismos de hipersensibilidade dos tipos I, II, III e IV. Nas alergias alimentares e por ingestantes existe uma participação mais ampla dos mecanismos do tipo I e III, assim como háh muitas evidências da existência de hipersensibilidade simultânea mediada por IgEs e IgGs. REAÇÃO DE HIPERSENSIBILIDADE DO TIPO I: Imediata e mediada por IgE (ação histamínica) A reação do tipo I é imediata, podendo surgir dentro de minutos até oito horas após s a exposição ao alérgeno. Os sintomas que se sucedem ao contato com os alérgenos variam de rapidez, intensidade e gravidade, na dependência do estado de sensibilização individual, da quantidade de exposição ão alergênica e das ações a farmacodinâmicas produzidas pela liberação de histamina e de outros autacóides. As alergias respiratórias rias de etiologia inalatória (98%) pertecem essencialmente a este grupo, assim como 1 a 2% das alergias alimentares. ALERGIA ALIMENTAR Os antígenos penetram no organismo através s das vias digestiva e respiratória, ria, vencendo suas barreiras mucosas ou, diretamente através s da pele (picadas, ferroadas e injeções), sendo fagocitados pelos macrófagos ou por outras células apresentadoras de antígenos. Ativam os linfócitos B que passam a produzir imunoglobulinas E (IgEs)) que vão, paulatinamente, fixar-se a mastócitos e a basófilos por todo o organismo, aumentando o nível n de resposta antigênica, ou melhor, criando um estado de sensibilidade crescente (é( necessária predisposição genética). Em conseqüência a posteriores e sucessivos contatos alergênicos, ocorre um aumento de mastócitos e basófilos sensibilizados pelas IgEs,, bem como de sua quantidade no sangue, o que levará à ruptura do limiar teórico que divide as fases subclínica e clínica das doenças alérgicas, denominado de Limiar Baixo de Hipersensibilidade. A maior ou menor gravidade dos quadros alérgicos passará a ser decorrente da qualidade (tipo ou especificidade) e da quantidade (diminuta e repetida) dos contatos alergênicos posteriores, assim como do órgão ou aparelho sensibilizado. 10

11 ALERGIA ALIMENTAR Desses contatos repetidos com os antígenos, ocorre a degranulação de mastócitos e/ou basófilos que liberam, nas fases iniciais de sensibilização, histamina e outros mediadores farmacodinâmicos, em quantidades insuficientes para gerar sintomas (período subclínico). Após s um período individual e variável vel de exposição aos alérgenos, inicia-se a fase clínica da doença, com liberação de autacóides (histamina, cininas) ) em quantidades suficientes à gênese dos sintomas. ALERGIA ALIMENTAR A reação do tipo I, obedece sempre a um mesmo mecanismo, porém, os diversos quadros alérgicos podem ser desencadeados, na dependência do órgão de choque atingido ou da quantidade e da qualidade de mediadores químicos liberados. Exemplo: A IgE, quando formada, sensibiliza mastócitos da mucosa e a subseqüente ente interação com o antígeno produz liberação de histamina e de outros mediadores da inflamação: -Se esta reação tem lugar na mucosa da árvore respiratória ria ocorre: Prurido, vasodilatação e edema, estimulação de glândulas mucóides e contração da musculatura lisa dos brônquios. -Se Se a reação tem lugar na mucosa do aparelho digestivo, ocorre: Edema, vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular. 11

12 ALERGIA ALIMENTAR REAÇÃO DE HIPERSENSIBILIDADE DO TIPO III: Tardia: Por imunocomplexos (IgGs( IgGs, IgMs e C ) C Neste grupo de doenças desencadeadas por macromoléculas, culas, háh a formação dos imunocomplexos ( Ag( Ac ) ) que são agregados instáveis, formados pela associação entre antígenos e anticorpos em vários v estados de equilíbrio, dependentes de seu peso molecular e de sua concentração relativa no sangue e nos tecidos. Em condições normais, os imunocomplexos são removidos pelo Sistema Monocítico Fagocitário; porém, m, quando presentes em grande quantidade, são capazes de desencadear reações alérgicas pelos dois mecanismos: ação a tóxica primária ria e ação a mecânica. Os imunocomplexos pequenos e médios, m com duas ou mais moléculas de anticorpos são circulantes, solúveis e primariamente tóxicos. t Os imunocomplexos grandes não são tóxicos, t mas são pesados e por serem insolúveis, precipitam, atuando por obstrução mecânica. Dependendo das áreas do organismo por onde os imunocomplexos circulem (tóxicos) ou obstruam (precipitem), teremos quadros clínicos diversos. A patologia depende, portanto, da atuação direta destes imunocomplexos, ligada à ação conjunta da Ativação ão do Sistema Complemento e do estímulo direto de substâncias liberadas por basófilos, neutrófilos, linfócitos e plaquetas (enzimas que produzem danos tissulares). ALERGIA ALIMENTAR Ação Tóxica T Primária ria A ação a tóxica t dos imunocomplexos varia de acordo com sua localização e, deste modo, agem na parede vascular, interna e externamente. -Na parede e fora do vaso: Ao circular, o imunocomplexo irrita o endotélio vascular causando a endoteliose.. Ao atravessar o endotélio, o imunocomplexo atinge a membrana basal, produzindo espessamento e degeneração hialina. Outras camadas também m podem ser lesadas, ocorrendo necrose da parede vascular e degeneração fibrinóide ide.. Os imunocomplexos possuem ainda, ação quimiotáxica para polimorfonucleares,, sobretudo para neutrófilos que são atraídos para os locais de reação, fagocitam imunocomplexos, são destruídos dos pelos mesmos e ao se romperem, liberam enzimas proteolíticas ticas que causam intensa reação inflamatória no local. 12

13 ALERGIA ALIMENTAR -Dentro do vaso O imunocomplexo (principalmente pela ativação do C`), libera histamina e diversas outras substâncias farmacologicamente ativas (autacóides), ativa proteases, hidrolases e fibrinolisinas.. Torna hemácias e plaquetas aderentes, de modo a formar grumos que obstruem capilares. A ação a de substâncias vasoativas produzidas por basófilos, neutrófilos, linfócitos e plaquetas é acompanhada pela liberação de uma série s de enzimas produzidas pelos eosinófilos, que provocam, em associação com as anteriores, retração do endotélio vascular, seguida por extravasamento de líquidos l e de outros agentes inflamatórios. A inflamação resultante representa o auge da reação do tipo III. Este processo fisiopatológico básico b (inflamação) é responsável pela sintomatologia que varia dentro de amplos limites, dependendo do órgão afetado. ALERGIA ALIMENTAR Ação Mecânica (Insolúveis) Os complexos antígeno geno-anticorpo insolúveis (gigantes) provocam lesão por um outro mecanismo: o mecânico ou obstrutivo. Esta ação a é decorrente do tamanho e do peso molecular dos imunocomplexos, cuja precipitação obstrui capilares (microtrombos( microtrombos) ) e causa fenômenos isquêmicos. É muito difícil separarmos a ação a puramente tóxica t da mecânica, ocorrendo quase sempre simultaneidade (interpenetração) destas ações. a 13

14 ALERGIA ALIMENTAR Para uma melhor compreensão do desenvolvimento dos sintomas, usaremos cinco zonas de formação dos imunocomplexos. Ac (anticorpos) e Ag (antígenos) ZONA 1 AgAgAg - Ac ZONA 2 AgAgAg - AcAc com excessode antígenos e poucos anticorpos zona de interpenetração ZONA 3 AgAgAg - AcAcAc zona de equivalência molecular (patogenia) ZONA 4 AgAg ZONA 5 Ag - AcAcAc zona de interpenetração - AcAcAc c/ excesso de anticorpos e poucos antígenos Zonas 1 e 5 : livres de reação Zonas 2 e 4 : são limítrofes e passíveis de desencadear sintomas Zona 3 : Ponto Máximo M de Reação Zona de patogenia ALERGIA ALIMENTAR Este processo é dinâmico e como as quantidades de antígenos ou de anticorpos são relativas, se uma nova carga de alérgenos entrar no organismo, novos complexos irão se formar, devido à nova síntese de anticorpos e assim sucessivamente. As manifestações clínicas são cíclicas c clicas e variam em tempo, intensidade e gravidade, mesmo quando desencadeadas por um mesmo alérgeno. O estado de equivalência molecular é o maior causador dos sintomas e, como os complexos requerem algum tempo para serem formados, essa é mais uma explicação para o início tardio da sintomatologia mediada por IgGs. 14

15 ALERGIA ALIMENTAR Embora a classificação de Gell e Coombs constitui um sistema prático para a compreensão dos mecanismos imunológicos, estas reações nem sempre ocorrem isoladamente, podendo haver a co-participa participação ou simultaneidade de mais de um tipo e, as reações dos tipos I e III freqüentemente entemente podem coexistir. Quando isto ocorre, geralmente à reação do Tipo I (ação histamínica), segue- se a reação do Tipo III (inflamatória por excelência), responsáveis em conjunto, por um grupo de manifestações clínicas ainda pouco estudadas pelo ângulo imunológico e confundidas com outras doenças e sintomatologias, sendo portanto tratadas de maneira incorreta. Estes mecanismos provocam uma gama de sintomas, muitas vezes de difícil diagnóstico clínico. A coexistência dos mecanismos de hipersensibilidade é uma descoberta muito recente e explica uma imensa quantidade de patologias alérgicas de respostas tardias. ALERGIA ALIMENTAR A Coexistência das Reações de Hipersensibilidade é um mecanismo lógico l e esperado, jáj que no organismo não existem limites ou individualizações, como comumente teorizados, mas sim, uma comunhão de reações ocorrendo simultaneamente, uma vez que estamos expostos a todo instante, a uma grande diversidade de antígenos. Desde que um indivíduo duo seja sensibilizado, ou seja, desenvolva anticorpos contra inalantes, ingestantes e alimentos, como conseqüência, pode ocorrer a produção, subseqüente ente ou simultânea, de IgEs e IgGs específicas, contra o mesmo antígeno, assim como célula c T citotóxica xica. Uma vez que o organismo inicie a produção de IgG, ela logo passará a ser o anticorpo predominante no soro, bloqueando a detecção de qualquer IgE específica coexistente pelo processo de inibição competitiva. Portanto, é importante frisar que a IgE não detectável no soro continua participando da reação. 15

16 Mediadores da Alergia e Hipersensibilidade a Alimentos IgE Reação imediata (clássica) de minutos até 8 horas do contato com o antígeno. 11 a 2% das alergias alimentares Ação histamínica Fixa Reintrodução muito difícil Anticorpos IgE, ligados ao alimento evitado, decrescem significativamente em semanas. Os anticorpos reaparecem logo que o alimento seja consumido novamente. IgG Reação tardia (2-72 horas): por IgG, IgM e Sistema do complemento (C ) Diagnóstico difícil pelos sintomas Ação inflamatória Cíclica (de acordo com a exposição) Eliminação / Reintrodução / Rotação Anticorpos IgG, ligados ao alimento evitado, podem levar de 2 a 12 meses para decrescerem significativamente. Para que os níveis n de anticorpos retornem aos níveis n anteriores, o alimento tem que ser ingerido, freqüentemente entemente por semanas ou meses. Reações Adversas ao Glúten Reações Adversas ao Gluten Não Mediadas pelo S. Imune Mediadas pelo S. Imune Formação de exorfinas: Gluteomorfinas ou Gliadomorfinas Desequilíbrios Nutricionais Mediada por IgE Reação imediata/ Histamínica Tipo I Gell e Combs Qualitativa Mediada por IgG, IgM e Sistema do Complemento Reações tardias/ inflamatórias Tipo III Gell e Combs Quantitativa Mediada por células c T Citotóxicas Reações tardias Tipo IV Gell e Combs Mimetismo Celular ou Molecular Relacionado a doenças auto imunes Doença a Celíaca (auto imune) 0,5 a 2% 16

17 SÍNTESE DOS ANTICORPOS Th 0 TGF$ + APC - IFNy IL-10 Th 1 Th 2 Tr Th 3 IFN( IL-4 IL-10 IL-13 TGF$ IgM IgD Linfócito B TGF$ 5 IFN( +IL-10 TGF$ TGF$ IL-4 +IL-10 +IL-13 VDJ M D G3 G1 A1 G2 G4 E A2 IgA1 IgG2 IgG3 IgG1 TGF$ +IL-10 IgA2 IgE IgG4 3 O balanço entre Th1/Th2 pode determinar se as respostas alérgicas alimentares serão mediadas por IgE, não mediadas por IgE ou uma combinação das duas. Existem vários fatores que afetam a diferenciação do linfócito T em Th1 ou Th2: idade, hereditariedade, órgão de choque envolvido, tipo de antígeno, TGF-beta, modulação das citocinas e microbiota probiótica. Na presença de citocinas como IFN-gama e IL-12 o linfócito T se diferenciará em Th1, enquanto que a estimulação das IL-4 e IL-5 produzirão Th2. As citocinas estimuladas por Th2 promovem a produção anticorpos (principalmente pela ação da IL-4) e a diferenciação e crescimento dos mastócitos. A IL-5 estimula os eosinófilos. As citocinas estimuladas por Th1 promovem a ativação da célula Tcitotóxica e ativação dos macrófagos (imunidade mediada por célula). As células T citotóxicas matam alvos infectados com grande precisão, poupando as células normais adjacentes. 17

18 O conhecimento do desenvolvimento e das funções das células T reguladoras (Tregs), entre elas a Th3, são importantes para o controle da resposta do sistema imune contra tumores e doenças infecciosas, bem como para a inibição do desenvolvimento de auto-imunidade e alergia. Assim, mecanismos reguladores defeituosos podem permitir a quebra da tolerância imune periférica seguida por inflamação crônica e doença. Células T reguladoras (Tregs( Tregs) As células c com função imunorreguladora apresentam como característica básica b a capacidade de produção de citocinas imunossupressoras, como IL-4, IL-10 e TGF-β.. Atuam em uma complexa rede de mecanismos reguladores destinados a assegurar a modulação das respostas imunológicas frente aos diversos antígenos provenientes de agentes infecciosos, tumores, aloantígenos genos, autoantígenos e alérgenos (alimentares e ambientais). As células c T reguladoras direcionam a resposta imune, controlando a magnitude da resposta imunológica e terminando-a a no tempo certo. A indução de células c Tregs naturais CD4+CD25+high pode facilitar o estabelecimento e a manutenção da tolerância imunológica. Células Tregs naturais CD4+CD25+high e outras células c reguladoras, parecem ter um papel-chave na manutenção da tolerância a antígenos endógenos e na regulação da resposta imune induzida por antígenos exógenos. 18

19 Células T reguladoras foram descritas inicialmente por Sakaguchi e colaboradores como células c T CD4+ CD25+. Cerca de 20 anos mais tarde, os grupos de Sakaguchi e Rudensky descreveram mais precisamente esta população pela expressão do fator de transcrição membro da família forkhead-winged helix - Foxp3, crucial no desenvolvimento desta linhagem. A observação que pacientes portadores da doença a fatal autoimune denominada síndrome s IPEX (immune( dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked) não expressam a molécula funcional de Foxp3, ressalta a importância deste fator de transcrição como fundamental no desenvolvimento das Tregs. Células T reguladoras naturais, derivadas do timo, são selecionadas s com base na avidez pelo TCR/MHC, e expressam o fator de transcrição Foxp3, sendo fundamentais para a tolerância ao próprio prio ( self ). Na periferia, células T CD4 naive podem se converter em células c T CD4 Foxp3+ em resposta a antígenos endógenos e exógenos, as chamadas células c Treg induzida (itreg( itreg). TGF-ß é necessário para o desenvolvimento das células c Treg tanto no timo como na periferia. Por outro lado, TGF-ß também m pode promover o desenvolvimento de células c Th17 quando na presença a da citocina inflamatória IL-6. Um metabólito da vitamina A, o ácido retinóico ico é capaz de inibir a diferenciação de Th17, promovendo a diferenciação de Tregs. Além m do desenvolvimento de tolerância próprio, prio, um sistema imune funcional também m necessita desenvolver um estado tolerogênico a antígenos não próprios prios e não patogênicos, como os antígenos da dieta e da microbiota, nestes casos, células c Tregs são fundamentais. 19

20 Embora as ntreg (derivadas do timo e específicas para antígenos próprios) prios) possam suprimir a resposta de células c T efetoras de especificidade diferente, elas precisam ser ativadas pelo auto-ant antígeno cognato. Vários V trabalhos mostraram que células T naive CD4+Foxp3- podem ser convertidas em itreg na presença a de TGF-ß em resposta a antígenos próprios prios encontrados na periferia. As itreg são particularmente importantes na manutenção da tolerância a antígenos presentes no intestino, fonte constante de antígenos da microbiota. Para corroborar, vários v pesquisadores demonstraram que as itreg são preferencialmente induzidas na mucosa intestinal (linfonodos mesentéricos e lamina própria pria do intestino), quando comparados ao baço o e outros linfonodos periféricos. ricos. Nesse contexto, Lafaille e colaboradores, utilizando animais deficientes de ntreg,, mostraram que itreg convertidas na periferia são suficientes para mediar tolerância oral; animais que carregam uma mutação no gene de Foxp3 que os impede de expressar a proteína, e portanto não são capazes de gerar itreg,, não são capazes de se tornar tolerantes a antígenos administrados por via oral, sugerindo que as itreg não somente são suficientes mas também m cruciais para o desenvolvimento de tolerância oral. 20

21 Recentemente, vários v grupos mostraram que as itreg são preferencialmente induzidas por células c dendríticas presentes na mucosa (mas não no baço o e linfonodos periféricos) ricos) de maneira dependente de TGF-ß, reforçando que o intestino é um sítio s privilegiado para a indução de Tregs. Entre as DC presentes na mucosa (especialmente lamina própria pria e linfonodos mesentéricos) envolvidas na diferenciação de itreg, destacam-se se as DC CD103+ que são capazes de liberar ácido retinóico ico durante as fases iniciais de ativação. Além das dendríticas, alguns dados também m sugerem que macrófagos presentes na lamina própria pria também m são capazes de converter células T CD4 naive em células c T Foxp3+ de maneira dependente de IL-10, TGF-ß e ácido retinóico. ico. A produção abundante de TGF-ß e ácido retinóico ico na mucosa e a capacidade do ácido retinóico ico de promover a diferenciação de itreg de maneira dependente de TGF-ß pode estar relacionada à alta frequência de células c T Foxp3+ no intestino de animais saudáveis. Adicionalmente, o aparente efeito sinérgico de TGF-ß e ácido retinóico ico na supressão da resposta pró-inflamat inflamatória pode ser central para a indução de tolerância oral e, portanto, regulação da resposta imune de mucosa e sistêmica. A regulação das respostas imunes adaptativas é crucial para a manutenção da homeostase do sistema imune. Um sistema imune funcional deve fornecer proteção eficiente contra patógenos e células c autólogas transformadas e, ao mesmo tempo, ser capaz de ser tolerante aos autoantígenos genos. A perda da tolerância é um processo multifatorial do qual participam tanto fatores intrínsecos nsecos quanto extrínsecos. 21

22 Atualmente está claro que, após a estimulação antigênica, conforme o ambiente local de citocinas, os LT CD4+ naive se proliferam e se diferenciam em diferentes subtipos efetores com características próprias (Th1, Th2, Th3, TREG, Th17), determinadas pelo perfil de citocinas produzidas e pelas propriedades funcionais. O organismo está sendo cada vez mais exposto a uma grande diversidade de antígenos alimentares (macromoléculas protéicas, ingestantes, aditivos químicos e agrotóxicos) e ambientais, como: Ácaros Pó Mofo Pelo de bichos Perfumes Cosméticos em geral Material de limpeza Metais tóxicos Poluentes ambientais Alterações de temperatura Picada de bicho Medicamentos Estresse 22