Stents farmacológicos com polímero bioabsorvível

Transcrição

1 Stents farmacológicos com polímero bioabsorvível Ricardo Costa, MD, PHD, FSCAI. INSTITUTO DANTE PAZZANESE de Cardiologia

2 Conflito de Interesse Declaro não possuir conflito de interesse em relação a esta apresentação

3 Mortalidade e Nova Revascularização com SF de 1ª Geração

4 Limitações do polímeros de 1 a geração Trobose de stent (tardia e muito tardia) Delayed Healing! Giant cells Necessidade de prolongar TAD x sangramento Retardo na endotelização Inflamação / Reações de hipersensibilidade Aneurimas Prox. Ref. Inflammation *P<0.001 vs. control Prox. Stent Distal Distal Ref. Siqueira. Eur Heart Journal 2007 Eos Sirolimus Control Abn Vasomotion Late catch-up Ruptura do polímero Remodelamento vascular Disfunção endotelial

5 Cumulative incidence (%) Taxa de trombose definitiva com SF de 1 a geração % Years after PCI Incidence density 1.0 / 100 pt years Daemen J, et al. Lancet 2007; 369:

6 Durabilidade da eficácia dos SF de 1 a Geração

7 A questão é: necessitamos de polímeros duráveis nos SF? O polímero durável ideal deveria ser 100% inerte, uma vez que permanecerá no local do implante para sempre O problema é que não existe na natureza nenhum material 100% inerte! O polímero bioabsorvível ideal deveria durar o tempo suficiente para eluir o fármaco e então ser absorvido sem causar danos ao tecido adjacente. A partir daí, o stent voltaria a se comportar como um SNF Em tese, um polímero bioabsorvível que: desaparecesse após cumprir sua missão (proteger transportar - liberar o fármaco); Fosse pelo menos tão biocompatível quanto os duráveis Fosse absorvido sem danos ao tecido local Seria muiito mais seguro que um polímero durável...

8 SEM Endothelialization (%) Endotelização Microscopia eletrônica aos 14 dias em modelo animal Xience V BioMatrix BioMatrix Flex BMS p= NS * * p= NS * * Above struts Between struts * Significantly different from Xience V, BioMatrix Xience V (n=6) BioMatrix Flex (n=6) BioMatrix (n=6) BMS (n=4)

9 Comparação da função endotelial em vasos com SF com polímero durável x absorvível Biolimus A9 eluting stent Sirolimus eluting stent Biolimus A9 eluting stent Sirolimus eluting stent Hamilos MI et al. J Am Coll Cardiol Jun 3;51(22):2123-9

10 Principais Programas de SF com Polímeros Bioabsorvíveis EUA (SYNERGY) Japão (NOBORI) Brasil (INSPIRON) India (MERIT) Singapura (BIOMATRIX)

11 Biomatrix / Nobori (Biosensors / Terumo) Biolimus is a semi-synthetic sirolimus analogue with 10x higher lipophilicity and similar potency as sirolimus. Biolimus is immersed at a concentration of 15.6 g/mm into a biodegradable polymer, polylactic acid, and applied solely to the abluminal stent surface by a fully automated process. Biolimus is co-released with polylactic acid and completely desolves into carbon dioxide and water after a 6-9 months period. The stainless steel stent platform has a strut thickness of 120 m with a quadrature link design.

12 STEALTH (Abizaid, Grube) STent Eluting A9 BioLimus Trial in Humans First In-Man 2:1 randomized n = 120 Biolimus A9 Eluting Stent n = 80 Control Bare Metal Stent n = 40 Primary Endpoint: Late Loss at 6 Months 1 6-m In Stent Late Loss P < m IVUS % obstruction P < ± ± 18% 65% 100% ± ± 2.5% Costa R et al. Am J Cardiol Aug 15;98(4):443-6.

13 LEADERS all-comers Trial Design Stable and ACS Patients Undergoing PCI Assessor-blind 1:1 Randomisation N=1700 Patients 10 European centers BioMatrix Flex (BES)* N=850 Cypher Select (SES) N=850 1:3 Randomisation Clinical F/U N=640 Angio F/U N=210 Clinical F/U N=640 Angio F/U N=210 1 o endpoint: MACE: Cardiac death, MI, clinically-indicated TVR (9 mo) 2 o endpoints: Death, CV death, MI, TLR, TVR Stent thrombosis according to ARC Angiographic study: In-stent % diameter stenosis (9 mo) Late loss, binary restenosis DAPT recommended for 12 months

14 % LEADERS: ECAM (óbito cardíaco, IAM e RLA aos 9 meses) Risk Difference -1.3%, Upper Limit 95% CI 1.1% P non-inferiority = Cypher Select 10.5% 5 BioMatrix Flex 9.2% Rate Ratio = 0.88, 95% CI Months of Follow-up Windecker S. et al., The Lancet 2008; 372 No. 9644:

15 Análise de cobertura endotelial: TCO Lesions with at least 5% uncovered struts Lesions with at least 5% malapposed struts p = x p = x % 40 % BioMatrix Flex (n=26) Cypher Select (n=20) n strut = 6476 n strut = BioMatrix Flex (n=26) 6.7 Cypher Select (n=20) n strut = 6476 n strut = 4592 O Uso de stent Biomatrix resultou em superior cobertura das hastes (10x) e aposição das mesmas (20x) Barlis. et al., Eur Heart J 31, (2010).

16 Resultados Clínicos Tardios Randomized (N=1,707) BES (N=857) BES (N=837) BES (N=832) BES (N=812) BES (N=824) 1-year follow-up (N=1,666; 97.6%) 2-year follow-up (N=1,655; 97.0%) 3-year follow-up (N=1,621; 95.0%) 4-year follow-up (N=1,641; 96.1%) SES (N=850) SES (N=829) SES (N=823) SES (N=809) SES (N=817) 21 Lost to FU 14 lost to FU and alive 7 lost to FU and vital status unknown 12 withdrew 18 Lost to FU 10 lost to FU and alive 8 lost to FU and vital status unknown 15 withdrew Stefanini GG, Lancet Dec 3;378(9807):1940-8

17 % ECAM Landmark 1 Year 25 SES BES 0 to1 year RR 0.88 ( ) P=0.38* 1 to 4 year RR 0.73 ( ) P=0.050* % 10.7% 12.5% 9.2% Months after index PCI No. at risk SES BES P for interaction=0.39 * P values for superiority Stefanini GG, Lancet Dec 3;378(9807):1940-8

18 % IAM Landmark 1 Year SES BES 0 to 1 year RR 1.28 ( ) P=0.25* 1 to 4 year RR 0.60 ( ) P=0.06* % 4.6% Months after index PCI 4.6% 2.6% No. at risk SES BES P for interaction=0.031 * P values for superiority Stefanini GG, Lancet Dec 3;378(9807):1940-8

19 % Trombose Definitiva Landmark 1 Year 6 SES BES 2.0% 0 to 1 year RR 0.99 ( ) P=0.98* 1 to 4 year RR 0.20 ( ) P=0.004* 2.0% % 0.4% Months after index PCI No. at risk SES BES P for interaction=0.017 * P values for superiority Stefanini GG, Lancet Dec 3;378(9807):1940-8

20 Confortable AMI trial Patient Flow 1161 Patients with STEMI 1:1 randomization 4 pts provided preliminary but refused definite consent Biolimus-eluting stent (BES) 575 Patients with 633 lesions Bare-metal stent (BMS) 582 Patients with 649 lesions 11 lost to follow-up 4 refused follow-up 11 lost to follow-up 5 refused follow-up 560 patients followed-up at 1 year (97.4%) 566 patients followed-up at 1 year (97.2%) Rabber L. PCR 2012

21 MACE (%) Desfecho Primário ECAM (1 ano) yr HR 0.49 ( ) P=0.004 BMS 8.7 % 4 2 BES 4.3 % 0 No at risk BMS BES Days 0 since 0 index procedure Rabber L. PCR 2012

22 Target-vessel Reinfarction (%) Desfecho secundário reinfarto yr HR 0.20 ( ) P= No at risk BMS BES BMS 2.7 % BES 0.5 % Days since index procedure Rabber L. PCR 2012

23 Ischemia-driven TLR (%) Desfecho secundário Nova revasc guiada por isquemia yr HR 0.28 ( ) P< BMS 5.7 % No at risk BMS BES 2 0 BES 1.6 % Days since index procedure Rabber L. PCR 2012

24 Definite Stent Thrombosis (%) Trombose definitiva (ARC) yr HR 0.42 ( ) P= BMS 2.1 % BES 0.9 % No at risk BMS BES Days since index procedure Rabber L. PCR 2012

25 Synergy (Boston Scientific) Polímero bioabsorvível (PLGA) na superfície abluminal Hastes finas de platina-cromo mm ( ) Durable Permanent Polymer + Drug 360 Around Stent Current Durable Polymer Abluminal Bioabsorbable Polymer PLGA Bioabsorbable Polymer + Everolimus * on Abluminal Side of Stent * 2 doses of everolimus evaluated: one similar to PROMUS Stent and one that is half the dose Presented by Ian Meredith, MBBS, PhD at TCT 2010 The SYNERGY stent is an investigational device. Not for sale.

26 Desenho do Estudo EVOLVE Patients with de novo native coronary lesions 28 mm in length, RVD 2.25 mm 3.5, %DS>50 (excluded LM disease, CTO, AMI or recent MI) Randomized 1:1:1 at 29 sites (EU, Australia, New Zealand) PROMUS Element N=98 SYNERGY N=94 SYNERGY ½ Dose N=99 Desenho de não-inferioridade Desfecho primário clínico: FVA (óbito, IAM or nova intervenção relacionados ao vaso-alvo) at 30 days Desfecho primário angiográfico: Perda tardia intra-stent aos 6 meses

27 Late loss, mm Difference (SYNERGY PROMUS) Perda tardia aos 6 meses Late Loss at 6 Months P=0.19* P=0.56* Difference and 95.2% UCB SYNERGY Noninferiority Threshold P<0.001 SYNERGY ½ Dose P<0.001 PROMUS Element SYNERGY SYNERGY ½ Dose Noninferiority is proven because the upper 95.2% confidence bound of the difference in 6-month late loss is <0.20 for both SYNERGY stents Intent-to-treat; *P values for superiority comparison

28 Revascularização e trombose aos Patients, % 6 meses All P=N.S. PROMUS Element SYNERGY SYNERGY ½ Dose TVR TLR Non-TLR TVR Stent Thrombosis Intent-to-treat; P values are versus PROMUS Element (Fisher exact test)

29 BioMime Sirolimus Eluting Stent

30 merit-1 Study Design Study to assess the safety and efficacy of BioMime Stent in 30 patients with single de-novo lesions in a single centre Stent diameters 2.50 to 3.50 mm Stent lengths 13 to 24 mm Primary Safety and Efficacy End-points MACE at 30 days, Late loss by QCA at 8months

31 MACE Hierarchical Primary Endpoint: Composite of Death, MI & TLR (%) All Death (%) Cardiac Death Myocardial Infarction (%) Q-wave MI Non-Q-wave MI TLR (%) TVR excluding TLR (%) 30 days 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 8 months 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) Nenhum caso de trombose de stent

32 QCA Analysis * Follow up Late Loss In-segment 0.21 In-stent 0.15 Binary Restenosis 0% Core Lab MEDIAN VALUES PRELIMINARY QCA ANALYSIS

33 Plataforma CoCr L605 Polímero Biodegradável Droga Sirolimus 80 μm PLA + PLGA 1,4 μg/mm 2

34 Características da Cobertura Espessura = 5µm Cobertura Abluminal Liberação controlada da droga Degradação completa em 6 9 meses

35 ESTUDO INSPIRON Pacientes com até 2 lesões poderão ser inclusos (exceto overlapping) desde que o tratamento seja realizado com o mesmo tipo de stent. - diâmetro 2.5mm a 3.5 mm - comprimento de 16 e 19mm (estimativa visual) Randomização 1:2 (Cronus x INSPIRON) 1 mês de seguimento clínico Core Lab Reestudo angiográfico e ultrassonográfico aos 6 meses 60 meses de seguimento clínico Clopidogrel 1 mês BMS e 6 meses no grupo DES

36 Perda Luminal aos 6 meses Intra-Stent Intra-Segmento P = 0,003 0,76 P = 0,006 0,46 0,22 0,19

37 ESTUDO INSPIRON Resultados DO USIC 50 % de Obstrução do Stent P < 0,001 27,6 ±11,1% ,2± 7,4% Inspiron Cronus

38 Metanálise: SF com polímero bioabsorvível vs. durável de 1ª geração

39 Metanálise: Eficácia

40 Metanálise: Segurança

41 A pergunta a responder é: Como estes SF com polímero bioabsorvível se comportarão frente aos SF com polímeros duráveis de 2 a geração (Xience V/ Prime, Promus Element, Resolute)??

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48 Estudo BIOACTIVE 40 Pacientes Core Lab XIENCE V N = 20 BIOMATRIX N= 20 Aos 6 meses: IVUS OCT Pesquisa de função endotelial PI: Breno Almeida

49 Conclusões Os polímeros duráveis dos SF de 1 a geração tem se correlacionado com a ocorrência de eventos adversos, sobretudo no seguimento mais tardio (>1 ano); Em teoria, um polímero mais compatível que carreie e controle a liberação do fármaco e depois seja absorvido cumpriria a missão e reduziria a possibilidade de eventos adversos, sobretudo no longo prazo; Ainda que haja alguma evidência clínica destes benefícios frente aos SF de 1ª geração, ainda é uma incógnita como estes dispositivos se compararão aos SF de 2ª geração com polímeros duráveis (ex. Xience V/Prime; Promus Element, Resolute,etc.).

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