DIRETRIZES SOBRE CRISES NEONATAIS. OMS e ILAE

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1 DIRETRIZES SOBRE CRISES NEONATAIS OMS e ILAE Tradução Viviane C. Quixabeira Claudia P. Bento Letícia Sauma Marilisa M. Guerreiro INTRODUÇÃO As crises epilépticas ocorrem comumente em recém-nascidos, tanto a termo quanto pré-termo. Apesar da frequência e relevância clínica das crises neonatais, atualmente não existem diretrizes claramente definidas baseadas em evidências para abordar questões importantes quanto ao seu manejo. As diretrizes são necessárias para que possam ser aplicadas em diferentes centros de saúde com variados recursos e que possam ser adaptadas pelos prestadores de saúde de todos os níveis de especialização. As crises neonatais, um dos eventos neurológicos mais frequentes em recém-nascidos, refletem ampla variedade de distúrbios do sistema nervoso central (SNC) que ocorrem nos períodos pré, peri ou pós-natais. Estes podem variar de doenças auto-limitadas benignas até transtornos graves, prolongados e que ameaçam a vida. As crises neonatais também são manifestações comuns de distúrbios metabólicos ou infecciosos. Com o aumento e disponibilidade de ferramentas diagnósticas, como eletroencefalograma (EEG), vídeo-eeg e exames de imagem precoces, o diagnóstico de epilepsia neonatal tem sido mais preciso. Alguns aspectos do tratamento de crises neonatais pouco mudaram ao longo dos últimos 50 anos. A investigação diagnóstica deve ser iniciada precocemente até que a causa seja determinada. Embora a maioria dos recém-nascidos que apresentam crises epilépticas sejam tratados com drogas antiepilépticas (DAEs), poucos estudos abordam as questões relacionadas ao seu uso, como drogas de primeira e segunda linha, sua farmacocinética, a duração do tratamento e os métodos de interrupção do tratamento após ter conseguido o controle adequado das crises. Em particular, há falta de estudos randomizados controlados para validar um algoritmo de tratamento de crises neonatais. As DAEs utilizadas ainda são medicamentos antigos, associados a muitos efeitos colaterais. Além disso, o controle clínico das crises neonatais utilizando-se as duas DAEs mais comuns - fenitoína e fenobarbital - é atingido em apenas 50 a 80% dos casos, com menor efeito no controle da maioria das crises eletrográficas neonatais. O manejo das crises neonatais se torna ainda mais difícil em locais com poucos recursos, devido ao número limitado de instalações disponíveis para o diagnóstico, tratamento e acompanhamento. Independentemente das tentativas imediatas para suprimir as crises neonatais com DAEs, o risco de déficit do desenvolvimento neurológico subsequente e morte precoce é substancial. Os recém-nascidos com crises apresentam risco de morte, enquanto sobreviventes apresentam risco de comprometimento neurológico, atraso no desenvolvimento, epilepsia tardia e prejuízo cognitivo. Por isso é importante a realização de uma revisão sistemática baseada em evidência para se determinar o melhor diagnóstico e tratamento para o controle das crises neonatais. ÂMBITO DAS DIRETRIZES E PÚBLICO-ALVO Essas diretrizes foram formuladas em resposta a um pedido de orientação para manejo de crises neonatais, esperando-se resolver algumas controvérsias existentes nesse campo e padronizar a prática. Todos os profissionais de saúde envolvidos no cuidado do recém-nascido são comumente confrontados com o problema clínico de crises neonatais. Apesar da frequência desses eventos, que podem ser agudos, sintomáticos ou ser o início de uma epilepsia subsequente, não há respostas atualmente disponíveis para as principais dúvidas sobre o manejo, nem diretrizes baseadas em evidências para as crises neonatais. No entanto, as preocupações clínicas vão além das levantadas pelo médico especialista. Estas diretrizes são destinadas a neonatologistas, neurologistas pediátricos, pediatras, clínicos gerais, enfermeiros e todos os outros profissionais de saúde que podem ser responsáveis por resolver os problemas dos recém-nascidos com crises epilépticas que ocorrem dentro dos primeiros 28 dias de vida (até 44 semanas após a

2 concepção). O documento foi escrito para que ele possa ser aplicado e praticado em todos os serviços de saúde: desde aqueles com recursos limitados, até centros que oferecem cuidados terciários. METODOLOGIA O Grupo de Desenvolvimento de Diretrizes (GDG) foi convocado para se pronunciar sobre o conteúdo e o processo, a interpretação das evidências, e para formular e finalizar as recomendações. As questões a seguir foram identificadas como sendo de alta prioridade: Questões Práticas Qual é a prevalência das várias causas de crises neonatais em diferentes regiões do mundo? Quais os fatores clínicos e os melhores testes diagnósticos que predizem o prognóstico das crises neonatais? Perguntas diretamente relacionadas com o manejo de crises neonatais: 1. Quais as crises neonatais que requerem tratamento agudo com DAEs? 2. Qual é a eficácia clínica do tratamento empírico de recém-nascidos com crises (antes de exames laboratoriais) por hipoglicemia, hipocalcemia, e infecção bacteriana / meningite? 3. Qual é a DAE preferencial de primeira linha para um recém-nascido com crises que requerem tratamento? 4. Qual é a DAE preferencial de segunda linha para um recém-nascido com crises que não respondem à dose máxima tolerada de fenobarbital? 5. Se um recém-nascido tem crises epilépticas e é controlado com a DAE atual, quando a medicação deve ser interrompida? 6. Se um recém-nascido tem crises epilépticas e é controlado com a DAE atual, como deve ser interrompida a medicação? 7. Qual é o efeito do tratamento profilático sobre a mortalidade em recém-nascidos de risco com encefalopatia hipóxico-isquêmica, recorrência de crises e/ou resultados neurológicos a longo prazo? 8. Qual é o valor do EEG no manejo de um recém-nascido com crises epilépticas? 9. Qual é o valor da neuroimagem no diagnóstico, avaliação das etiologias, tratamento e prognóstico do recémnascido com crises epilépticas? Seleção de estudos Nós pesquisamos todos os trabalhos publicados, bem como estudos observacionais para obter informações úteis relacionadas com as questões prioritárias. Artigos recentes de revisão foram também inclusos, com referências específicas relevantes. Tipo de participantes Recém-nascidos a termo com crises clínicas e / ou eletrográficas, com início dentro dos primeiros 28 dias de vida e recém-nascidos pré-termo que apresentaram crises clínicas e / ou eletrográficas com início antes de uma idade corrigida de 28 dias (44 semanas após a concepção). Qual é a prevalência das várias causas de crises neonatais em regiões geográficas diferentes do mundo? Levando-se em consideração as diferenças nas características das populações estudadas, diferentes desenhos e centros de estudo, além das diversas classificações e definições utilizadas, é difícil fornecer uma única estimativa da prevalência de crises neonatais. Entre os recém-nascidos com crises epilépticas, as prevalências são as seguintes: encefalopatia hipóxicoisquêmica (HIE): 38-48%; hipoglicemia: 3-7,5%; hipocalcemia: 2,3-9%; infecções do SNC: 5,5-10,3%. A prevalência destas quatro etiologias não parece ser diferente entre recém-nascidos a termo e prematuros. Além disso, não foram encontradas diferenças de taxas entre os estudos publicados antes e depois de 1990.

3 Os estudos relatam maior frequência de crises neonatais no sexo masculino do que no feminino, bem como maior frequência em negros do que na raça branca, ou em outras etnias, além de maior frequência em prematuros. A maioria dos estudos foi realizada em países desenvolvidos, e poucos em países em desenvolvimento. Quais os fatores clínicos e testes diagnósticos para melhor predizer o prognóstico de crises neonatais? Os estudos incluídos na revisão vêm de um nível moderado de evidência por causa das limitações das populações de estudo, desenho do estudo, período insuficiente de acompanhamento clínico e dados esparsos. Além disso, a falta de eletroencefalograma (EEG) de confirmação em alguns estudos pode influenciar os resultados por causa da inclusão de recém-nascidos apenas com crises clínicas e pela inclusão de possíveis eventos não epilépticos. Todos os estudos, com exceção de um, foram realizados em países desenvolvidos, em ambientes bem equipados para diagnosticar as crises com precisão, controlá-las, tratá-las e avaliar os resultados. Portanto, todos os resultados podem não ser aplicáveis em locais com recursos limitados. Em geral, o prognóstico e os resultados das crises neonatais são determinados pelo exame neurológico, pelo neurodesenvolvimento e pela presença de epilepsia pós-neonatal. Os principais fatores precoces confiáveis para avaliar os resultados do desenvolvimento neurológico tardio são a etiologia subjacente das crises e os padrões específicos no EEG. O EEG interictal, o EEG ictal e a neuroimagem são os métodos mais poderosos para o prognóstico das crises neonatais. A atividade de base do EEG é significativa e independentemente relacionada com o resultado do neurodesenvolvimento. Um exame neurológico anormal parece estar relacionado com um resultado adverso também. Uma vez que este parâmetro é independente de qualquer equipamento de diagnóstico, deve ser parte importante do plano de seguimento para lactentes com crises neonatais. Como recém-nascidos prematuros parecem ter maior risco para evolução adversa a longo prazo do que os nascidos a termo com crises, eles têm que ser seguidos de perto. Diferentes instrumentos padronizados estão disponíveis para a avaliação do desenvolvimento neurológico em lactentes; eles podem ser adaptados à população específica. A idade-adequação e a qualidade das competências são cruciais para a sua qualidade e confiabilidade. Os efeitos de DAEs no cérebro imaturo e em desenvolvimento não são claros. Não há dados convincentes de que a curto prazo ou a longo prazo possam alterar a função cognitiva. Não foi encontrado estudo para abordar esta questão. Os instrumentos de avaliação devem ser adaptados aos ambientes de baixa renda. MANEJO DAS CRISES NEONATAIS QUESTÃO 1 - Quais as crises neonatais que necessitam de tratamento imediato com DAEs? Em neonatos com crise epiléptica a propedêutica deve ser iniciada rapidamente para determinar a causa. Nenhum estudo controlado e randomizado ou observacional bem conduzido foi realizado comparando os efeitos do tratamento em pacientes em uso de DAE com aqueles que não utilizam. Existem algumas evidências em estudos observacionais que durante as crises clínicas ou eletrográficas acontecem prejuízo ao desenvolvimento cerebral e estão associadas a piores resultados. Apesar da falta de estudos, os efeitos benéficos de um tratamento curto e adequado com DAE superam possíveis danos ou efeitos colaterais da medicação. Crises epilépticas devem ser tratadas se tiverem duração maior que 3 minutos ou quando forem curtas, mas em salvas (NÍVEL DE RECOMENDAÇÃO FORTE). Nos serviços especializados no quais a realização de eletroencefalograma é disponível, todas as crises eletrográficas devem ser tratadas, mesmo na ausência de manifestação clínica (NÍVEL DE RECOMENDAÇÃO FORTE, CONTEXTO-ESPECÍFICO).

4 QUESTÃO 2 - Qual é a eficácia clínica do tratamento empírico de neonatos com crise epiléptica por hipoglicemia, hipocalcemia e infecção bacteriana/meningite? Não existem evidências que apoiem ou rejeitem o tratamento empírico. A prevalência de hipoglicemia em neonatos com crises epilépticas é de 3-7,5%. O possível risco é, com o tratamento empírico, causar hiperglicemia em pacientes com encefalopatia hipóxico-isquêmica. Realizar glicemia capilar antes do tratamento. A prevalência de hipocalcemia varia nos vários estudos, com redução após o melhor manejo nutricional que é feito atualmente. Cálcio intravenoso pode levar a efeito deletério grave, não sendo possível predizer risco vs benefício para o seu uso empírico. Quanto aos casos de causa infecciosa, caso haja suspeita clínica deve-se utilizar medicações por via endovenosa para cobertura do SNC. Epilepsia por dependência à piridoxina é uma doença rara. O diagnóstico pode ser estabelecido clinicamente por melhora das crises após a administração da piridoxina. A não identificação dessa entidade pode causar efeitos deletérios para o paciente, todavia atrasar o diagnóstico de outras causas primárias também pode causar danos. Portanto, não é possível estabelecer risco vs benefício do tratamento empírico com piridoxina. RECOMENDAÇÃO Em toda crise epiléptica neonatal deve-se descartar ou tratar a hipoglicemia antes de iniciar uma DAE (NÍVEL DE RECOMENDAÇÃO FORTE). Em locais nos quais não há como realizar glicemia, deve-se estabelecer tratamento empírico com glicose (NÍVEL DE RECOMENDAÇÃO FRACO, CONTEXTO-ESPECÍFICO). Se existirem sinais clínicos sugestivos de sepse ou meningite, deve-se avaliar acometimento do SNC por meio de coleta liquórica e tratar com antibióticos adequados (NÍVEL DE RECOMENDAÇÃO FORTE). Em locais onde não é possível realizar punção lombar, considerar tratamento empírico com antibióticos quando existe suspeita clínica (NÍVEL DE RECOMENDAÇÃO FRACO, CONTEXTO-ESPECÍFICO). Deve-se realizar nível sérico de cálcio e tratar hipocalcemia (NÍVEL DE RECOMENDAÇÃO FORTE, CONTEXTO-ESPECÍFICO). Na ausência de hipoglicemia, meningite, hipocalcemia ou outras etiologias de base (insulto hipóxicoisquêmico, hemorragia intracraniana), o tratamento com piridoxina deve ser considerado antes do tratamento com DAEs (NÍVEL DE RECOMENDAÇÃO FRACO, CONTEXTO-ESPECÍFICO). QUESTÃO 3 - Qual a terapia de primeira linha para neonatos que necessitam de DAEs? Comumente é usado fenobarbital ou fenitoína. Existe apenas um único estudo, de pouca qualidade, controlado e randomizado comparando a eficácia dessas duas drogas; todavia, apenas 55% dos neonatos respondem com o uso de uma ou ambas as drogas. Fenobarbital é de fácil administração podendo ser usado apenas uma vez ao dia. Fenitoína tem mais efeitos colaterais que fenobarbital (alterações cardíacas, extravasamento). Além disso, o nível terapêutico e o tóxico são próximos sendo necessárias dosagens séricas mais frequentes que a do fenobarbital. Fenobarbital é mais barato e possui maior disponibilidade que fenitoína. Fenobarbital deve ser utilizado como medicação de primeira linha em crises neonatais. Fenobarbital deve ser rapidamente disponibilizado (NÍVEL DE RECOMENDAÇÃO FORTE).

5 QUESTÃO 4 - Qual é a medicação de segunda linha preferencial para crises neonatais que não responderam à dose máxima de fenobarbital? Há um estudo observacional comparando midazolam com fenitoína. A qualidade de evidência do estudo é fraca. Existe benefício significativo no uso de midazolam como droga de segunda linha para controle das crises. Todavia, não foram observadas diferenças quanto ao desenvolvimento neurológico a longo prazo. Dois estudos avaliaram os efeitos da lidocaína e benzodiazepínicos no controle das crises. A qualidade de evidência é baixa. Não houve diferença significativa entre as drogas. Não foi observado efeito quanto ao desenvolvimento neurológico a longo prazo. Comparada aos benzodiazepínicos, a lidocaína tem nível terapêutico estreito e necessita de monitorização cardíaca enquanto está sendo administrada, além de não estar disponível em todos os serviços. Em contrapartida, benzodiazepínicos possuem alto risco de depressão respiratória. Fenitoína também requer monitorização cardíaca. Em neonatos que continuam tendo crises apesar da dose máxima de fenobarbital, tanto benzodiazepínicos, como fenitoína ou lidocaína podem ser utilizados como drogas de segunda linha. O uso de fenitoína e lidocaína requerem monitorização cardíaca. QUESTÃO 5 - Se um recém-nascido tem crises epilépticas controladas com esquema terapêutico atual, quando a medicação deve ser retirada? Estudos observacionais sugerem que a maioria dos neonatos nos quais há controle das crises e que possuem exame neurológico, EEG e neuroimagem sem alterações apresentam um baixo risco (<10%) de recorrência das crises. Quando comparados pacientes com suspensão de DAE com aqueles que mantiveram seu uso após a melhora das crises, não existem evidências significativas sobre a manutenção ou não da DAE em relação à recorrência das crises, ocorrência de epilepsia, paralisia cerebral ou atraso no desenvolvimento. Devido aos custos para familiares e sistema de saúde, prioriza-se a interrupção da DAE no período neonatal. Não existe nenhuma informação a respeito do tempo de controle das crises e o início da suspensão da medicação. O tempo sugerido nessa diretriz é de 72 horas, baseando-se em opinião de especialistas. Em neonatos com exame neurológico normal e/ou eletroencefalograma sem alterações, deve-se considerar interromper o uso da DAE na ausência de crises por 72 horas. Em caso de recorrência, retornar com a medicação (NÍVEL DE RECOMENDAÇÃO FRACO). QUESTÃO 6 - Se um recém-nascido tem crises epilépticas e está sem crises com o tratamento atual, como a droga deve ser suspensa? Não há registros sugerindo que a retirada gradual de DAE tenha efeito no resultado a curto ou longo prazo. Não há registros sobre a sequência de retirada de DAEs, quando o neonato está em politerapia. Dessa forma, as recomendações sobre a retirada das DAEs são baseadas em opinião de especialistas. Em neonatos cujo controle da crise foi adquirido com monoterapia, a medicação pode ser retirada abruptamente, sem necessidade de reduções graduais das doses.

6 Em neonatos cujo controle foi adquirido com múltiplas DAEs, as medicações devem ser interrompidas uma de cada vez, com o fenobarbital sendo a última droga a ser retirada. Questão 7 Qual é o efeito do tratamento profilático para os neonatos de risco com encefalopatia hipóxicoisquêmica (EHI) na mortalidade, recorrência de crises e/ou resultados neurológicos a longo prazo? Resumo das evidências Valores e benefícios Identificamos 2 estudos 1 RCT (estudo controlado randomizado) e um observacional que avaliaram os efeitos da terapia profilática na mortalidade de lactentes com EHI. A gradação da qualidade de evidência foi muito baixa. Não houve nenhum efeito significativo na mortalidade (RR agrupado 1.80, 95% IC: 0.78 a 4.19). Um RR de 1.80 com um amplo intervalo de confiança significa que não podemos excluir completamente um dano significativo na mortalidade com tratamento profilático com fenobarbital. Encontramos 2 estudos RCTs examinando o efeito da terapia profilática em evolução neurológica anormal. Um estudo reportou os resultados na alta hospitalar, enquanto outro relatou a incidência aos 3 anos de idade. A qualidade da evidência foi moderada. O efeito combinado foi de 56% (95% CI: 24% a 79%) de redução de risco na evolução neurológica anormal. O fato de que um efeito combinado significativo essencialmente provém de um único estudo, no entanto, diminui a confiança nesse resultado. Identificamos 4 estudos 3 RCTs e um observacional que observaram o efeito da terapia sobre a incidência de crises durante a internação hospitalar inicial. Esses estudos usaram diferentes doses de fenobarbital (10 a 40mg/kg). A qualidade da evidência foi muito baixa. Não houve diferença no risco de crises subsequentes (RR agrupado: 0,84, 95% IC: 0,34 a 2,09). Existe um debate a respeito dos efeitos adversos de DAEs sobre o desenvolvimento cerebral, mas sem evidências de estudos clínicos. Nenhuma terapia profilática pode evitar medicações adicionais e custos associados. Levando-se em conta essas considerações e evidência de baixa a muito baixa qualidade para benefícios não significativos em resultados importantes, formadores de opinião e provedores da saúde estão menos propensos a dar um alto valor ao tratamento profilático com fenobarbital. Na ausência de crises epilépticas em neonatos com EHI, não é necessário ser fornecido tratamento profilático com fenobarbital (NÍVEL DE RECOMENDAÇÃO FORTE). Questão 8 Qual é o valor do eletroencefalograma no manejo de um recém-nascido com crises? Estudos prospectivos. Estudos prospectivos relataram associação entre crises neonatais e evolução neurológica anormal, morbidade e mortalidade; similarmente, outros autores notaram que as características do EEG podem ajudar a determinar a etiologia e os resultados. Parece haver associação entre a quantidade de crises eletrográficas e a mortalidade e a morbidade subsequentes nos lactentes de risco para crises e nos lactentes com asfixia perinatal. Um EEG normal no período neonatal parece ter uma sensibilidade de 96% e uma especificidade de 81% na previsão de ausência de crises nos primeiros 2 anos de vida; outro estudo encontrou que o EEG pode ajudar a prever a persistência de crises. É controversa a ideia de que o EEG pode ajudar no manejo terapêutico. Estudos retrospectivos. Vários estudos relataram associação entre os achados anormais no EEG e os achados neurológicos, incluindo atraso do neurodesenvolvimento, epilepsia e morte. Parece haver boa correlação entre a atividade de base anormal e o prognóstico. EEGs seriados, assim como EEG no primeiro dia de vida, também demostraram que ajudam a determinar o prognóstico a longo prazo. EEG é o método mais acurado para confirmar que o evento clínico tem origem epiléptica. No entanto, o método padrão de diagnóstico é o reconhecimento clínico de crises neonatais. O risco de realizar um EEG no neonato é mínimo, predominantemente relacionado com o desconforto transitório e a irritação do escalpo. Alguns fatores precisam ser considerados como: padrão mínimo aceitável para o equipamento, treinamento mínimo requisitado para as técnicas do EEG e interpretação do EEG por pessoal treinado. O custo de realizar um EEG (aquisição e manutenção do aparelho, dos suprimentos e da mão-de-obra) pode sobrecarregar a assistência médica com recursos limitados. Em geral, os benefícios compensam os custos. A aplicação do EEG para determinar os fatores etiológicos específicos é bem limitada. No entanto, existem alguns padrões do EEG que podem ser específicos para algumas doenças cerebrais neonatais, essas condições são

7 bastante raras, representando proporção muito pequena e não são testes diagnósticos essenciais para essas doenças. Embora o dano relativo da realização de um EEG seja desprezível, parece não haver benefício na realização do EEG para esta finalidade somente, quando outros testes mais definitivos estão à disposição (como neuroimagem ou diagnóstico de doença infecciosa). Não foram realizados estudos que avaliassem a influência da terapia com DAE na eliminação das crises eletrográficas. Os benefícios são específicos ao contexto. Em centros de saúde onde EEG não está disponível, a resposta ao tratamento é melhor avaliada pela observação clínica. O propósito da realização do EEG para determinação do prognóstico é baseado na ideia de maximizar o potencial do lactente através de uma intervenção precoce. Quando disponível, todas as crises clínicas no período neonatal devem ser confirmadas por EEG (NÍVEL DE RECOMENDAÇÃO FORTE, CONTEXTO-ESPECÍFICO). EEG não deve ser realizado com o único motivo de determinar a etiologia de crises clínicas nos neonatos. Questão 9 Qual é o valor da imagem do encéfalo no diagnóstico, avaliação da etiologia, tratamento e prognóstico do recém-nascido com crises? Ultrassom. Um estudo registrou que por volta de 10% dos lactentes com crises neonatais tem achado anormal no US transfontanela, enquanto outro estudo relatou que 43% dos lactentes tem US anormal. Tomografia Computadorizada (TC)/ Ressonância Magnética (RM). Um estudo relatou que os achados da RM em neonatos com crises não tiveram correlação com os sinais clínicos de insulto perinatal ou causas perinatais de injúria cerebral; semelhantemente, outro estudo observou que 88% (14/16) dos neonatos com crises tiveram hemorragia ou isquemia detectada na RM, e que a RM pode detectar lesões isquêmicas antes do US. Não há registro que apoie o uso de neuroimagem para determinar se as crises clínicas ou eletrográficas estão presentes. No entanto, pode ser uma ferramenta útil no diagnóstico de lesões intracranianas que podem estar associadas a crises neonatais. Cada modalidade US, TC ou RM tem sua força e fraqueza relativa no diagnóstico de várias doenças cerebrais. Estes exames podem ser caros e consumirem recursos. Além disso, a tecnologia pode ser difícil de sustentar e operar em áreas com poucos recursos. DAE. Não há nenhum registro que sustente o uso de neuroimagem para determinar a eficácia do tratamento com Há pouca evidência qualitativa de que os achados de neuroimagem podem ser utilizados como um entre vários fatores para determinar o prognóstico a longo prazo; os benefícios para conduzir esses testes para avaliar o prognóstico não são claros e estão relacionados aos achados etiológicos. A investigação radiológica (US, TC e RM) do encéfalo não deve ser realizada para determinar a presença ou ausência de crises clínicas ou para avaliar a eficácia do tratamento com DAE em neonatos. Esses exames podem ser realizados como parte de ampla avaliação da etiologia das crises neonatais ou para determinar o prognóstico dos neonatos com crises (NÍVEL DE RECOMENDAÇÃO FRACO, CONTEXTO- ESPECÍFICO).