ASPECTOS ODONTOLÓGICOS DOS TRANSPLANTES

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1 8 ASPECTOS ODONTOLÓGICOS DOS TRANSPLANTES INTRODUÇÃO: Os transplantes têm atualmente alta taxa de sucesso devido não apenas ao aperfeiçoamento das técnicas, mas também ao melhor conhecimento dos princípios imunológicos da rejeição e do uso de imunossupressores eficientes. O organismo tende a eliminar substâncias consideradas estranhas, principalmente as que têm propriedades antigênicas. A rejeição de transplantes alogênicos (mesma espécie, xeno de espécie diferente) baseia-se na presença de antígenos na superfície das células nucleadas, chamados HLA (Human Lymphocyte Antigen). Se por um lado este mecanismo de defesa é indesejável nos transplantes é fundamental para a preservação do organismo em outras situações. Células neoplásicas podem ser eliminadas por apresentarem antígenos na superfície, reconhecidos pelo sistema imune do próprio indivíduo onde foram formadas. Como as hemácias não apresentam HLA, transfusões sangüíneas podem ser feitas sem considerar estes antígenos (Ag). Por outro lado o sistema ABO é de extrema relevância nos transplantes. SISTEMA HLA As células nucleadas e plaquetas apresentam na superfície glicoproteínas potencialmente imunogênicas a indivíduos da mesma espécie (os espermatozóides têm HLA), chamados de Ag de histocompatibilidade. Foram inicialmente descritos nos linfócitos, que são ricos nestes Ag, e assim chamados de HLA. MHC (Major Histocompatibility Complex) refere-se aos genes responsáveis pela expressão das proteínas HLA, localizados no cromossomo 6, em 4 locos - A, B, C, D, cada um na forma de vários alelos. O MHC são genes Ir (Immune reaction). Os genes HLA são codominantes, i-e, os filhos expressam em suas células os Ag dos pais. Se duas raças isogênicas de camundongos são cruzadas, F1 expressarão os Ag-HLA das 2 raças e aceitarão transplantes das duas. O sistema HLA (MHC) pertence a uma superfamília de moléculas relacionadas aos receptores de células T CD2, CD4, CD8, que facilitam a interação com Ag ou entre a célula-ac. HLA - A, B, C (MHC-I) são chamados de SD (serum determined) porque são determinados usando-se Ac séricos. O teste é feito com linfócitos + Ac + C (soro de coelho). Se os linfócitos forem mortos o teste é + para aquele tipo de HLA. O Ac contra HLA para tipagem pode ser obtido: - durante a gestação linfócitos do feto podem cruzar a placenta e sensibilizar a mãe com Ag-HLA do pai (como acontece com o sistema Rh). - pacientes com transfusões sangüíneas múltiplas. - pacientes que rejeitaram enxerto renal. O MHC-I de células infectadas por vírus apresenta Ag ao linfócito CD8, citotóxico. O MHC-I é formado de uma polipeptídeo α com 3 domínios, associado a uma proteína pequena chamada β2 microglobulina. O HLA-D é LD (Lymphocyte determined) porque é classificado por cultura mista de linfócitos. O HLA-D apresenta três sub-regiões DP, DQ e DR, é chamado de MHC-II, e é expresso nas células apresentadoras de Ag. O Ag é processado nos lisossomos e apresentado ao linfócitos CD4. O MHC-II tem duas cadeias (α e β).

2 9 PAI MÃE F1 Célula F1 H1a H1a H1b H1b H1a H1b H1b H1a Considerando os locos A, B, C. Expressão Codominante PAI MÃE A1 A2 A3 A9 CW3 CW4 CW5 CW5 B8 B12 B7 Bw35 F Para 4 filhos há 25% de probabilidade de HLA igual. Os locos A e B têm cada um cerca de 20 alelos, mas apenas um é expresso no cromossomo 6. No outro cromossomo 6 da mesma pessoa, outro alelo pode ser expresso, havendo codominância. O loco C tem 5 tipos de HLA e o loco D 6 tipos. A letra W significa Workshop. HLA E DOENÇAS HUMANAS: Vários estudos mostram correlação entre sistema HLA e doenças humanas. A espondilite anquilosante ocorre em homens jovens, com comprometimento da coluna e articulação sacro-ilíaca. Cerca de 80% são HLA-B27. Doença celíaca (enterite devido a sensibilidade ao glúten) DOENÇA HLA FATOR DE RISCO (%) Espondilite B27 87 Anquilosante Doença celíaca B8 80 Artrite reumatóide DR4 5.8 Hepatite crônica ativa DR Diabete juvenil DR3 DR4 DR3 e DR

3 10 HLA - CAMUNDONGO: O sistema de histocompatibilidade do camundongo é muito estudado. Têm 14 locos, e o mais importante é chamado H-2 (H-Histocompatibilidade), que codifica pelo menos 27Ag. Está localizado no cromossomo 17. Exemplo de alelos H2 Alelo Ag expressos Raça H2b 2, 5, 14, 22, 27, 28, 29, 33 C57bL/10J H2d 3,4, 6, 8, 10, 14, 27, 28, 29, 31 DBA/2J Transplante de C57 para DBA são reconhecidos Ag 2, 5, 22, 23. Concentração de H2 nos tecidos Baço +++ Pulmão ++ Testículo + - Timo +++ Coração + Cérebro + - Fígado ++ Hemácias + - SISTEMA A, B, O Expressão nas hemácias de glicoproteínas do sistema A, B, O. Fenótipo Genótipo Ag Ac (IgM) A AA AO A A anti-b anti-b B BB BO B B anti-a anti-a O OO - anti-a, anti-b AB AB A, B - Reação de Precipitação do Sistema A, B, O ERITRÓCITOS SORO O A B AB O A B AB MECANISMO IMUNOLÓGICO DA REJEIÇÃO Na rejeição participam as imunidades celular e humoral. A humoral ocorre principalmente nas rejeições agudas. IMUNIDADE CELULAR: As células nucleadas têm na superfície Ag do tipo HLA que são chamadas de MHC-I. As células apresentadoras de Ag têm além do MHC-I, o MHC-II que apresentam Ag. Mecanismo A - linfócitos CD8 reconhecem diretamente o MHC-I das células dendríticas (apresentadoras de Ag) do órgão doador. A partir deste reconhecimento, atuaria também nas demais células contendo MHC-I. Mecanismo B - As células apresentadoras de Ag do hospedeiro apresentam o Ag do órgão transplantado através do MHC-II aos LT-4. Estes Ag por descamação das células do transplante seriam processados pelas células dendríticas.

4 11 MECANISMO DE REJEIÇÃO DO TRANSPLANTE CÉLULA APRESENTADORA DE Ag Hospedeiro Órgão Doado MHC-II+Ag IL-2 CD4 MHC-II IL-2 CD8 MHC-I - CD8 (acredita-se que as células dendríticas do enxerto são potentes imunógenos, através do MHC-I e II). IL-2, IL-4, IL-8 hipers. retardada L-B macrófago CD8 MHC- I células. transplantadas Ac TRANSPLANTE DE RINS Os primeiros transplantes renais foram feitos na década de 50. Pode ser feito a partir de cadáveres ou doadores vivos, geralmente parentes próximos. No Brasil 90% dos transplantes renais são feitos a partir de doadores vivos. Nos EUA, em 1986 foram realizados transplantes renais, 80% de doadores-cadáver. No transplante renal para aumentar-se o sucesso, deve-se considerar: - doador deve ser membro da família - em casos de cadáver é útil a compatibilidade com HLA-A, HLA-B, HLA-DR (MHC-II). - terapia imunossupressora- CyA, corticosteróides, azatioprina, globulinas anti-linfócitos.

5 12 REJEIÇÃO DE TRANSPLANTE DE RINS: São descritos 3 tipos principais de rejeição com base no tempo de início do episódio e nas características histológicas. A seguir será descrita as características da rejeição de transplante renal, mas o mecanismo básico da rejeição de transplantes é semelhante para todos os órgãos. REJEIÇÃO HIPERAGUDA: Não é comum atualmente porque o soro do recipiente é testado para Ac contra linfócito do doador. Portanto ocorre quando o recipiente já tem Ac contra células a serem transplantadas. Ocorre: 1. quando o paciente já rejeitou um transplante renal. 2. mulheres multíparas que desenvolveram Ac contra Ag paternos a partir do feto. 3. transfusão - plaquetas e leucócitos são ricos em HLA. Ocorre dentro de minutos ou horas após o transplante, e o próprio cirurgião pode notar. O rim torna-se cianótico, flácido e as vezes excretando urina sanguinolenta. Rim com características normais após transplante apresenta: coloração rósea, turjor normal e excreção de urina. Microscopicamente há reação de Arthus clássica. Acúmulo de neutrófilos nas arteríolas e glomérulos, devido lesão do endotélio por deposição de complexos Ag-Ac na parede dos vasos com formação de trombos e necrose do córtex renal. Portanto o alvo da reação humoral é a vascularização. REJEIÇÃO AGUDA: Ocorre dias, meses ou anos após o transplante, com participação da imunidade celular e humoral. A imunidade humoral provoca vasculite e a celular infiltrado mononuclear. Freqüentemente associado a suspensão da medicação imunossupressora. REJEIÇÃO CRÔNICA: Há infiltrado celular com células mononucleares, plasmócitos e eosinófilos. Vasos do córtex apresentam fibrose da camada íntima, provavelmente devido a artrites agudas prévias. Há isquemia dos glomérulos e atrofia tubular. Os anticorpos formados causam vasculite a partir do endotélio. O nível sérico de creatinina fica elevado, indicando disfunção renal. TRANSPLANTE DE FÍGADO Diferente do rim, não é possível prolongar a vida de pacientes que precisam de transplante hepático ou cardíaco, por procedimentos como hemodiálise. Nos casos do fígado e coração mais importante que a compatibilidade do sistema HLA é o tamanho do órgão, para se acomodar no leito receptor. Na rejeição aguda do fígado o aspecto microscópico é semelhante a de outros órgãos sólidos - infiltrado inflamatório e vasculite (endoteliate). Na rejeição crônica há artrite obliterativa e lesões nos ductos biliares. A revascularização e perfusão do fígado pode estar associada a tromboses arteriais e venosas, além de lesões nos hepatócitos, sinusóides e ductos biliares. TRANSPLANTE CARDÍACO Como no fígado é importante que o órgão anatomicamente seja compatível. Apesar do sistema não ser tão relevante na escolha do doador, a rejeição é um problema importante. Rejeição aguda pode ser diagnosticada por biópsias endomiocardicas. A rejeição caracteriza-se por infiltrado linfocítico, com necrose dos miócitos, e vasculite. A longo prazo há arteriosclerose das coronárias (estenose devido a proliferação da íntima), podendo levar ao infarto. Nestes casos o infarto é silencioso porque o coração está desnervado, e não há dor. Sobrevida após transplante cardíaco: 1 ano de sobrevida % 5 anos de sobrevida - 60%

6 13 TRANSPLANTE DE PULMÃO Indicação: casos terminais de fibroses idiopáticas irreversíveis, enfizemas, fibrose cística. Formas: coração-pulmão, 2 pulmões ou mais comumente um pulmão, podendo ser feito em dois pacientes. COMPLICAÇÕES: - infecção - bacteriana - pneumocisto pneumonia - viral - citomegalovirus - fúngica REJEIÇÃO Aguda - primeiras semanas e meses. Infiltrado mononuclear perivascular. Crônica meses após transplante. - bronquite obliterante - vias aéreas menores cheias de exsudato inflamatório. Afeta 25-50% dos transplantes pulmonares. TRANSPLANTE DE MEDULA ÓSSEA - Indicações: neoplasias (leucemias), anemias aplásticas. - Irradiação: para destruir células malignas e criar o leito para o transplante. - Quimioterapia: ciclosporina, corticosteróide, talidomida - Formas de rejeição: - rejeição do transplante pelo hospedeiro - rejeição do hospedeiro pelo transplante (GVH-Graft versus host) Após 1-2 anos, com sucesso, todo tratamento é suspenso. Ocorre mudança do tipo sangüíneo ABO e Rh. Se houver necessidade de transfusão sangüínea, deve ser do novo tipo sangüíneo. Há necessidade de novo esquema de vacinação. - GVHD - ocorre quando células imunologicamente competentes são transplantadas em pacientes com baixa resistência (transplante de medula ou órgãos ricos em células linfóides, ex. fígado). - GVHD aguda - dias ou semanas após transplante de medula. - pele - eritema e descamação. - fígado - destruição de pequenos ductos biliares leva a icterícia. - intestinos - ulceração leva a diarréia com melena. - sistema imune - os linfócitos são atacados, facilitando infecções. Rins e SNC não são lesados. GVHD CRÔNICA: pele - destruição de apêndices e fibrose. Fígado - icterícia sistema imune - involução do timo e linfonodos. - GVHD é mediado por linfócitos T. Se LT são removidos da medula a ser transplantada, há mais chances do transplante não pegar e no caso de leucemias é mais difícil controlar as células leucêmicas. - A medula a ser transplantada é retirada da crista ilíaca do doador. A medula é retirada sob anestesia geral, cerca de 10ml/Kg, sendo em média 500ml para 50Kg. Antes do transplante a medula é filtrada. Após o transplante o paciente é monitorado diariamente. Também tem sido utilizado sangue periférico e cordão umbilical.

7 14 TRANSPLANTE DE CÓRNEA Tecidos não vascularizados não são rejeitados. Se a córnea sofrer trauma, inflamação e ficar vascularizada, pode ser rejeitada. Locais sem circulação linfática aceitam transplante, como cérebro e câmara anterior do olho. IMUNOSSUPRESSORES ciclosporina - inibe IL-2. Atualmente é a droga mais usada. Corticosteróides - azatioprina (Imuran) - antimetabólico ciclofosfamida - (busulfan) globulina anti-linfócito. Talidomida LESÕES BUCAIS EM PACIENTES COM ÓRGÃOS TRANSPLANTADOS Pacientes com órgãos transplantados podem apresentar uma variedade de lesões orais devido a ação direta do medicamento ou em conseqüência a imunossupressão induzida pela droga. Tal lesões incluem infecções orais por vírus e fungos, leucoplasia pilosa, lesões malignas e hiperplasias gengivais. Candidose - doença mais comum em pacientes transplantados Herpes primária e recorrente Ulcerações orofaríngeas - CMV leucoplasia pilosa - EBV linfomas principalmente não-hodgkin câncer de pele câncer de lábio Sarcoma de Kaposi Hiperplasia gengival - relacionada com as drogas imunossupressoras ciclosporina e bloqueadores dos canais de cálcio. Aproximadamente 30 a 50 % dos pacientes transplantados apresentam hiperplasia gengival. Alogênico Autólogo Singeneico - mesma espécie - mesmo indivíduo - gêmeos idênticos TIPOS DE TRANSPLANTES EVOLUÇÃO HISTÓRICA animais que sofriam destruição da medula óssea por radiação, se recuperavam se o baço era protegido infusão de medula óssea tinha efeito radioprotetor primeiros T.M. Óssea em humanos imunossupressores - azatioprina era moderna dos T.M. Óssea

8 15 OBJETIVOS: 1. Descrever o sistema HLA. 2. Conceituar o complexo MHC. 3. Identificar os tipos de transplantes. 4. Descrever os principais órgãos atualmente transplantados. 5. Identificar as principais causas de transplante renal. 6. Identificar as principais causas de transplante cardíaco. 7. Identificar as principais causas de transplante hepático. 8. Identificar as principais causas de transplante de medula óssea. 9. Identificar as principais causas de transplante de córnea. 10. Identificar as principais causas de transplante pulmonar. 11. Descrever os mecanismos imunológicos da rejeição de transplante 12. Descrever a participação da imunidade celular e humoral na rejeição de transplantes. 13. Descrever as formas de rejeição de transplante hiperaguda, aguda e crônica. 14. Descrever as possíveis causas de rejeição hiperaguda de transplante. 15. Descrever a principal causa de rejeição aguda de transplante. 16. Descrever os principais imunossupressores utilizados por pacientes transplantados. 17. Descrever o mecanismo de ação da ciclosporina. 18. Descrever as principais lesões bucais em pacientes transplantados. 19. Descrever as características clínicas e o tratamento da hiperplasia gengival induzida por ciclosporina. 20. Citar as principais doenças humanas relacionadas ao sistema HLA. 21. Conceituar a doença do enxerto versus hospedeiro. 22. Descrever as características clínicas da doença do enxerto versus hosperdeiro. 23. Descrever transplante dental. 24. Descrever as principais causas de insucessos no transplante dental.