Pré-eclâmpsia. Resumo. Introdução. Preeclampsia

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1 ATUALIZAÇÃO Pré-eclâmpsia Preeclampsia Alex Sandro Rolland de Souza Carlos Noronha Neto Isabela Cristina Coutinho Carolina Prado Diniz Marcelo Marques de Souza Lima Centro de Atenção à Mulher Setor de Medicina Fetal do Instituto Materno Infantil Prof. Fernando Figueira SEMEFE IMIP Resumo As síndromes hipertensivas representam uma das alterações que ocorrem com maior freqüência na gravidez. Sua incidência varia de 2 a 8% das gestações, encontrando-se entre as principais causas de morte materna e com elevada taxa de morbimortalidade perinatal no mundo, oscilando entre 5 e 20%. Devido a graves complicações que a pré-eclâmpsia/eclâmpsia pode acarretar, o assunto será abordado visando melhorar a assistência materno-fetal. A correta classificação e o diagnóstico das síndromes hipertensivas são de grande importância para o acompanhamento destas gestantes. O sulfato de magnésio é a principal droga utilizada nas pacientes com pré-eclâmpsia com o intuito de prevenir futuras convulsões. PALAVRAS-CHAVE: Ultra-sonografia Doppler. Eclâmpsia. Pré-eclâmpsia/Fisiopatologia. Gravidez de alto risco. Introdução As síndromes hipertensivas representam em todo o mundo uma das alterações que ocorrem com maior freqüência na gravidez. Sua incidência ocorre entre 2 e 8% das gestações, nos países desenvolvidos, podendo, no Brasil, chegar a 10% ou mais. Encontram-se entre as principais causas de morte materna no Brasil e a terceira causa no mundo, cursando ainda com elevada taxa de morbimortalidade perinatal, oscilando entre 5 e 20% (Cecatti et al.,1998; Costa et al., 2002; Vega et al., 2003). Estes altos índices de mortalidade materna são, devido a uma gama de complicações, como coagulação intravascular disseminada/síndrome HELLP (10 20%), edema pulmonar e aspiração (2 5%), insuficiência renal aguda (1 5%), descolamento prematuro de placenta (1 4%), eclâmpsia (< 1%), hemorragia ou insuficiência hepática (< 1%), tromboembolismo, hemorragia cerebral, entre outras (National High Blood Pressure Education Program NHBPEP, 2000; Sibai et al., 2005). Dentre as principais complicações neonatais, temos: parto prematuro (15 67%); restrição de crescimento intra-útero (10 25%); e morte perinatal (1 2%) (Sibai et al., 2005). Em São Paulo, Brasil, no ano de 1999, foi observado que as síndromes hipertensivas encontravam-se como a primeira causa de morte materna, seguido por hemorragia e infecções (Vega et al., 2003). Da mesma forma, no Recife, observou-se que a hipertensão foi responsável por 23,8% das mortes maternas no período de (Cecatti et al., 1998) e por 19,4% no período de (Costa et al., 2002). Nos países desenvolvidos a eclâmpsia ocorre mais raramente, enquanto nos países em desenvolvimento as estimativas são maiores. No Brasil, encontramos uma incidência em torno de um para partos (Oliveira & Domingues, 2004). Sendo ainda maior em centros de referência, como no IMIP, em torno de 1 para 135.

2 Em lugares onde a mortalidade materna é alta, muitas destas mortes estão associadas à eclâmpsia, enquanto nos lugares onde a mortalidade é mais baixa existe uma maior proporção de mortes por pré-eclâmpsia. Esta causa básica de mortalidade vem diminuindo em muitos países desenvolvidos, mas nos países em desenvolvimento, apesar dos esforços, essas taxas ainda permanecem elevadas (Cecatti et al., 1998; Costa et al., 2002; Vega et al., 2003). Diagnóstico e Classificação O De acordo com o NHBPEP (2000), as síndromes hipertensivas da gravidez podem ser classificadas em (Sibai et al., 2005): Hipertensão crônica definida como o aumento dos níveis pressóricos no período pré-concepcional ou diagnosticado antes da 20ª semana de gestação. Inclui ainda os casos de hipertensão diagnosticada após a 20ª semana de gravidez e que não retorna aos níveis normais após a 12ª semana pós-parto. A hipertensão é definida como pressão sistólica 140 mmhg ou diastólica 90 mmhg, aferidas em pelo menos duas ocasiões diferentes com intervalo de pelo menos 4 a 6 h; pré-eclâmpsia definida como hipertensão associada à proteinúria. Sendo a proteinúria definida como excreção de 300 mg ou mais de proteínas nas 24 h e caso não possa ser realizada, a proteinúria é definida como concentração de 300 mg/l ou mais de proteínas ( 1 + de dipstick) em duas amostras diferentes de urina com intervalo de pelo menos 4 a 6 h. O diagnóstico é realizado usualmente após a 20ª semana de gestação, embora casos precoces possam surgir na mola hidatiforme ou hidropsia fetal. Ou ainda, na ausência de proteinúria, quando há associação com sintomas visuais e cerebrais persistentes (cefaléia e turvação visual), dor no quadrante superior direito do abdome ou exames laboratoriais alterados (plaquetopenia e enzimas hepáticas); pré-eclâmpsia grave pressão sistólica 160 mmhg e/ou diastólica 110 mmhg associada a proteinúria; hipertensão associada a proteinúria grave (acima de 2,0 g nas 24 h); hipertensão associada a comprometimento de múltiplos órgãos (edema pulmonar e oligúria - < 500 ml/dia); e hipertensão associada a sintomas persistentes (visuais, cerebrais e dor epigástrica ou no quadrante superior direito persistentes) ou exames laboratoriais alterados (plaquetopenia - < por μl e enzimas hepáticas) (Quadro 1); Quadro 1 - Critérios de diagnóstico de pré-eclâmpsia grave. Pressão arterial sistólica 160 mmhg Pressão arterial diastólica 110 mmhg Proteinúria 2 g em 24h Creatinina sérica > 1,2 mg% Oligúria < 500 ml em 24 h Sintomas persistentes visuais e/ou cerebrais Edema pulmonar ou cianose Dor epigástrica ou no quadrante superior direito do abdome Alteração de enzimas hepáticas Plaquetopenia < por μl pré-eclâmpsia leve hipertensão associada à proteinúria, que não preenche os critérios acima de pré-eclâmpsia grave; pré-eclâmpsia superposta presença de hipertensão crônica associada ao aumento súbito dos níveis pressóricos e/ou da proteinúria ou evidência de alguma disfunção orgânica, através de sintomas ou exames laboratoriais; eclâmpsia pré-eclâmpsia associada a convulsões que não podem ser atribuídas a outras causas; hipertensão gestacional hipertensão que não cursa com proteinúria, após a 20ª semana de gravidez, em mulheres previamente normotensas. O diagnóstico não é definitivo, sendo realizado freqüentemente, após a 12ª semana pós-parto. Desta forma, pode-se incluir tanto os casos de hipertensão crônica (quando a pressão se mantém elevada depois da 12ª semana pós-parto) como hipertensão transitória (quando não se desenvolve pré-eclâmpsia e os níveis tencionais voltam ao normal no pós-parto) e pré-eclâmpsia em desenvolvimento (quando posteriormente surge proteinúria e/ou sintomas na gestação ou no pós-parto). Observe a ausência das antigas recomendações em utilizar como critérios diagnósticos à presença de edema, que geralmente ocorre em grande parte das gestações normais e o aumento de 30 mmhg na pressão sistólica ou 15 mmhg na pressão diastólica. Fatores de Risco A pré-eclâmpsia ocorre mais freqüentemente em mulheres nulíparas. Entretanto, nestas pacientes, a doença geralmente é leve, surge próximo ao termo ou no período intraparto (75%) e apresenta um risco pequeno quanto ao prognóstico desfa-

3 vorável da gestação. Ao contrário, a freqüência e a gravidade da doença são maiores nas gestações múltiplas, na hipertensão crônica, na gestação anterior com pré-eclâmpsia, na diabetes mellitus e nas trombofilias preexistentes (Sibai et al., 2005). Vários fatores de risco (Quadro 2) para a pré-eclâmpsia têm sido identificados, como: risco aumentado nas mulheres que tiveram pouca exposição ao esperma do mesmo parceiro antes da concepção; diminuição do risco nas mulheres com passado de pré-eclâmpsia que mudaram de parceiros; em homens que geraram filhos em uma gestante com pré-eclâmpsia existe um aumento do risco de gerar outro filho em mulher diferente também com pré-eclâmpsia; a primipaternidade; os avanços da tecnologia da reprodução assistida, que afetam a interação do sistema imune materno produzindo um aumento do risco; o aumento do índice de massa corpórea, que se apresenta relacionada com a resistência à insulina também são de risco; tem sido observado um aumento na taxa de trombofilias nas pacientes com pré-eclâmpsia; e baseado no conceito de que a pré-eclâmpsia é o extremo final de uma resposta inflamatória, então, fatores que aumentam a resposta inflamatória podem estar envolvidos no aumento do risco de pré-eclâmpsia como infecções (infecção do trato urinário, doença periodontal, chlamydia e citomegalovírus) e doenças reumatológicas (Sibai et al., 2005). Quadro 2 - Fatores de risco para pré-eclâmpsia (adaptado de Sibai et al., 2005). Fatores de risco relacionados ao casal Pouca exposição ao esperma Primipaternidade Gestações após inseminação artificial, doação de oócitos, doação de embriões Efeito protetor de mudança de parceiros nos casos de pré-eclâmpsia em gestação anterior Fatores de risco relacionados à gestação e à mãe Extremos da idade materna Pré-eclâmpsia em gestação anterior Hipertensão crônica ou doença renal Doença reumatológica Baixo peso ao nascer da mãe Obesidade e resistência à insulina Diabetes mellitus pregestacional Infecções maternas Trombofilias preexistentes Suscetibilidade de genes maternos História familiar de pré-eclâmpsia Tabagismo (risco baixo) Degeneração hidrópica da placenta Fisiopatologia A despeito do conhecimento acumulado, a pré-eclâmpsia/eclâmpsia continua sendo uma síndrome que leva a graves repercussões materno-fetais, e pouco se conhece a respeito da sua etiologia (Romero, 2003; Sibai et al., 2005; Roberts & Gammill, 2005). A elevação da pressão arterial, principal sinal clínico da pré-eclâmpsia/eclâmpsia, pode ser considerada como uma conseqüência da doença e não a causa, já que parece ter como função, compensar a diminuição do fluxo sangüíneo materno-fetal (Romero, 2003). Várias teorias são propostas na tentativa de desvendar o evento, dentre elas, a de que a pré-eclâmpsia esteja associada a alterações imunológicas, como o marco inicial do processo fisiopatológico. Alguns estudos sugerem que na pré-eclâmpsia existam alguns aspectos imunogenéticos de grande importância para sua fisiopatologia. Aventa-se uma possível implicação do gene da síntese do óxido nítrico e do sistema HLA na gênese da pré-eclâmpsia. Desta forma, a resposta imunológica materna anormal ao trofoblasto determinará a má-adaptação placentária, desencadeando lesões endoteliais. Além disso, outro importante ponto é que esses fatores e o endotélio possam ser influenciados pelas grandes modificações ocasionadas pela gestação, como a ativação da cascata inflamatória normal na gravidez (Romero, 2003; Sibai et al., 2005). Atualmente, sabe-se que a má adaptação placentária é um pré-requisito na etiologia da pré-eclâmpsia, aceitando-se a clássica teoria de que o evento básico constitui uma falha da remodelação e infiltração das células trofoblásticas nas artérias espiraladas, levando a hipoperfusão placentária quando a necessidade de O2 pelo feto é alta (Aardema et al., 2004; Roberts & Gammill, 2005). A subseqüente isquemia da circulação útero-placentária ocasiona a liberação de muitas substâncias vasoativas na circulação materna, causando dano endotelial e conseqüente alteração de sua função. Essa injúria ao endotélio leva a uma variedade de mudanças na interface sangue-tecido, incluindo agregação plaquetária, ativação do sistema de coagulação, aumento da permeabilidade da parede do vaso e aumento da reatividade e do tono do músculo liso vascular (Romero, 2003; Aardema et al., 2004; Sibai et al., 2005; Roberts & Gammill, 2005). A clássica teoria da má adaptação placentária explica em parte a causa da pré-eclâmpsia, mas não a sua totalidade. Pois, uma vez que a isquemia placentária é crônica, ocorre restrição

4 de crescimento fetal, principalmente nos casos precoces, e pode não ocorrer com a doença tardia (Aardema et al., 2004). Outro exemplo é observado nos estudos utilizando a análise dopplervelocimétrica das artérias uterinas, no segundo trimestre de gestação. Estes estudos se baseiam na alta resistência das artérias uterinas encontradas no início da gravidez, e que se mantém elevada nas gestações com pré-eclâmpsia. Contudo, os resultados são freqüentemente desapontadores, devido a um grande número de falso-negativos (Parretti et al., 2003; Aardema et al., 2004), indicando que a resistência vascular útero-placentária, no segundo trimestre, é normal em muitas mulheres que desenvolverão pré-eclâmpsia (Aardema et al., 2004). Acredita-se, portanto, existir uma heterogeneidade de fatores envolvidos na gênese da pré-eclâmpsia. Dessa forma, foi observada diferença estatisticamente significante, através da dopplervelocimetria, nos valores do índice de pulsatilidade nas artérias uterinas, com 22 semanas de gestação, entre gestantes hipertensas com prognóstico favorável, e gestantes hipertensas com prognóstico desfavorável. Sendo assim, nas gestantes não complicadas parece não haver aumento da resistência útero-placentária. Ao contrário, nas gestantes com complicações, que apresentam índices de resistência mais elevados, sugere-se um processo de má-adaptação placentária (Aardema et al., 2004). Como conseqüência final dessas alterações fisiopatológicas, ocorre vasoespasmo generalizado, levando a alterações funcionais e morfológicas em vários órgãos, resultando na complexa manifestação clínica chamada de pré-eclâmpsia (Aardema et al., 2004). Desta forma, a pré-eclâmpsia/eclâmpsia não é apenas uma hipertensão induzida pela gestação, mas provavelmente secundária a interações imunogenéticas e a uma má perfusão placentária, assim como alterações da função endotelial materna. Quanto aos possíveis mecanismos de surgimento de convulsões nas pacientes com pré-eclâmpsia, foi observado que o aumento da pressão arterial média em gestantes saudáveis ocasiona uma diminuição da resistência cerebral materna quando comparado a gestantes com préeclâmpsia e gestantes saudáveis. Tal fato pode ser explicado pelo mecanismo de auto-regulação, no qual esta diminuição pode estar relacionada à abertura dos vasos ocluídos, ocasionando shunts na circulação cerebral. Este efeito vasodilatador da auto-regulação mantém o fluxo sangüíneo cerebral, até certo ponto. Com base neste dado, foi observada uma falha deste mecanismo, na artéria cerebral média de pacientes com pré-eclâmpsia, ultimando-se com um dano vascular, levando à isquemia cerebral e à possível convulsão (Belfort et al., 1999). Uma nova proposta para o mecanismo da eclâmpsia tem sido sugerida como um barotrauma cerebral. Com a hipertensão persistente e a perfusão cerebral excessiva nas artérias, o diâmetro das artérias cerebral anterior, média e posterior é danificado por um processo de barotrauma. Isto resulta em falha de regulação a este nível e o desenvolvimento de uma nova pressão de perfusão cerebral e encefalopatia hipertensiva. Os vasos sangüíneos distais são então expostos a pressões excessivas e edema cerebral vasogênico (ocasionalmente citotóxico). Se este vasoespasmo for desenfreado, isquemia cerebral com hemorragia pode ocorrer. Esta hipótese permite explicar tanto a presença de isquemia como de encefalopatia no mesmo paciente (Belfort et al., 2002). Rastreamento Na gestação normal ocorre a migração e invasão do citotrofoblasto extravilositário em direção às arteríolas espiraladas, com degeneração do endotélio vascular e perda da camada músculo-elástica, tornando-as mais distensíveis e levando a progressiva dilatação destes vasos (Sibai et al., 2005). Isto se inicia através da primeira onda de invasão trofoblástica, que ocorre entre a 6ª e 8ª semana com término entre a 12ª e 14ª semana de gestação, limitando-se ao seguimento decidual das arteríolas espiraladas. Ainda há a segunda onda de invasão trofoblástica, a qual atinge a porção mais profunda das arteríolas, a miometrial, durante a 16ª e a 20ª semana de gravidez. Desta forma, ocorre o aumento do fluxo sangüíneo necessário para o crescimento da placenta e do feto. Esta fisiologia do fluxo das artérias uterinas se reflete na dopplervelocimetria, na qual o índice de resistência diminui com evoluir da gestação (Parretti et al., 2003). No início da gestação normal o estudo Doppler apresenta-se com alta resistência e presença da incisura protodiastólica. Com o evoluir da gravidez, observa-se aumento da velocidade do fluxo diastólico devido à segunda onda de migração trofoblástica, que se caracteriza pela alteração do fluxo para baixa resistência e desaparecimento da incisura protodiastólica a partir da 26ª semana de gestação. A onda dopplervelocimétrica da artéria uterina caracterizada com o índice de resistência alto e a persistência da incisura protodiastólica uni- ou bilateral no segundo trimestre de gestação está associada com mais de seis vezes ao aumento da taxa de pré-

5 eclâmpsia (Sibai et al., 2005). Contudo, a sensibilidade do método em predizer a pré-eclâmpsia varia de 20 a 60% e o valor preditivo positivo de 6 a 40% (Sibai et al., 2005). Alguns estudos vêm diminuindo o limite da idade gestacional, com idades cada vez mais precoces, obtendo resultados encorajadores para predizer complicações na gravidez (Aardema et al., 2004). A presença da incisura protodiastólica parece ser mais útil do que as alterações dos índices Doppler na artéria uterina para identificar complicações gestacionais. O índice de resistência é maior em mulheres que desenvolverão pré-eclâmpsia, contudo estas diferenças são pequenas, sendo considerado insatisfatório como um teste de rastreamento eficiente (Parretti et al., 2003). Aardema et al., 2004, sugerem que os baixos valores preditivos para os índices Doppler da artéria uterina para método de rastreamento da pré-eclâmpsia possam ser devidos às diferenças na resistência útero-placentária entre gestantes hipertensas com prognóstico bom, e gestantes hipertensas com prognóstico ruim, já que a maioria dos estudos não faz esta diferenciação (Parretti et al., 2003; Aardema et al., 2004). Outros estudos vêm surgindo utilizando a dopplervelocimetria da artéria uterina como rastreamento de pré-eclâmpsia no primeiro trimestre da gestação. Prefumo et al., 2004, através de estudo anatomopatológico, sugeriram uma correlação estatisticamente significante entre a proporção de vasos deciduais com invasão trofoblástica, e baixos índices de resistência das artérias uterinas, sugerindo que a investigação Doppler das artérias uterinas também se associa com a invasão do trofoblasto em idades gestacionais precoces. Chien et al., 2005, revisando 27 estudos, concluíram que a dopplervelocimetria da artéria uterina tem limitado valor como teste de rastreamento para pré-eclâmpsia. De forma semelhante, Bricker & Neilson, 2005, revisando cinco estudos que incluíram mulheres, concluíram que a ultra-sonografia Doppler de rotina em pacientes de baixo risco não traz benefícios para a mãe e o feto. Sendo assim, apesar dos resultados promissores dos primeiros estudos, atualmente não se recomenda a utilização da dopplervelocimetria de rotina como teste de rastreamento universal para pré-eclâmpsia. Entretanto, nas pacientes de alto risco, esta metodologia pode ser benéfica, principalmente se um tratamento preventivo efetivo esteja disponível (Sibai et al., 2005). Vários marcadores bioquímicos, baseados na fisiopatologia da doença, têm sido relatados na literatura para predizer o desenvolvimento da pré-eclâmpsia. Entretanto, até o momento, os estudos são inconsistentes e muitos marcadores são poucos específicos, não sendo recomendados para o uso de rotina na prática clínica (Sibai et al., 2005). Prevenção Vários estudos buscam um método eficiente que reduza a incidência e a gravidade da préeclâmpsia. Entretanto, essa metodologia ainda não foi encontrada. Sugerem-se como algumas medidas que possam trazer algum benefício, porém sem evidência para a sua recomendação, a dieta com restrição de proteína ou sal, exercícios, suplementação com zinco, magnésio, vitaminas antioxidantes (C e E) e com óleo de peixe ou outras fonte de ácidos graxos, heparina e heparina de baixo peso molecular e drogas anti-hipertensivas em mulheres com hipertensão crônica (Quadro 3) (Sibai et al., 2005; Beazley et al., 2005; Makrides & Crowther, 2005). Particularmente, a suplementação de cálcio foi associada à redução da hipertensão e da pré-eclâmpsia em pacientes de alto risco e que apresentavam uma dieta pobre em cálcio. Contudo, em pacientes com dieta normal de cálcio não foram encontradas diferenças significativas. Quanto ao efeito da suplementação dietética do cálcio sobre a morte fetal e neonatal também não foram encontradas diferenças significantes. Desta forma, os dados sugerem uma recomendação para a suplementação de cálcio em pacientes de alto-risco e que se encontrem em comunidade que ingira baixa quantidade dessa substância (Sibai et al., 2005; Atallah et al., 2006). Baseado na fisiopatologia da pré-eclâmpsia, com anormalidades da coagulação e alteração da relação tromboxane A2 e prostaciclina, muitos estudos randomizados investigam a atuação de baixas doses de aspirina ( mg/l) na sua prevenção. Desta forma, uma revisão sistemática, envolvendo 51 trials, sugere que a utilização de drogas antiplaquetárias, principalmente a aspirina, reduz em 19% o risco de desenvolver pré-eclâmpsia, 16% nas mortes fetais ou neonatais, uma pequena redução de 7% no risco de nascimento antes de 37 semanas completas e 8% de redução na incidência de recém-nascidos pequenos para a idade gestacional (Sibai et al., 2005; Duley et al., 2006). Uma metanálise sugeriu que baixas doses de aspirina melhoram o prognóstico da gestação em mulheres com persistente aumento do índice de resistência da artéria uterina com 18 e 24 semanas de gravidez. Entretanto, outros estudos foram contrários a esta afirmação. Desta forma, o uso de aspirina em baixas doses deverá ser utilizado, de forma individualizada e em pacientes de risco para desenvolver pré-eclâmpsia (Sibai et al., 2005).

6 Quadro 3 - Métodos de prevenção da pré-eclâmpsia (adaptado de Sibai et al., 2005). Dieta e exercícios (I) Restrição de proteína ou sal (II) Resultado Não reduz Recomendação Evidência insuficiente Suplementação com zinco e magnésio (I) Não reduz Não recomendado Suplementação com óleo de peixe ou outras fonte de ácidos graxos (I) Suplementação com cálcio (I) Aspirina em baixas doses (I) Heparina e heparina de baixo peso molecular (III-3) Sem efeito nas populações de alto e baixo risco Reduz a pré-eclâmpsia nas populações de alto risco com dieta pobre em cálcio; Sem efeito no prognóstico perinatal Reduz 19% (Pré-eclâmpsia) Reduz 16% (Morte fetal ou neonatal) Reduz em mulheres com doença renal e trombofilias Evidência insuficiente Para mulheres de alto risco em comunidades com dieta pobre em cálcio Nas populações de alto risco Faltam estudos randomizados; não recomendado Vitaminas antioxidantes (C e E) (II) Reduziu em um trial Evidência insuficiente Drogas anti-hipertensivas em mulheres com hipertensão crônica (I) Reduz o risco de desenvolver hipertensão grave pela metade, mas não o risco de pré-eclâmpsia Como prevenção não há evidência para a sua recomendação I IV: Níveis de Evidência. Conduta A cura da doença requer a interrupção da gestação, podendo não ser a melhor opção nos casos de fetos muito prematuros (Santos et al., 2004). Desta forma, uma vez estabelecido o diagnóstico, deve-se tomar a decisão de realização do parto ou conduta expectante, em função da idade gestacional, da vitalidade fetal e da gravidade da doença. Sendo, o principal objetivo da conduta na pré-eclâmpsia a segurança da mãe (Sibai et al., 2005). Para tanto, deve-se considerar tanto as manifestações clínicas (cefaléia, alterações visuais, alterações do status mental, dor epigástrica e no quadrante superior direito do abdome, náusea ou vômitos, oligúria e insuficiência respiratória) como os exames laboratoriais (hemograma com plaquetas, transaminases, creatinina, proteinúria de 24 h, uréia, ácido úrico, desidrogenase láctica, bilirrubinas, esfregaço periférico e testes da coagulação) e a avaliação da vitalidade fetal (ultra-sonografia, dopplervelocimetria, cardiotocografia e perfil biofísico fetal). A corticoterapia representa uma importante medida terapêutica nas gestantes com idade gestacional abaixo de 34 semanas, na diminuição dos riscos ocasionados pela prematuridade (Crowley, 2005). Nas pacientes com pré-eclâmpsia grave, entre 26 e 34 semanas de gestação, foi observado através de um ensaio clínico randomizado e duplamente mascarado que a betametasona reduz significativamente a síndrome respiratória do recém-nascido (RR 0,53; IC 95% 0,35-0,82), hemorragia intraventricular (RR 0,35; IC 95% 0,15-0,86), infecção neonatal (RR 0,39; IC 95% 0,39-0,97) e morte neonatal (RR 0,5; IC 95% 0,28-0,89), sem evidenciar aumento de complicações maternas (Amorim et al., 1999). Baseado na revisão de Sibai et al., 2005, foi proposta uma conduta para essas pacientes (Figura 1). Em geral diante do diagnóstico de préeclâmpsia deve-se determinar a correta idade gestacional, sendo indicado à interrupção da gestação com 38 semanas ou mais para toda paciente com pré-eclâmpsia, independente da gravidade, e nas pacientes com 34 semanas ou mais a interrupção estará indicada nos casos de pré-eclâmpsia grave. Figura 1 - Conduta na pré-eclâmpsia (adaptado de Sibai et al., 2005.

7 Nos casos de pré-eclâmpsia leve o acompanhamento materno e fetal deverá ser rigoroso e indica-se a interrupção da gestação na piora das condições materna e fetal, no inicio do trabalho de parto, na rotura prematura das membranas ou quando atingir a idade de 38 semanas de gestação. Nas pacientes com pré-eclâmpsia grave abaixo de 23 semanas, devido ao risco materno, a interrupção da gestação deverá ser considerada; entre 23 e 32 semanas a conduta conservadora deverá ser realizada com a corticoterapia, drogas anti-hipertensivas e avaliação diária das condições materna e fetal; entre 33 e 34 semanas, deverá ser realizada a corticoterapia e a programação da interrupção da gestação (Figura1) (Santos et al., 2004; Sibai et al., 2005). O tratamento com anti-hipertensivos diminui a incidência de hipertensão grave, prevenindo complicações cerebrovasculares e cardiovasculares, as quais são causas mais comuns de morbimortalidade materna nos países em desenvolvimento. Entretanto, este tratamento não altera o curso natural da doença (Magee et al., 1999; Sibai et al., 2005). Outra importante medida terapêutica é a utilização do sulfato de magnésio, que demonstrou ser a droga ideal tanto para a profilaxia como para o tratamento das convulsões eclâmpticas. Diversos ensaios clínicos multicêntricos e revisões sistemáticas comparando o sulfato de magnésio ao diazepam, fenitoína ou coquetel de lítio indicam a efetividade e segurança da droga, em reduzir tanto o risco de convulsões como de morte materna (Duley & Henderson-Smart, 2006; Duley & Gülmezoglu, 2006; Duley et al., 2005). O Magpie Trial (MAGnesium Sulphate for Prevention of Eclampsia) foi um grande estudo multicêntrico internacional evolvendo 175 hospitais nos quatro continentes, em 33 países, incluindo o Brasil, comparando o sulfato de magnésio versus placebo. Observou-se que a utilização do sulfato de magnésio nas pacientes com pré-eclâmpsia grave reduz o risco de convulsões (RR 0,42; IC 95% 0,23-0,76), da mesma forma que nas pacientes com pré-eclâmpsia não grave (RR 0,42; IC 95% 0,26-0,67) (Duley et al., 2005; Sibai et al., 2005). Quanto ao real benefício da utilização do sulfato de magnésio para as pacientes com pré-eclâmpsia leve, ainda é controverso na literatura. Em uma revisão englobando dois estudos com essas características não foi encontrada diferença significativa, na análise dos estudos isoladamente, assim como agrupados (RR 0,90; IC 95% 0,52-1,54) (Sibai, 2004). Os possíveis efeitos colaterais da administração parenteral do sulfato de magnésio são: hipotensão, náusea, vômitos, sensação de calor, rubor, fraqueza muscular, vertigem e irritação no local da aplicação. Além disso, podem ocorrer depressão respiratória e hemorragia pós-parto (Sibai, 2004). Ainda não existe um consenso da literatura sobre o tempo, duração, dose e via de administração do sulfato de magnésio. A rotina do Instituto Materno Infantil Prof. Fernando Figueira (IMIP) é utilizar o esquema de Zuspan (Quadro 4) em todas as pacientes com pré-eclâmpsia leve, grave e iminência de eclâmpsia. Administra-se uma dose de ataque de 6 g (em 40 min) e 1 g/h (manutenção), iniciando-se no momento do diagnóstico até 24 h pós-parto. Nas pacientes com eclâmpsia utiliza-se a mesma dose de ataque e a manutenção de 2 g/h, sendo a droga mantida até 24 h depois da última crise convulsiva (Santos et al., 2004). Quadro 4 - Esquema terapêutico de Zuspan. ATAQUE: Sulfato de magnésio (MgSO 4 ) 6 g Intravenoso em 30 min. MgSO 4 10% - 6 ampolas Diluir em 40 ml de solução glicosada 120 ml/h em bomba de infusão. MANUTENÇÃO: Sulfato de magnésio (MgSO 4 ) 6 g Intravenoso 1 g/h. MgSO 4 10% - 6 ampolas Diluir em 440 ml de solução glicosada 84 ml/h em bomba de infusão. Devido aos vários efeitos ocasionados pelo sulfato de magnésio, além de poder levar à depressão respiratória, a monitorização durante sua utilização deve ser realizada de forma rigorosa, através, basicamente, de parâmetros clínicos para prevenir a toxicidade. Devem ser pesquisados os reflexos tendinosos, a freqüência respiratória e a diurese. A infusão da droga deve ser interrompida caso estejam abolidos os reflexos, constate-se diurese menor que 25 ml/h ou freqüência respiratória menor que 14 incursões por minuto (Santos et al., 2004). Prognóstico A pré-eclâmpsia é um grave problema obstétrico com alta taxa de morbimortalidade materna e perinatal, principalmente nos países em desenvolvimento. O prognóstico é dependente de alguns fatores, como: idade gestacional do início da doença; gravidade da doença; qualidade da assistência; e a associação com outras doenças pré-existentes (Sibai et al., 2005). Desta forma, o prognóstico é geralmente favorável quando ocorre o desenvolvimento de uma pré-eclâmpsia leve na 36ª semana de idade gestacional. Ao contrário, a morbimortalidade está aumentada quando a

8 doença se desenvolve antes de 33 semanas de gestação ou encontra-se associada a doenças preexistente (Sibai et al., 2005). Considerações Finais As síndromes hipertensivas representam uma entidade fisiopatológica de grande interesse na comunidade científica devido à sua freqüência e a graves repercussões materno-fetais. Antes conhecida como Doença Hipertensiva Específica da Gestação (DHEG), hoje como pré-eclâmpsia/ eclâmpsia, há necessidade de divulgar a classificação mais recente para que haja uniformização dos termos e o correto diagnóstico. A utilização do sulfato de magnésio para a profilaxia de convulsões em gestante com pré-eclâmpsia grave/eclâmpsia já está bem documentada na literatura, sendo amplamente utilizada nos diversos centros médicos do mundo. Contudo, doses, protocolos, via de administração e tempo de utilização ainda não apresentam uma uniformização. Na pré-eclâmpsia leve, alguns estudos também reforçam a utilização do sulfato de magnésio para profilaxia das convulsões. Entretanto, ainda não é utilizada de rotina em todos os centros médicos do mundo, sendo objeto de estudos futuros. No IMIP baseado no estudo do Magpie também administramos o sulfato de magnésio para a pré-eclâmpsia leve, já que consideramos que estas pacientes são de risco elevado para desenvolver convulsões, se beneficiando da utilização desta terapêutica. Abstract The hypertensive disorders of pregnancy represent a frequent pathology. Its incidence varies from 2 to 8% of the gestations. They are the main causes of maternal mortality with high rate of perinatal morbidity and mortality in the world (5 to 20%). Magnesium sulfate is the most used medication for profilaxy of maternal seizures. Pre-eclampsia/eclampsia may origin serious perinatal complications; therefore this research will be developed for improving maternal and fetal care. The correct classification and diagnosis of the hypertensive disorders have relevant importance for management. KEYWORDS: Ultrasonography Doppler. Eclampsia. Preeclampsia/Physiopathology. High-risk pregnancy. Leituras Suplementares 1. Aardema MW, Saro MCS, Lander M et al. Second trimester Doppler ultrasound screening of the uterine arteries differentiates between subsequent normal and poor outcomes of hypertensive pregnancy: two different pathophysiological entities? Clin Sci (Lond) 2004; 106: Atallah AN, Hofmeyr GJ, Duley L. Calcium supplementation during pregnancy for preventing hypertensive disorders and related problems (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 1, Oxford: Update Software. 3. Amorim MMR, Santos LC, Faúndes A. Corticosteroid therapy for prevention of respiratory distress syndrome in severe pre-eclampsia. Am J Obstet Gynecol 1999; 180: Beazley D, Ahokas R, Livingston J et al. Vitamin C and E supplementation in women at high risk for pre-eclampsia: a double-blind, placebo-controlled trial. Am J Obstet Gynecol 2005; 192: Belfort MA, Saade GR, Grunewald C, Dildy GA. Effects of blood pressure on orbital and middle cerebral artery resistances in healthy pregnant women and women with preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 1999; 180: Belfort MA, Varner MW, Dizon-Townson DS et al. Cerebral perfusion pressure, and not cerebral blood flow, may be the critical determinant of intracranial injury in preeclampsia: a new hypothesis. Am J Obstet Gynecol 2002; 187: Bricker L, Neilson JP. Routine Doppler ultrasound in pregnancy (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 2, Oxford: Update Software. 8. Cecatti JG, Albuquerque RM, Hardy E, Faúndes A. Mortalidade materna em Recife: causas de óbitos maternos. Rev Bras Ginecol Obstet 1998; 20: Chien PF, Arnott N, Gordon A et al. How useful is uterine artery Doppler flow velocimetry in the prediction of preeclampsia, intrauterine growth retardation and perinatal death? An Overview. Br J Obstet Gynaecol 2000; 107: Costa AAR, Ribas MSSS, Amorim MMR, Santos LC. Mortalidade materna na cidade do Recife. Rev Bras Ginecol Obstet 2002; 24: Crowley P. Prophylactic corticosteroids for preterm birth (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 2, Oxford: Update Software. 12.Duley L, Henderson-Smart D. Magnesium sulphate versus diazepam for eclampsia (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 1, Oxford: Update Software. 13.Duley L, Gülmezoglu AM. Magnesium sulphate

9 versus lytic cocktail for eclampsia (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 1, Oxford: Update Software. 14.Duley L, Gülmezoglu AM, Henderson-Smart DJ. Magnesium sulphate and other anticonvulsants for women with pre-eclampsia (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 2, Oxford: Update Software. 15.Duley L, Henderson-Smart DJ, Knight M, King JF. Antiplatelet agents for preventing pre-eclampsia and its complications (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 1, Oxford: Update Software. 16.Magee LA, Ornstein MP, von Dadelszen P. Management of hypertension in pregnancy. BMJ 1999; 318: Makrides M, Crowther CA. Magnesium supplementation in pregnancy (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 2, Oxford: Update Software. 18.Oliveira SMJV, Domingues CA. Prevalência da eclâmpsia em parturientes. Rev Ginecol Obstet 2004; 15: Parretti E, Mealli F, Magrini A et al. Cross-sectional and longitudinal evaluation of uterine artery Doppler velocimetry for the prediction of pre-eclampsia in normotensive women with specific risk factors. Ultrasound Obstet Gynecol 2003; 22: Prefumo F, Sebire NJ, Thilaganathan B. Decreased endovascular trophoblast invasion in first trimester pregnancies with high-resistance uterine artery Doppler indices. Hum Reprod 2004; 19: Report of the National High Blood Pressure Education Program. Working group report on high blood pressure in pregnancy. Am J Obstet Gynecol 2000; 183(Suppl): Roberts JM, Gammill HS. Preeclampsia: recent insights. Hypertension 2005; 46: Romero PJ. Disfunción endotelial en la preeclampsia. An Fac Med (Perú) 2003; 64: Santos LC, Amorim MM, Katz L, Albuquerque CJ. Pré-eclâmpsia e eclâmpsia. In: - Terapia Intensiva em Obstetrícia - Instituto Materno Infantil de Pernambuco (IMIP). Rio de Janeiro: MEDSI; p Sibai BM. Magnesium sulfate prophylaxis in preeclampsia: lessons learned from recent trials. Am J Obstet Gynecol 2004; 190: Sibai BM, Dekker G, Kupferminc M. Preeclampsia. Lancet 2005; 365: Vega CEP, Marcus PAF, Pazero LC et al. Estudo da mortalidade materna no município de São Paulo durante o ano de Rev Ginecol Obstet 2003; 14: PUBLIQUE EM FEMINA envie seu artigo! Desde 1959