Sulfato de Magnésio nas Síndromes Hipertensivas da Gestação: Efeitos Hemodinâmicos Maternos e Fetais

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1 Sulfato de Magnésio nas Síndromes Hipertensivas da Gestação: Efeitos Hemodinâmicos Maternos e Fetais Magnesium Sulfate in Hypertensive Disorders of Pregnancy: Maternal and Fetal Hemodynamic Effects ATUALIZAÇÃO Alex Sandro Rolland de Souza Carlos Noronha Neto Melania Maria Ramos Amorim Isabela Cristina Coutinho Centro de Atenção à Mulher Setor de Medicina Fetal do Instituto Materno Infantil Prof. Fernando Figueira (SEMEFE IMIP) Resumo As síndromes hipertensivas constituem um grupo de intercorrências clínicas que com grande freqüência complicam a gravidez. Acometem cerca de 10% das gestações, encontrando-se entre as principais causas de morte materna e com elevada taxa de morbimortalidade perinatal no mundo, oscilando entre 5 e 20%. O sulfato de magnésio é a droga de escolha para profilaxia e tratamento das convulsões eclâmpticas, e seus efeitos benéficos em termos de prevenção das crises convulsivas e redução da morte materna foram já demonstrados em ensaios clínicos bem controlados. Sugere-se que o magnésio possa ainda exercer um importante papel na regulação da pressão sangüínea por modulação da reatividade do tono vascular e da resistência periférica total. Entretanto, o papel desses efeitos no tratamento dos distúrbios hipertensivos da gravidez não foi ainda elucidado. Desta forma, a presente revisão tem como objetivo descrever os mecanismos de ação do sulfato de magnésio e avaliar seus possíveis efeitos sobre a circulação materno-fetal. Até o momento não foi encontrada nenhuma evidência de que o sulfato de magnésio possa acarretar benefícios hemodinâmicos para a mãe e o feto, existindo muitas controvérsias na literatura. PALAVRAS-CHAVE: Pré-eclampsia. Sulfato de magnésio. Dopplervelocimetria. Introdução As síndromes hipertensivas constituem um grupo de intercorrências clínicas que com grande freqüência complicam a gravidez, em todo mundo. Sua incidência varia entre 2 e 8% das gestações nos países desenvolvidos, podendo no Brasil chegar a 10% ou mais (Nascimento et al., 2001). Encontramse entre as principais causas de morte materna no Brasil (Costa et al., 2002; Vega et al., 2003) e a terceira causa no mundo, cursando ainda com elevada taxa de morbimortalidade perinatal, oscilando entre 5 e 20%. Esses altos índices de mortalidade decorrem de uma gama de complicações, como eclampsia, descolamento prematuro de placenta, síndrome HELLP, tromboembolismo, hemorragia cerebral, coagulação intravascular disseminada, entre outras (Report of the National High Blood Pressure Education Program, 2000). Em São Paulo, Brasil, no ano de 1999, observou-se que as síndromes hipertensivas encontravamse como a primeira causa de morte materna, seguida por hemorragia e infecções (Vega et al., 2003). Da mesma forma, no Recife, observou-se que a hipertensão foi responsável por 23,8% das mortes maternas no período de (Costa et al., 2002). Uma importante medida que revolucionou o tratamento das pacientes com eclampsia foi a administração do sulfato de magnésio, inicialmente utilizado em 1906, através de injeção intratecal - Setembro 2006 vol. 34 nº 9

2 e posteriormente, em 1920, por via intravenosa e intramuscular, sendo descrito seu uso clínico pela primeira vez em 1925 por Lazard. Diversas instituições em todo o mundo passaram a adotar protocolos baseando-se no uso de sulfato de magnésio, que se difundiu a partir da década de 50, quando Pritchard, 1955, introduziu o regime para tratamento de eclampsia no Parkland Memorial Hospital. A droga tanto pode ser administrada por via intravenosa como intramuscular, sendo que a maioria das instituições prefere a via intravenosa para dose de ataque e manutenção, por ser menos dolorosa e permitir a rápida interrupção da infusão em caso de manifestações de toxicidade (Santos et al., 2004). Em mulheres com eclampsia, há vários anos já se demonstrou a efetividade da droga em termos de redução do risco de recorrência e de morte materna, tanto em relação à fenitoína como ao diazepam (Eclampsia Trial, 1995). Estão disponíveis três revisões sistemáticas da Biblioteca Cochrane, comparando sulfato de magnésio com fenitoína, diazepam e coquetel lítico (Duley e Henderson-Smart, 2005; Duley e Gulmezoglu, 2005). Em todas essas, verifica-se nítida superioridade do sulfato de magnésio, reduzindo tanto o risco de convulsões como de morte materna, com melhores resultados para o concepto (redução do risco de depressão respiratória e internação em UTI). Por outro lado, nos casos de pré-eclampsia, vêm se acumulando evidências dos efeitos benéficos do sulfato de magnésio para prevenção da eclampsia e redução do risco de morte materna. O Magpie Trial (MAGnesium Sulphate for Prevention of Eclampsia), em 2002, foi um grande estudo multicêntrico internacional envolvendo 175 hospitais e mulheres nos quatro continentes em 33 países, incluindo o Brasil, comparando o sulfato de magnésio versus placebo. Observou-se que a utilização do sulfato de magnésio nas pacientes com pré-eclampsia grave reduz o risco de convulsões (RR 0,42; IC 95% 0,23-0,76), da mesma forma que nas pacientes com pré-eclampsia não grave (RR 0,42; IC 95% 0,26-0,67). A revisão sistemática da Biblioteca Cochrane apontou uma redução em torno de 50% do risco de eclampsia e uma provável redução do risco de morte materna, embora não se tenha demonstrado melhora do prognóstico neonatal (Duley et al., 2005). Cumpre, entretanto, ressaltar que, apesar do uso consagrado na prática clínica e corroborado por diversos ensaios clínicos e revisões sistemáticas indicando sua efetividade e segurança tanto para prevenção como para tratamento das convulsões eclâmpticas, pouco se conhece ainda a respeito de sua homeostase, transporte e mecanismos reguladores. A magnitude dos efeitos hemodinâmicos para o binômio mãe-feto também persiste por ser esclarecida. Tendo em vista a ampla utilização do sulfato de magnésio nas pacientes com pré-eclampsia/ eclampsia e a importância de um melhor conhecimento dos aspectos farmacológicos da droga, realizamos uma revisão da literatura sobre os efeitos hemodinâmicos do magnésio na circulação materno-fetal. Mecanismos de Ação O magnésio é o mais abundante e importante cátion bivalente intracelular, com uma variedade de funções (Standley & Standley, 2002; Touyz, 2003; Wallace, 2003). Dentre elas, o magnésio tem um importante papel na regulação da pressão sangüínea por modulação da reatividade do tono vascular e da resistência periférica total (Standley & Standley, 2002; Touyz, 2003; Wallace, 2003; Landau et al., 2004). Desta forma, alguns estudos clínicos e epidemiológicos sugerem o potencial benefício da suplementação com o magnésio na prevenção da hipertensão (Touyz, 2003). Entretanto, este efeito ainda permanece controverso na literatura, apesar da recomendação do Sixth Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure para manter uma dieta adequada do magnésio. O magnésio entra na célula através do gradiente de concentração e sai por transporte ativo. Os mecanismos para a entrada celular não estão determinados, mas os canais e/ou transportadores podem ser importantes neste processo. Esses canais já foram identificados em alguns tecidos animais, porém ainda não foram determinados nas células vasculares (Touyz, 2003). Quanto aos mecanismos de saída da célula, alguns têm sido propostos, como a troca de Na + Mg 2+, na qual o sódio entra na célula e o magnésio sai. Este transporte do magnésio sódio-dependente é inibido pelo transporte Na + H + e pelas trocas Na + Ca 2+ (Touyz, 2003). O aumento da concentração do magnésio extracelular causa vasodilatação e atenua os agonistas que induzem a vasoconstricção, enquanto concentrações diminuídas causam vasoconstricção e potencializam os agonistas que causam vasoconstricção. O mecanismo exato deste processo é incerto, mas provavelmente é influenciado pelas concentrações de Ca 2+, que é o maior determinante - Setembro 2006 vol. 34 nº 9

3 da contração do músculo liso vascular. Extracelularmente o magnésio atua inibindo o transporte transmembrana do cálcio, diminuindo a entrada do cálcio e a conseqüente diminuição da ação contrátil dos agentes vasoativos, ou intracelularmente atua como um antagonista do cálcio, modulando a ação vasoconstrictora (Touyz, 2003). Outra influência do magnésio sobre o tono vascular e a reatividade pode também estar associada ao efeito sobre a atividade na bomba de Na + /K + ATPase, a qual regula o transporte de Na + e K + e a formação do AMP e GMP cíclico, importantes fatores de modulação da vasodilatação (Touyz, 2003). Evidências sugerem que o magnésio também regula o processo de crescimento e diferenciação celular, que podem contribuir para a remodelação vascular na hipertensão. O aumento do magnésio extracelular estimula a síntese de DNA e de proteínas e o metabolismo energético, sugerindo que também sejam importantes fatores associados promovendo mudanças na estrutura vascular (Touyz, 2003). Diante do exposto, tem sido reconhecido que concentrações extracelulares do magnésio influenciam o fluxo sangüíneo, a reatividade vascular e a pressão sangüínea nos mamíferos. A hipomagnesemia causa vasoconstricção e hipertensão e o aumento do magnésio leva ao efeito inverso. Este mecanismo é sumariado na Figura 1 (Touyz, 2003). aumento; diminuição Figura 1 - Mecanismo vascular por onde a diminuição da concentração do magnésio intracelular influencia no processo hemodinâmico da patogênese da hipertensão (adaptado de Touyz, 2003) Além da ação direta sobre o músculo liso vascular, o magnésio também modula a função endotelial. Assim, já se observou que a infusão de magnésio intra-arterial aumenta a vasodilatação endotélio-dependente no antebraço de humanos, um efeito provavelmente dependente da integridade endotelial. Desta forma, um endotélio intacto previne contra os efeitos prejudiciais de hipomagnesemia aguda, enquanto no endotélio lesado o efeito vasodilatador compensatório está ausente e a diminuição do Mg 2+ tem um efeito contrátil direto sobre o músculo liso vascular (Touyz, 2003). Tais efeitos são, provavelmente, dose-dependentes e ocorrem por ação direta sobre a vasculatura (Touyz, 2003; Landau, 2004). Recentemente, demonstrou-se que a infusão parenteral do sulfato de magnésio ocasionava uma vasodilatação na veia dorsal da mão. Esse efeito foi detectado inicialmente com doses aproximadamente vezes menores que as doses clinicamente utilizadas na prática clínica (2 g/h) e sem alterações sistêmicas hemodinâmicas, demonstrando que o resultado dessa venodilatação foi provavelmente devido a um efeito local da droga (Landau, 2004). Contudo, já se demonstrou um efeito inibitório da resposta cardiovascular induzida pelos receptores N-metil-D-aspartato localizados na medula rostroventrolateral, sugerindo alguma ação central (Kagiyama et al., 2001). Sendo assim, o magnésio é considerado como um co-fator essencial nas funções enzimáticas, está envolvido no metabolismo energético celular e é necessário para o funcionamento da bomba Na + /K + ATPase. Também atua como antagonista competitivo dos canais de cálcio e tem uma função estrutural no DNA, RNA e aminoácidos (Standley & Standley, 2002; Wallace, 2003). Além disso, também exerce efeito antiinflamatório, agindo sobre a diminuição da produção de superóxidos e promovendo uma varredura dos radicais livres (Wallace, 2003). Seus possíveis mecanismos de ação sobre o relaxamento do músculo liso são: a modulação do transporte do Ca 2+ através dos canais de cálcio dentro da célula (ação competitiva devido à semelhança do cátion); a redução da ação despolarizante da acetilcolina; a redução da quantidade de neurotransmissor circulante por efeito diminuído do cálcio; o envolvimento no relaxamento do músculo liso mediado por prostaglandinas; e a participação nas interações do complexo receptor beta-agonista, proteína G e guanosina-trifosfato (GTP) conduzindo à ativação de adenilciclase (Wallace, 2003). As possíveis ações do sulfato de magnésio nas pacientes com pré-eclampsia/eclampsia permanecem ainda por ser completamente desvendadas. Sabe-se que a hipomagnesemia está relacionada com maior freqüência ao aumento da pressão san- - Setembro 2006 vol. 34 nº 9

4 güínea em gestantes com pré-eclampsia (Standley & Standley, 2002; Touyz, 2003). Entretanto, já se descreveu concentração sérica do magnésio aumentada (Touyz, 2003) ou mesmo sem diferença significativa (Kumru et al., 2003) em mulheres com pré-eclampsia grave comparadas a gestantes saudáveis. Razões para estas diferenças não estão claras, mas a heterogeneidade das populações estudadas pode ser um fator importante. O mecanismo anticonvulsivante do sulfato de magnésio ainda não está totalmente elucidado. Possivelmente, envolve a combinação de várias ações. Dentre elas, têm sido citadas a estabilização do potencial das membranas celulares, a vasodilatação cerebral que ocasiona aumento do fluxo sangüíneo e diminuição da isquemia cerebral, com redução da concentração de radicais livres. Todos esses efeitos apontam para uma ação central da droga, e não para efeitos periféricos de bloqueio da junção neuromuscular, conforme se aventou no passado (Wallace, 2003). A fisiologia das trocas placentárias do magnésio e os seus mecanismos de controles também são muito pouco entendidos. Tem sido demonstrado que os níveis de cálcio total, cálcio ionizado e magnésio estão mais aumentados na circulação fetal que na materna. Esse gradiente materno-fetal se mantém a despeito da suplementação de magnésio nas pacientes com pré-eclampsia, sugerindo um transporte ativo na placenta (Standley & Standley, 2002). Também já foi demonstrada a importância das trocas Na + Mg 2+ como um mecanismo homeostático no citotrofoblásto, mantendo os níveis baixos de magnésio intracelular (Standley & Standley, 2002). Efeitos Hemodinâmicos sobre a Mãe Diante do exposto acima, observa-se que o sulfato de magnésio apresenta algum efeito vasodilatador. Além disto, sabe-se que a insuficiente invasão trofoblástica leva a redução da perfusão placentária podendo ocasionar pré-eclampsia/eclampsia e restrição de crescimento fetal. Então, postula-se que o sulfato de magnésio possa ter outros efeitos, que não somente o da prevenção de convulsões nas gestantes com síndromes hipertensivas. Diversas ações podem decorrer da vasodilatação ocasionada pela hipermagnesemia sobre a hemodinâmica materna, como o aumento do fluxo sangüíneo cerebral, que já foi demonstrado em ovelhas. Entretanto, em voluntários saudáveis, não foram observadas alterações nos parâmetros da dopplervelocimetria na artéria cerebral média materna (Sherman et al., 2003). Por outro lado, nas mulheres com préeclampsia, que se associam a vasoespasmo cerebral, o sulfato de magnésio aumentou o fluxo sangüíneo nas artérias central da retina e ciliar posterior (Belfort et al., 1992) e na artéria cerebral média materna (Belfort & Moise, 1992; Belfort et al., 1993), todas avaliadas através do índice de pulsatilidade. Este possível efeito vasodilatador diminui a isquemia e acarreta melhora da perfusão, prevenindo o dano celular, o edema cerebral e as convulsões. Vale destacar que os estudos comparando vários agentes anticonvulsivantes com o sulfato de magnésio demonstraram melhores resultados em mulheres com pré-eclampsia/eclampsia, uma vez que todos os outros agentes estudados não eram vasodilatadores (Duley et al., 2005). A resistência vascular (R) é inversamente proporcional à quarta potência do raio do vaso (r) (R 1/r 4 ). Então, pequenas mudanças no lúmen do vaso (raio) poderão causar significativo efeito sobre a resistência vascular. Desta forma, dos muitos fatores possivelmente envolvidos na regulação da resistência vascular, o magnésio pode estar implicado por causar modificações sobre o lúmen do vaso (Touyz, 2003). Cumpre ainda destacar que o magnésio pode promover redução da pressão arterial, através de seu efeito sobre o músculo liso vascular (Belfort et al., 1993). Sendo assim, Belfort et al., (1992) observaram uma diminuição significante da pressão arterial sistólica após infusão do sulfato de magnésio. Entretanto, este efeito não foi observado sobre a pressão arterial diastólica (Belfort & Moise, 1992). Em outro estudo encontrou-se uma tendência à redução da pressão arterial, porém esta diferença não foi estatisticamente significante (Belfort et al., 1992; Belfort et al., 1999). Em relação à freqüência cardíaca materna, não foram observadas diferenças significativas após a infusão do magnésio (Belfort et al., 1992; Belfort & Moise, 1992; Belfort et al., 1993). Contudo, em 1999, relatou-se um aumento significante da freqüência cardíaca materna (Belfort et al., 1999). Efeitos sobre a Circulação Uteroplacentenária e Fetoplacentenária É de fundamental importância avaliar também os possíveis efeitos do sulfato de magnésio sobre o bem estar fetal. Na artéria renal do feto não se encontrou diferença significativa do índice de pulsatilidade, através da dopplervelocimetria, - Setembro 2006 vol. 34 nº 9

5 depois da utilização de 6 g de sulfato de magnésio (Belfort et al., 1993). No mesmo estudo, também não se encontrou diferença estatisticamente significante nos parâmetros dopplervelocimétricos da artéria cerebral média fetal (Belfort et al., 1993). No entanto, além de a amostra ter sido pequena (12 pacientes), também não houve diferenciação entre pacientes com pré-eclampsia grave ou leve, e possivelmente muitas destas pacientes apresentavam a forma leve da doença. De forma contrária, outro estudo evidenciou um aumento do índice de pulsatilidade na artéria cerebral média após a utilização do sulfato de magnésio, um efeito que persistiu mesmo depois dos ajustes feitos através da análise de co-variância. Contudo, as pacientes não tinham distúrbios hipertensivos e estavam em tocólise com sulfato de magnésio por trabalho de parto prematuro (Keeley et al., 1993). Os autores ressaltam que esse aumento do índice de pulsatilidade pode ter sido devido ao trabalho de parto prematuro, ou seja, antes da infusão do sulfato de magnésio as pacientes já apresentavam baixo índice de pulsatilidade, devido ao estresse das contrações uterinas, e depois da inibição com o sulfato de magnésio este índice aumentou, retornando aos níveis normais. No modelo utilizando cotilédones placentários de pacientes com pré-eclampsia para estudo da perfusão fetoplacentária, demonstrou-se uma redução da perfusão dos cotilédones depois da utilização do sulfato de magnésio (Kovac et al., 2003). Em outro modelo, utilizando vasos umbilicais de gestantes saudáveis, ocorreu vasodilatação dos vasos umbilicais com e sem vasoconstricção mediada por um análogo do tromboxane A 2, após a utilização do magnésio. Também se observou um efeito de atenuação da vasoconstricção induzida pelo peróxido do magnésio sobre a placenta, sendo possível que este efeito ocorra apenas nas pacientes com vasoconstricção placentária. Na artéria umbilical não se encontrou diferença significativa da relação S/D avaliada pela dopplervelocimetria, depois da utilização de 6 g de sulfato de magnésio em pacientes com préeclampsia (Belfort et al., 1993). Da mesma forma, também não se encontrou diferença significante do índice de pulsatilidade na artéria umbilical. Vale, porém, destacar que essas pacientes estavam em tocólise com sulfato de magnésio por trabalho de parto prematuro (Keeley et al., 1993). Quanto ao fluxo uteroplacentário, não se encontrou diferença significativa na média da relação S/D de ambos os vasos uterinos, depois da administração de 6 g de sulfato de magnésio (Belfort et al., 1993). Entretanto, uma diminuição do índice de pulsatilidade foi encontrada na média das duas artérias uterinas e em ambas, quando analisadas separadamente, mas apenas foi significante na artéria uterina direita e na média das duas artérias. Essa diferença parece não ter sido relacionada à lateralidade da placenta e mantevese estatisticamente significativa mesmo depois da análise de co-variância. As pacientes avaliadas também estavam recebendo sulfato de magnésio para a inibição do trabalho de parto prematuro (Keeley et al., 1993). Estudos recentes sugerem que mulheres com pré-eclampsia apresentam uma diminuição da capacidade plástica das hemácias e que depois da administração do sulfato de magnésio há uma melhora desta plasticidade, podendo melhorar o aporte de oxigênio para o feto (Schauf et al., 2004). Tentando justificar a melhora do aporte de oxigênio para o feto após a utilização do sulfato de magnésio nas gestantes com pré-eclampsia, um estudo descreveu um aumento do volume de fluxo sangüíneo na artéria uterina de 5,09 ml/s para 10,02 ml/s após 24 h de tratamento (p = 0,0002). Contudo, não houve diferença significativa na avaliação de outros parâmetros como a velocidade de fluxo sangüíneo sistólica, diastólica e o índice de resistência nesse mesmo vaso. Isto pode ser explicado porque o índice de resistência é um parâmetro matemático calculado pela relação entre a velocidade de fluxo sangüíneo sistólico e diastólico. Desta forma, se ambos os parâmetros se elevam, o efeito no índice de resistência será nulo (Schauf et al., 2004). Em outra direção, quando se analisou a freqüência cardíaca fetal não se encontrou diferença significante antes e depois da utilização do sulfato de magnésio (Belfort et al.,1993; Hiett et al., 1995). Já se identificou, todavia, uma diminuição da variabilidade de curta duração da freqüência cardíaca fetal (short-term variation) e diminuição da quantidade de acelerações fetais. Entretanto, esses achados não se associam com o pior prognóstico perinatal (Hiett et al., 1995). Alguns estudos epidemiológicos sugeriram um efeito protetor do sulfato de magnésio na redução da incidência de paralisia cerebral em recém-nascidos de muito baixo peso. Entretanto, este papel neuroprotetor é incerto e diversas controvérsias existem em relação aos efeitos neonatais da utilização do sulfato de magnésio durante a gestação. Já se observou tanto uma diminuição da perfusão cerebral como ausência de efeitos sobre essa circulação nas primeiras horas de vida - Setembro 2006 vol. 34 nº 9

6 em neonatos de gestantes que utilizaram o sulfato de magnésio para a inibição do trabalho de parto prematuro. Uma recente revisão da Biblioteca Cochrane (Crowther et al., 2005) mostrou ausência de efeitos benéficos neonatais quando o sulfato de magnésio foi usado como droga tocolítica, sugerindo ainda um incremento do risco de morte perinatal (RR 2,8; IC 95% 1,20-6,62). Considerações Finais As síndromes hipertensivas constituem um conjunto de entidades fisiopatológicas de grande interesse para a comunidade médica e a população, devido às graves repercussões materno-fetais. Atualmente, a utilização do sulfato de magnésio para a profilaxia de convulsões em gestantes com préeclampsia grave/eclampsia já está bem documentada na literatura, sendo ainda objeto de estudos futuros para os casos de pré-eclampsia leve. O sulfato de magnésio ocasiona vasodilatação por modulação da reatividade do tono vascular e da resistência periférica total. A hipomagnesemia causa vasoconstricção e hipertensão e o aumento do magnésio leva ao efeito inverso. Este possível efeito provavelmente ocorre em todo o sistema vascular. Pode ocorrer redução da resistência vascular decorrente administração do sulfato de magnésio, promovendo a queda dos níveis tensionais, porém esse efeito pode ser transitório, e não existem evidências apoiando sua utilização crônica e/ou profilática com essa finalidade. Abstract Hypertensive disorders are frequent complications during pregnancy. They affect about 10% of pregnancies and are leading causes of maternal death and perinatal morbidity and mortality. Magnesium sulfate is the drug of choice for prophylaxis and treatment of eclamptic seizures and its beneficial effects on preventing convulsions and reducing maternal mortality were demonstrated in well-controlled trials. In addition, studies suggest that magnesium can have an important role in regulating arterial blood pressure by modulating vascular tonus reactivity and total peripheric resistance. Notwithstanding, the impact of these effects on the treatment of hypertensive disorders of pregnancy have not been elucidated. Indeed, the objective of been this review is to describe the magnesium sulfate action mechanisms and to evaluate its possible effects in maternal and fetal circulation. At this moment no evidence of beneficial maternal or fetal hemodynamic effects of magnesium sulfate has been demonstrated and this issue remains controversial. KEYWORDS: Preeclampsia. Magnesium sulfate. Dopplervelocimetry. Leituras Suplementares 1. Belfort MA, Saade GR, Moise Jr KJ. The effect of magnesium sulfate on maternal retinal blood flow in preeclampsia: a randomized placebocontroled study. Am J Obstet Gynecol 1992; 167: Belfort MA, Moise Jr KJ. Effect of magnesium sulfate on maternal brain blood flow in preeclampsia: a randomized, placebo-controled study. Am J Obstet Gynecol 1992; 167: Belfort MA, Saade GR, Moise Jr KJ. The effect of magnesium sulfate on maternal and fetal blood flow in pregnancy-induced hypertension. Acta Obstet Gynecol Scand 1993; 72: Belfort MA, Saade GR, Yared M et al. Change in estimated cerebral perfusion pressure after treatment with nimodipine or magnesium sulfate in patients with preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 1999; 181: Costa AAR, Ribas MSSS, Amorim MMR, Santos LC. Mortalidade materna na cidade do Recife. Rev Bras Ginecol Obstet 2002; 24: Crowther CA, Hiller JE, Doyle LW. Magnesium sulphate for preventing preterm birth in threatened preterm labour (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 2, Oxford: Update Software. 7. Duley L, Gülmezoglu AM, Henderson-Smart DJ. Magnesium sulphate and other anticonvulsants for women with preeclampsia (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 2, Oxford: Update Software. 8. Duley L, Henderson-Smart D. Magnesium sulphate versus phenytoin for eclampsia (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 2, Oxford: Update Software. 9. Duley L, Henderson-Smart D. Magnesium sulphate versus diazepam for eclampsia (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 2, Oxford: Update Software. 10.Duley L, Gulmezoglu AM. Magnesium sulphate versus lytic cocktail for eclampsia (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 2, Oxford: Update Software. - Setembro 2006 vol. 34 nº 9

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