Palavras-chave: Disfunção erétil. Sildenafil. Tadalafil. Vardenafil. Carbonato de lodenafila.

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1 Disfunção Erétil: aspectos anátomo-morfológicos e a farmacologia do tratamento Autor Alan de Oliveira Curso Farmácia Universidade Estácio de Sá Unidade Nova Friburgo Orientador: Alex da Silva Nismachin Resumo Disfunção erétil é a incapacidade de obter ou manter uma ereção para que ocorra uma relação sexual satisfatória. A disfunção erétil é considerada como uma doença à nível cardiovascular, e desta forma, a sua ocorrência indica que provavelmente alguma alteração cardiovascular está ocorrendo. Muitas são as causas da disfunção erétil, sendo então, considerada como uma doença multifatorial, porém, suas etiologias podem ser de origem orgânica, psicogênicas e mistas, onde dentro de cada categoria há subdivisões que por muitas das vezes a disfunção erétil é enquadrada. Sabe-se que a disfunção endotelial é a maior causa dos quadros de disfunção erétil, que por meio de alterações à nível endotelial dá-se início a processos ateroscleróticos e inflamatórios, diminuição da formação de óxido nítrico. Os tratamentos para a disfunção erétil englobam as técnicas cirúrgicas de colocação de próteses penianas, autoinjeção de substâncias vasodilatadoras e músculo-relaxadoras até aos tratamentos orais, que constituem a maior parte da terapêutica. Dentro da terapêutica oral encontram-se os medicamentos inibidores da enzima Fosfodiesterase - 5, que é a responsável pela linearização do GMP cíclico, como o sildenafil, tadalafil, vardenafil, carbonato de lodenafila, estes alcançam ótimo resultado, conforto ao paciente e melhoria da qualidade de vida do indivíduo. Palavras-chave: Disfunção erétil. Sildenafil. Tadalafil. Vardenafil. Carbonato de lodenafila. Introdução Caracteriza-se como disfunção erétil a incapacidade de obter e/ou manter uma ereção suficiente para que haja um desempenho sexual satisfatório (FREITAS et al., 2008; MATHEUS et al., 2009; LAYDNER et al., 2009). Uma preocupação concernente da atualidade é o uso de medicamentos para disfunção erétil por homens jovens que não sofrem de disfunção erétil, uso recreativo. Em um estudo Professor da Universidade Estácio de Sá-Campus Nova Friburgo. 1

2 realizado na cidade de São Paulo - SP - Brasil, 14,7% dos jovens entrevistados já haviam usado algum desses medicamentos, onde na maioria das vezes por curiosidade, para que houvesse potencialização da ereção, contra ejaculação precoce e para aumentar o prazer (FREITAS et al., 2008). Atualmente, a disfunção erétil é considerada inicialmente como uma alteração a nível cardiovascular, agindo por muitas das vezes como um marcador de doenças cardiovasculares (LAYDNER et al., 2009). As causas da disfunção erétil podem ser divididas em orgânicas, que possuem origem vasculogênica, neurogênica, endócrina; e causas psicogênicas, que estão relacionadas ao estresse emocional, coerção sexual, problemas de relacionamento, depressão. Na avaliação clínica do indivíduo com disfunção erétil, deve-se levar em conta o histórico do paciente, exames físicos, exames laboratoriais de nível sérico de testosterona, glicemia e lipídios, e a avaliação psicológica desse paciente (MATHEUS et al., 2009). Porém, nos dias de hoje se conhece que a disfunção endotelial é etiologia de maior ocorrência na disfunção erétil, caracterizando-se como alterações a nível de endotélio, capazes de promover doenças ateroscleróticas e cardiovasculares, danificando o endotélio (COSTA ; VENDEIRA, 2007). Essa aterosclerose pode ser iniciada por processos inflamatórios e estresse oxidativo, modificando a função plaquetária e o estado contrátil e proliferativo das células musculares lisas vasculares, alterando, então, a vasodilatação mediada pelo endotélio, que é importante na ereção. Na disfunção erétil encontram-se então, uma série de marcadores inflamatórios aumentados. Ocorrendo também formação diminuída de óxido nítrico (NO), diminuição de células precursoras da medula óssea que reparam as células endoteliais no sangue periférico (LAYDNER et al., 2009). A integridade endotelial cavernosa é importantíssima para a ocorrência de ereção. Para tal, mecanismos de vasculoproteção são acionados, chamados de mecanismos de angiogênese (proliferação e migração de células endoteliais adjacentes até o local afetado para repará-lo) e vasculogênese (as células progenitoras endoteliais vão para os locais de neoagiogênese, se diferenciando e regenerando o endotélio). Na disfunção erétil, esses mecanismos estão desajustados. O Fator de Crescimento do Endotélio Vascular (VEGF), que media esse processo, está alterado no corpo cavernoso. Os Inibidores de Fosfodiasterase 5 (PDE-5) fazem uma indução do recrutamento das células progenitoras, ocorrendo a vasculoproteção (COSTA ; VENDEIRA, 2007). Porém, a disfunção erétil nem sempre esta ligada à doenças cardiovasculares (LAYDNER et al., 2009). Em indivíduos que necessitam de hemodiálise, e por conta disso, acabam por desenvolver algum tipo de disfunção gonodal, hiperprolactinemia, deficiência de zinco, iodo, manganês e anemia, também podem desenvolver disfunção erétil (SANTOS et al., 2008). Em indivíduos que necessitam de antipsicóticos, como os que sofrem de esquizofrenia, a taxa de disfunção sexual (entre ela a disfunção erétil) pode chegar à 60%, devido ao efeito 2

3 produzido pelos antipsicóticos, contra 30% dos homens em geral que desenvolvem algum tipo de disfunção sexual (NUNES et al., 2008) A disfunção sexual está ligada à diminuição da qualidade de vida, decréscimo na formação de relacionamentos (problemas sociais que levam à dificuldades de interpessoais) e redução da intimidade (NUNES et al., 2008; SANTOS et al., 2008). Dentre os tratamentos medicamentosos, citam-se os Inibidores de Fosfodiasterase 5, (PDE-5) (sildenafil, tadalafil, vardenafil), que compreendem a terapia de maior sucesso (FREITAS et al., 2008; MATHEUS et al., 2009). A avaliação psicológica, injeções intracavernosas, e próteses penianas, também constituem tratamentos contra a disfunção erétil (MATHEUS et al., 2009). O objetivo desse trabalho é realizar uma revisão da literatura referente às questões relacionadas à disfunção erétil como, sua etiologia, problemas posteriores trazidos aos indivíduos que sofrem de tal doença e tratamentos mais utilizados, ressaltando o uso de inibidores de PDE-5. Metodologia Essa revisão foi feita através de artigos específicos disponibilizados na internet, em sites como Scielo, Bireme, Biblioteca Virtual da Saúde, LILACS e revistas especializadas na área que tange tal revisão, pesquisadas também na internet. Para que a pesquisa fosse realizada, utilizou-se de palavras-chave como disfunção erétil, sildenafil, tadalafil, vardenafil, carbonato de lodenafila, pênis. Não houve delimitação do ano de publicação dos artigos, e a pesquise se deu de 10 de Janeiro de 2011 à 8 de Setembro de Desenvolvimento Anátomofisiologia Peniana O aparelho genital masculino (figura 1) funciona tanto como órgão copulador como órgão excretor (BARROS et al., 2005; ANDRADE, 2010; FARIA et al., 2005), compreendendo as seguintes estruturas: próstata, vesículas seminais, ductos ejaculatórios, glândulas bulbouretrais, pênis, testículos, epidídimo e ductos deferentes, porém nem todas as estruturas funcionam como estruturas excretoras (BARROS et al., 2005). O pênis em si é dividido em três partes, raiz, corpo e glande (FARIA et al., 2005) e é nutrido pela artéria pudenda interna e drenado pela veia dorsal profunda. No corpo do pênis encontram-se os corpos cavernosos e corpo esponjoso, ambos, são envolvidos pela fáscia de Buck, e por uma pele glabra. Ao momento em que a pele se estende sobre a glande, forma-se o prepúcio. Os corpos cavernosos ficam situados logo acima da sínfise púbica, onde por um septo incompleto posiciona-os lado a lado (BARROS et al., 2005; FARIA et al., 2005). Os 3

4 corpos cavernosos dividem com o corpo esponjoso uma estrutura trabecular, constituída de fibras elásticas e colágenas, além do músculo liso, formando inúmeros espaços vasculares (sinusóides), e possuem o músculo liso como componente primordial para a contração e relaxamento do corpo cavernoso, responsável pela manutenção da ereção e aumento da pressão intra-cavernosa. Já o corpo esponjoso fica localizado ventralmente (ANDRADE, 2010), dilatando-se terminalmente formando a glande peniana (BARROS et al., 2005, ANDRADE, 2010). A uretra atravessa todo o espaço perineal, o corpo esponjoso e glande, desembocando no externo da uretra (BARROS et al., 2005). Histologicamente, os corpos cavernosos (tecido erétil) são constituídos de fibras do sistema elástico, fibras colágenas, músculo liso, artérias e veias, que são envolvidos pela túnica albugínea (BARROS et al., 2005). A drenagem linfática peniana, dá-se para os linfonodos inguinais superficiais e profundos, e daí para os linfonodos ilíacos externos (ANDRADE, 2010; FARIA et al., 2005). A sensibilidade é conferida pelos nervos dorsais, que compreende o ramo terminal do nervo pudendo (FARIA et al., 2005) que também suprirão a glande (BARROS et al., 2005). Ereção Figura 1. Anátomofisiologia peniana. ( %5Bde%5D). O processo de ereção (tumescência) ocorre devido à estimulação do tecido erétil peniano, que no estado de flacidez, os músculos lisos encontram-se tonicamente contraídos devido à ativação simpática (ANDRADE, 2010; FARIA et al., 2005). A partir do instante que há uma estimulação sexual, ocorre a liberação de neurotransmissores (NO), nos terminais cavernosos parassimpáticos (ANDRADE, 2010; FARIA et al., 2005; BARROS et al., 2005), esse processo de relaxamento resulta na dilatação das arteríolas e artérias, o sangue que chega 4

5 no tecido erétil em expansão é aprisionado, o plexo venular da subtúnica é comprimido, de forma a reduzir o fluxo da saída venoso, e a túnica é estirada até cobrir as veias emissárias, reduzindo o fluxo de saída venoso (BARROS et al., 2005; FARIA et al., 2005). Podem ser divididas ainda em ereções reflexogênicas (quando a ereção é oriunda de estímulos locais no órgão genital) e psicogênica (estímulo psicogênicos de origem central) (MOURA; CERESÉR, 2002) A inervação feita pelos nervos cavernosos fazem com que haja a inervação autônoma, simpática e parassimpática vinda do plexo pélvico (FARIA et al., 2005) Inicialmente ocorre o aumento momentâneo da pressão intra-corporal (início da contração da musculatura lisa contra um sistema venoso fechado), lenta diminuição da pressão (reabertura lenta dos canais venosos com a retomada do fluxo de saída venoso) e, por fim, ocorre uma diminuição rápida da pressão, com o restabelecimento da capacidade venosa (figura 2) (BARROS et al., 2005). O corpo esponjoso não fica tão rígido como os corpos cavernosos, pois a bainha que o envolve é mais elástica, evitando a compressão exagerada da uretra esponjosa (ANDRADE, 2010). A resposta simpática é a responsável pela ejaculação, esta é uma resposta involuntária (ANDRADE, 2010). A detumescência peniana é oriunda da reativação do tônus parassimpático (adrenérgico), resultando na contração da musculatura lisa das artérias helicinais e trabéculas, levando a redução do fluxo arterial e os espaços lacunares entram em colapso, descomprimindo as vênulas subalbugíneas, aumentando a saída do sangue venoso, dessa forma o pênis volta ao estado de flacidez (MOURA; CERESÉR, 2002). A observação das alterações existentes no pênis em seu estado de contração e relaxamento auxiliam na vislumbração do fluxo sanguíneo que interfere na situação de ereção peniana (GIAMI et al., 2009). Fatores como a obesidade, cardiopatias podem interferir no desejo sexual, ereção e ejaculação, dessa maneira diminuindo a satisfação (SOUZA et al., 2011). 5

6 Figura 2. Mecanismo de ereção. ( Reprodutor/Viagra.htm) Bioquímica da ereção A ereção compreende um processo neurovascular controlado hormonalmente, que regula a vasodilatação arterial, relaxamento da musculatura lisa e mecanismos venoclusivos (RODRIGUES et al., 2010) representando um processo não colinérgico e não adrenérgico, onde o Óxido Nítrico (NO) (figura 3) atua como principal mediador (MOURA; CERESÉR, 2002). Um estímulo de cunho erótico é percebido por algum dos cinco sentidos e este estímulo é processado no hipotálamo. O hipotálamo inibe o tônus simpático acarretando em um aumento do tônus parassimpático e liberação de NO (NEVES et al., 2004). A conversão da L-arginina em L- citrulina dá origem ao NO, que por ação da enzima óxido nítrico-sintase (NOS) libera o NO. O NO induz ao relaxamento das fibras musculares do corpo cavernoso. O relaxamento das fibras musculares do corpo cavernoso pode não vir via óxido nítrico-sintase, mas de origem neuronal e endotelial, onde por essa via o NO ativa a enxima guanilato-ciclase citosólica que sintetiza a enzima guanosina monofosfato-ciclase (GMPc) como segundo mensageiro. O GMPc espalha-se pelas células lisas trabeculares e induz ao relaxamento celular pela redução dos níveis intracelulares de cálcio (MOURA; CERESÉR, 2002; NEVES et al., 2004). 6

7 As fosfodiesterases (PDE), principalmente a fosfodiesterase 5 que se encontra no corpo cavernoso, são enzimas responsáveis pela linearização do GMPc, inativando-o. Ao momento que essa inativação ocorre, não há mais o relaxamento do corpo cavernoso (MOURA; CERESÉR, 2002). Figura 3. Ciclo da ereção. (JESUS; DEKERMACHER, 2009) Porém a inervação peniana acontece por três vias: adrenérgica, colinérgica e nãoadrenérgica e não-colinérgica, esta última é a responsável pela liberação de outros mediadores que levam ao relaxamento da musculatura lisa do pênis. O peptídeo vasoativo intestinal, substância P, purinas, aminoácidos descarboxilados, prostaglandinas, bradicinina fatores endoteliais são alguns dos mediadores liberados pela via não-adrenérgica e não-colinérgica (NEVES et al., 2004). Disfunção Erétil Disfunção erétil, anteriormente chamada de impotência sexual, tratada como uma desordem psicossexual, ligada à perda da virilidade / masculinidade do homem, relacionada com a infertilidade masculina (GIAMI et al., 2009; MOURA; CERESÉR, 2002), que desde meados do século XIX interessava aos médicos, psiquiatras e, no início do século XX gerou interesse aos psicanalistas GIAMI et al., 2009). Chama-se de disfunção erétil a incapacidade do homem em ter e/ou manter uma ereção peniana suficiente para que ocorra uma relação sexual completa e satisfatória (RODRIGUES et al., 2010; GIAMI et al., 2009), com a gravidade medida pelo índice de recorrência do aparecimento da perda da rigidez peniana, permanente ou temporária (GIAMI et al., 2009), 7

8 podendo ser dividida em impotência mínima, moderada e grave (JÚNIOR et al., 1992), não constituindo uma patologia ou síndrome, mas uma manifestação sintomatológica de outras patologias (MOURA; CERESÉR, 2002), podendo indicar uma vasculopatia de pequeno calibre, incluindo eventos coronarianos (RODRIGUES et al., 2010). A disfunção erétil (DE) deve ser entendida atualmente como um problema de saúde pública, devido a sua relativa alta prevalência na população masculina e de alterações emocionais e psicossociais que corroboram para a piora dos casos (ABDO et al., 2006; RODRIGUES et al., 2010). Conhece-se que a disfunção erétil é capaz de causar impactos negativos sobre a vida do indivíduo que a desenvolve, impacto tanto na vida familiar, social e econômica (MOURA; CERESÉR, 2002), e que a baixa auto-estima, problemas no relacionamento com a parceira, filhos e amigos, problemas no trabalho são algumas das situações recorrentes em homens com disfunção erétil, observando que o número de relações sexuais desse grupo é menor que no grupo de homens que não sofrem de nenhum tipo de disfunção erétil (ABDO et al., 2006). É visto também que um adulto com algum tipo de disfunção sexual teve deficiências no que tange a formação sexual quando criança e que um início de vida sexual traumático pode levar à disfunção erétil, uma vez que essa situação pode alterar a auto-estima do adulto em formação, abalando os vínculos emocionais (ABDO et al., 2006). A insatisfação com a qualidade de vida (desemprego, falta de comunicação e vínculos com a parceira) e algum tipo de disfunção sexual (ejaculação precoce e diminuição da libido, por exemplo), podem decorrer para uma disfunção erétil (RODRIGUES et al., 2010; ABDO et al., 2006). Quanto à etiologia da disfunção erétil, podem ser classificadas basicamente em orgânicas (responsáveis pelo maior número de casos) (JÚNIOR et al., 1992; GIAMI et al., 2009); psíquicas / psicológicas e ainda causas mistas (JÚNIOR et al.; 1992; MOURA; CERESÉR, 2002). As causas orgânicas compreendem os eventos relacionados as alterações á nível vascular, traumatismos físicos e acidentes, infecções, idade, cirurgias e medicamentos. Já as causas psíquicas compreendem as situações de nervosismo, medo, estresse, ansiedade, timidez, insegurança, algum tipo de bloqueio mental ou comportamental (JÚNIOR et al., 1992). Em um estudo com 25 homens com lúpus eritematoso sistêmico (doença auto-imune que ocorre, normalmente, durante o período reprodutivo) comparados a 25 homens saudáveis, viu-se que a idade média dos pacientes era de 26 anos, nos pacientes com lúpus a incidência de disfunção erétil era maior, as alterações gonodais também eram em maior número e nos pacientes com lúpus do que nos pacientes saudáveis. Discute-se que devido aos medicamentos utilizados no tratamento da doença (medicamentos imunossupressores e corticóides) podem levar ao hipogonadismo, daí às alterações decorrentes desta complicação (SILVA et al., 2009). 8

9 As causas de origem mista compreendem a junção das causas orgânicas e psíquicas (JÚNIOR et al.; MOURA; CERESÉR, 2002). Porém fatores de risco como diabetes mellitus, hipertensão arterial sistêmica, doença vascular periférica, hipercolesterolemia, baixos níveis de lipoproteínas de alta densidade, hiperlipidemia, drogas, fármacos utilizados em uso crônico, doenças neurológicas, alcoolismo, tabagismo, insuficiência renal, infarto do miocárdio, neoplasias, obesidade, hipoandrogenismo (MOURA; CERESÉR, 2002) e depressão podem acarretar na disfunção erétil (GIAMI et al., 2009). Porém a prática de exercícios físicos, redução do tabagismo e o controle do peso são alterações na vida do indivíduo que, melhoram a qualidade de vida à nível cardiovascular e como visto, ajudam a evitar e/ou como tratamento adjunto para àqueles que sofrem de disfunção erétil (RODRIGUES et al., 2010). É importante ressaltar que o relaxamento inadequado do tecido cavernoso leva a uma diminuição do indivíduo em obter uma ereção completa, levando à disfunção venoclusiva, esta que possui uma grande gama de etiologias, desde eventos histopatológicos da musculatura cavernosa e das veias, resultando em uma retenção sanguínea ineficaz (MOURA; CERESÉR, 2002). Em estudo realizado com aplicação de questionários em indivíduos transeuntes de ruas e outros locais de lazer, foi observado que a amostra acoplava uma idade média de 37,6 ± 13,6 anos (p < 0,01). Foi visto que a prevalência de DE aumentava conforme a idade (GIAMI et al., 2009). Baixa auto-estima, problemas no relacionamento com a parceira, filhos e amigos, problemas no trabalho são algumas das situações recorrentes em homens com disfunção erétil, observando que o número de relações sexuais desse grupo é menor que no grupo de homens que não sofrem de nenhum tipo de disfunção erétil. É visto que um adulto com algum tipo de disfunção sexual teve deficiências no que tange a formação sexual quando criança. Um início de vida sexual traumático pode levar à disfunção erétil, uma vez que essa situação pode alterar a auto-estima do adulto em formação. A insatisfação com a qualidade de vida (desemprego, falta de comunicação e vínculos com a parceira) e algum tipo de disfunção sexual (ejaculação precoce e diminuição da libido, por exemplo), podem decorrer para uma disfunção erétil. Homens com disfunção erétil costumam ter seus vínculos emocionais abalados, levando a estes, na tentativa de solucionar o problema, buscar relações extraconjugais. É possível observar que indivíduos com algum tipo de cardiopatia e hipertensão arterial sistêmica, possuem uma elevada probabilidade de desenvolverem a disfunção erétil, devido ao comprometimento do sistema cardiovascular (ABDO et al., 2006). 9

10 Diagnóstico A atividade sexual é uma atividade física e pode-se mensurar seu gasto energético, que é maior na fase do orgasmo, devido ao aumento do consumo de oxigênio, pode ser dividida em fase de excitação, platô, orgasmo e resolução. Como, normalmente, se trata de as respostas metabólicas e cardiovasculares da atividade sexual estão relacionadas mais à fase de excitação do que ao esforço físico propriamente dito (SOUZA et al., 2011). Alterações da fisiologia gênito-urinária ocorrem com o processo de envelhecimento. Dessa maneira, os homens passam a ter menos ereções espontâneas e para que uma ereção completa ocorra é necessário maior estimulação (SOUZA et al., 2011). A obesidade interfere no desejo sexual, ereção e ejaculação, dessa maneira diminuindo a satisfação. A prática de exercícios físicos reduzem a probabilidade de indivíduos apresentarem disfunção erétil, uma vez que melhoram a saúde cardiovascular do paciente (SOUZA et al., 2011). Para diagnosticar uma situação de disfunção erétil deve-se levantar o histórico médico do indivíduo, incluindo o histórico sexual (início do problema e tratamentos já tentados), histórico emocional, qualidade das ereções, alterações relacionadas às ejaculações e orgasmos, mesclando com uma avaliação psicológica bem realizada, levantando os antecedentes psiquiátricos dos pacientes (MATHEUS et al., 2009; RODRIGUES et al., 1992). Deve-se proceder com uma investigação urogenital para eliminação, ou não, de outras afecções. Dentre os exames urogenitais, busca-se identificar se há ocorrência de curvatura peniana anormal, presença de placas de fibrose peniana, alterações prostáticas e do tônus anal, entre outras alterações, e com um exame geral pode-se visualizar se há alterações sistêmicas capazes de promover a disfunção erétil, dentre elas citam-se a hipertensão arterial sistêmica, alterações tireoidianas, hipogonadismo (RODRIGUES et al., 1992). Com o aumento da idade, a deficiência androgênica pode acometer os homens. Sintomas como indisposição para o trabalho, estados depressivos, irritabilidade, redução da libido podem indicar a disfunção androgênica do envelhecimento masculino, nestes casos o médico urologista pode iniciar a terapia de reposição hormonal. Para esse diagnóstico, pode-se utilizar de exames laboratoriais, não só para auxiliar no diagnóstico mas também no tratamento do paciente. Nestes exames buscam-se alterações à nível de glicemia, dislipidemia, alterações hormonais tais como concentrações inadequadas de testosterona livre, testosterona total e testosterona ligada à SHBG, nível de TSH, T3 e T4. Já indivíduos com alguns fatores físicos como curvatura peniana, Peyronie, fatores hormonais como alterações endócrinas, pacientes com histórico de trauma, cirurgia pélvica iatrogênica (que podem levar ao indivíduo à cirurgia de revascularização peniana) necessitam, muitas vezes de exames laboratoriais específicos (RODRIGUES et al., 2010). 10

11 Tratamento Como qualquer outra terapia farmacológica, o tratamento para a disfunção erétil busca encontrar bons resultados com o menor número possível de alterações biológicas resultantes dessa terapia, aumentando dessa forma a eficácia do tratamento e a qualidade de vida do indivíduo (NEVES et al., 2004). Complementando esta ideia sabe-se que a prática de exercícios físicos reduzem a probabilidade de indivíduos apresentarem disfunção erétil, uma vez que melhoram a saúde cardiovascular do paciente (SOUZA et al., 2011). O tratamento da disfunção erétil pode ser dividido em três linhas diferentes. Tratamento de Primeira Linha O tratamento chamado de Primeira Linha compreende a terapêutica oral utilizando os inibidores da enzima Fosfodiesterase 5 (PDE-5), com sucesso em cerca de 80%, não importando qual a etiologia da disfunção erétil. Esses inibidores não permitem que a enzima PDE-5 linearize o GMP cíclico, dessa forma o tempo de relaxamento muscular principalmente no corpo cavernoso é aumentado, fato tal que também aumenta o influxo de sangue levando à ereção (SILVA et al, 2010; CLARO; SROUGI, 2003). Cabe salientar que os inibidores da PDE-5 devem ser utilizados na existência do desejo sexual (ABDO et al., 2007). Os inibidores da PDE-5 possuem uma atividade vasodilatadora, porém, quando utilizados em sua janela terapêutica não são capazes de provocar hipotensão significativa (SILVA et al., 2010). Sensações como cefaléia, rubor facial, epigastralgia e congestão nasal são alguns dos efeitos colaterais mais comuns que podem aparecer aos usuários de inibidores de PDE-5, sem alterações significativas sobre a pressão arterial sistólica e diastólica e tampouco na função cardíaca. Seu metabolismo se dá pelo citocromo CYP 3A4, fármacos como o cetoconazol, inibidores da protease desativam esta via de metabolização, dessa maneira aumentam as concentrações séricas dos inibidores de PDE-5, já drogas indutoras enzimáticas como a rifampicina, promove uma redução das concentrações plasmáticas dos inibidores. Com relação às interações medicamentosas, não deve-se fazer uso dos inibidores de PDE-5 concomitantemente com alfabloqueadores, devido ao efeito hipotensor gerado, e não devem ser utilizados juntamente com nitratos, devido à sensibilidade dos inibidores frente aos nitratos (ABDO et al., 2007). Silva e colaboradores (2010) realizaram um estudo buscando averiguar a inter-relação do álcool em relação aos inibidores de PDE-5. Foi visto que o álcool possui ação vasodilatadora, interferindo diretamente no sistema do óxido nítrico, leva ao aumento 11

12 momentâneo a pressão arterial com posterior queda desta. Quando consumido em grandes quantidades, sua ação inicial representada pela euforia, passa à sedação, deprimindo o sistema nervoso central. Quando esta situação ocorre, o homem sente dificuldades em ter ou manter uma ereção. Foi observado o não foi observado sinergismo entre o álcool e os inibidores de PDE-5 capaz de causar um efeito clínico exagerado. Sildenafil O primeiro inibidor de PDE-5 conhecido foi o citrato de sildenafil (figura 4), quimicamente chamado de 1-[[3-(6,7-diidro-1-metil-7-oxo-3-propil-1H-pirazol-[4,3 d]- pirimidin-5-il)-4-etóxifenil]sulfonil]-4-metilpiperazina (WEINERT et al., 2008) possuindo sua meia-vida curta. O citrato de sildenafil é eficaz no tratamento de disfunção erétil, independente de sua etiologia, levando a um aumento da auto-estima e satisfação do homem, além de promover uma melhora significativa nos casos de ejaculação precoce (CLARO; SROUGI, 2003; WANNMACHER, 2006; STEIN; HOHMANN 2006; DEBUSK et al., 2000). Figura 4. Estrutura química do citrato de sildenafil. ( Vardenafil Porém novos inibidores foram lançados, inibidores estes mais específicos, como o vardenafil (figura 5) (4-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazina-1-il)sulfonil-fenil]-9-metil-7-propil- 3,5,6,8-tetrazabiciclo[4.3.0]nona-3,7,9-trien-2-ona), que pode ser ingerido meia hora antes da relação sexual e seu efeito pode perdurar por até mais de sete horas após a sua ingestão (CLARO; SROUGI, 2003). 12

13 Tadalafil Figura 5. Estrutura química do vardenafil. ( Um outro inibidor bastante conhecido, que fora lançado após o advento do sildenafil, é o tadalafil (figura 6) ((6R-trans)-6-(1,3-benzodioxol-5-yl)- 2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-metilpirazino [1', 2':1,6] pirido[3,4-b]indol-1,4-diona), que também pode ser ingerido cerca de meia hora antes da relação sexual, porém possui uma meia-vida longa (cerca de 17,5 horas), seus resultados podem chegar até 48 horas. A especificidade dos inibidores de PDE-5 mais modernos trazem mais segurança e conforto ao paciente que necessita do seu uso (CLARO; SROUGI, 2003). Com relação aos efeitos colaterais, tem-se que a dor lombar e mialgia são os mais comuns (ABDO et al., 2007). Figura 6. Estrutura química do tadalafil. ( 13

14 Carbonato de Lodenafila O carbonato de lodenafila (figura 7) (bis-(2-{4-[4-etóxi-3-(1-metil(-7-oxo-3-propil-6,7- diidro-1h-pirazol[4,3-d]pirimidina-5-il)-benzenesulfonil]piperazina-1-il}-etil) é um inibidor de PDE-5, composto por duas moléculas de lodenafil ligados por uma ponte de carbonato, sendo então, classificado como uma pró-droga, que ao ser metabolizado (hidrólise plasmática) libera dois monômeros de lodenafil como metabólitos ativos, possuindo baixa toxicidade, elevada segurança e eficácia (SILVA et al., 2010). O lodenafil por sua vez é metabolizado por enzimas hepáticas e plasmáticas, atingindo a concentração efetiva máxima superior a do sildenafil, causando maior relaxamento com menor concentração de fármaco (SILVA et al., 2010) Figura 7. Estrutura química do carbonato de lodenafila. ( Tratamento de segunda linha O tratamento de Segunda Linha refere-se à auto-injeção intracavernosa de drogas vasoativas (figura 8). Um fármaco bastante utilizado com sucesso próximo aos 79% é a Prostaglandina E1, com o benefício de rápida metabolização intracavernosa, o que reduz o número de casos de priaprismo e fibrose dos corpos cavernoso, mas apresenta a desvantagem de provocar intensa dor local. Atualmente a associação de Prostaglandina E1 com fentonila e papaverina tem aumentado o sucesso do tratamento para cerca de 95% e com poucos efeitos colaterais devido ao sinergismo positivo das drogas, os casos de priaprismo são inferiores a 0,5% e a fibrose dos corpos cavernosos praticamente não ocorre e, não ocorre dor peniana após sua administração (CLARO; SROUGI, 2003). Um fármaco sintetizado a partir da morfina, chamado de apomorfina, aplicado subcutaneamente e na forma de comprimidos sublinguais, apresenta alguns aspectos estruturais iguais aos da dopamina, uma vez que para que ocorra uma ereção, por mais que haja estimulação periférica, o controle é central e realizado pelo cérebro. Substâncias como o quinorelano, bromocriptina que são agonistas dos receptores D 2 apresentam potencial ação no tratamento da disfunção erétil (NEVES et al., 2004). 14

15 Figura 8. Injeção intracavernosa. ( Tratamento de terceira linha As próteses penianas (figura 9) correspondem ao tratamento de Terceira Linha. Essas próteses evoluíram do acrílico ao silicone em cerca de 30 anos. Inicialmente havia somente as próteses denominadas como rígidas, que causavam ereção rígida e permanente. Com a evolução da indústria médica, foram desenvolvidas as próteses maleáveis (fio de prata revestido por silicone), proporcionando maior conforto ao paciente. As próteses infláveis, mais modernas, são constituídas por mecanismos hidráulicos, onde os cilindros se expandem em diâmetro, ocasionando uma ereção plena. Um reservatório enche os cilindros. Os dilatadores são postos lateramlente e contralateralmente aos corpos cavernosos, fato tal que mantém uma ereção residual, melhorando o conforto do indivíduo e da sua parceira. Na prótese inflável a bomba é posicionada no escroto de maneira que permita uma fácil manipulação (CLARO; SROUGI, 2003). Existe um fármaco denominado de ioimbina, classificado como um alcalóide antagonista dos receptores α2-adrenérgicos pré-sinápticos, extraído da Corynanthe yohimbine é com ação vasodilatadora periférica semelhante à reserpina, possui então, ação simpatolítica (parassimpatomimética), dessa forma aumenta o tônus peniano e reduz o esvaziamento do fluxo peniano, levando à estimulação erétil (ANDRADE et al., 2002). Em um estudo realizado com o objetivo de averiguar a eficácia da associação da ioimbina com sildenafil, Andrade et al., (2002), separaram cinco grupos de seis pacientes cada utilizaram a associação dos medicamentos com a dosagem da ioimbina variando de grupo para grupo e, em um grupo utilizou-se placebo no lugar da ioimbina e em outro grupo, placebo no lugar do sildenafil. Verificou-se que nos grupos onde se usavam a associação de ioimbina com o sildenafil, independentemente da dosagem do primeiro, houve uma melhora surpreendente na qualidade das ereções, o mesmo fato não foi obsrvado no grupo que recebia placebo no lugar da ioimbina, confirmando assim, o sinergismo positivo entre as duas substâncias no combate à disfunção erétil. 15

16 Prótese Peniana Semi-rígida Prótese Peniana Inflável Figura 9. Próteses penianas. ( Considerações Finais Pode ser visto que o problema da disfunção erétil é bem mais complexo do que se imagina, uma vez que os mecanismos envolvidos no reflexo da ereção são complexos e extremamente delicados, haja visto que alterações à nível endotelial, tecidual e psicológicos interferem de maneira surpreendentemente grande para a instalação de tal patologia. Na sociedade contemporânea em que o ser humano vive, trabalha e se relaciona atualmente gera um tão alto nível de estresse que, o organismo como uma forma de escape, muitas das vezes, acaba por psicologicamente bloquear o reflexo de ereção independente do estímulo que está sendo feito. Mediante ao exposto, cabe ao médico conjuntamente ao paciente encontrarem uma terapêutica adequada para a solução deste problema que afeta tão grande número de homens em todo o mundo, interferindo diretamente em sua saúde física, mental e social, tendo em mãos as três principais linhas de tratamentos, onde atualmente o uso dos inibidores da PDE-5 tem ganhado um grande vulto, devido à sua facilidade de uso, conforto ao paciente e resposta biológica adequada, mas torna-se evidente a necessidade da divulgação dos efeitos benéficos acarretados aos pacientes quando esses medicamentos são bem prescritos e utilizados. Porém torna-se claro que uma conversa franca e aberta com o indivíduo que sofre de disfunção erétil, deixando-o seguro e confiante pode auxiliar no tratamento, uma vez que essa alternativa pode ser um excelente remédio para tal. 16

17 Referências ABDO, C. H. N.; JÚNIOR, W. M. O.; SCANAVINO, M. T.; MARTINS, F. G. Disfunção erétil resultados do estudo da vida sexual do brasileiro. Rev. Assoc. Med. Bras., São Paulo, v. 52, n. 6, Nov ABDO, C. N.; BERTERO, E. B.; FARIA, G. E.; TORRES, L. O.; GLINA, S. Disfunção erétil: tratamento com drogas inibidoras da fosfodiesterase tipo 5. Rev. Assoc. Med. Bras., v. 53, n. 2, p , ANDRADE, E. F. M.; MESSINA, L. E.; ALARCON, G.; CLARO, J. F. A.; SROUGI, M. Associação da ioimbina com sildenafil para tratamento da disfunção erétil. Sinopse de Urologia, a. 6, n. 2, mar ANDRADE, Filipe Moreira de. Caracterização histomorfométrica e estereológica das fibras do sistema elástico da glande peniana em adultos jovens f. Dissertação (Pós-Graduação em Ciências Médicas) Universidade Federal Fluminense, Rio de Janeiro, BARROS, Antônio Antunes de.; SANTOS, Bruna Claudino dos.; CUNHA, Gabriela Bastos da.; SILVA, Jacqueline Consuelo da.; CREMONA, Julia Souza.; DUARTE, Juliana Antoniolli. Patologias dos genitais masculinos f. Trabalho monográfico (Graduação em Medicina) Universidade Federal de Santa Catarina, Santa Catarina, CLARO, J. A.; SROUGI, M. Disfunção erétil. RBM, v. 60, n. 12, p , dez COSTA, V.; VENDEIRA, P. O pénis e o endotélio. Aspectos extra genitais da disfunção eréctil. Rev. Int. Androl., v. 5, n. 1, p , DEBUSK, R.; GOLDSTEIN, I.; JACKSON, G.; KAUL, S.; KIMMEL, S. E.; KOSTIS, J. B.; KLONER, R. A.; LAKIN, M.; MESTON, C. M.; MITTLEMAN, M.; MULLER, J. E.; PADMA-NATHAN, H.; ROSEN, R. C.; STEIN, R. A.; ZUSMAN, R. Management of sexual dysfunction in patients with cardiovascular disease: recommendations of the Princeton Consensus Panel. Am. J. Cardiol., v. 86, p , FARIA, H.; VIEIRA, M. I.; PEREIRA, M.; SALVATO, R.; BREHM, R.; GESSER, R. Traumatismo genital masculino. Florianópolis, Figura 1. Anátomofisiologia peniana. Disponível em: < Acesso em: 27 setembro Figura 2. Mecanismo de ereção. Disponível em: < Humana/Sistema-Reprodutor/Viagra.htm> Acesso em: 27 setembro Figura 4. Estrutura química do sildenafil. Disponível em: < Acesso em: 20 set Figura 5. Estrutura química do vardenafil. Disponível em: < Acesso em 20 set Figura 6. Estrutura química do tadalafil. Disponível em: < Acesso em: 20 set Figura 7. Estrutura química do carbonato de lodenafila. Disponível em: < Acesso em: 20 set Figura 8. Injeção intracavernosa. Disponível em: < Acesso em: 02 set

18 Figura 9. Próteses penianas. Disponível em: < Acesso em 2 set FREITAS, V. M.; MENEZES, F. G.; ANTONIALLI, M. M. S.; NASCIMENTO, J. W. L. Frequência de uso de inibidores de fosfodiesterase 5 por estudantes universitários. Rev. Saúde Pública, v. 42, n. 5, p , GIAMI, A.; NASCIMENTO, K. C.; RUSSO, J. Da impotência à disfunção erétil. Destinos da medicalização da sexualidade. Physis.: Revista da Saúde Coletiva, Rio de Janeiro, v. 19, n. 3, JESUS, L. E.; DEKERMACHER, S. Priapismo em crianças: revisão de fisiopatologia e tratamento. Jornal de Pediatria, v. 85, n. 3, p , JÚNIOR, O. M. R.; SARTORI, M.; COSTA, M. Disfunção erétil Secundária: aceitação de tratamento e a determinação de etiologia pelo paciente. Revista Brasileira de Sexualidade Humana, v. 3, n. 2, jul LAYDNER, H. K.; OLIVEIRA, P.; ANDRADE, W. S.; SANTOS, M. T.; ARAÚJO, J. L. R. Disfunção erétil: um marcador precoce de doenças cardiovasculares. Revista Brsileira de Medicina, Disponível em: < Acesso em: 23 setembro LÚCIO, L. A. G.; PAGANI, E.; AFIUNE, J. B. Carbonato de lodenafila no tratamento da disfunção erétil. Revista Brasileira de Medicina, v. 64, n. 9, set MATHEUS, W. E.; FREGONESI, A.; FERREIRA, U. Como diagnosticar e tratar disfunção erétil. Revista Brasileira de Medicina, Disponível em: < Acesso em: 23 setembro MOURA, L. R.; CERESÉR, K. M. M. Aspectos farmacológicos do citrato de sildenafil no tratamento da disfunção erétil. Rev. Bras. Med., v. 59, n. 4, p , abr NEVES, G.; RATES, S. M. K.; FRAGA, C. A. M.; BARREIRO, E. J. Agentes dopaminérgicos e o tratamento da disfunção erétil. Química Nova, São Paulo, v. 27, n. 6, p , nov NUNES, L. V.; DIECKMANN, L. H. J.; LACAZ, F. S.; BRESSAN, R. A.; MARI, J. J. Estratégia de manejo para a disfunção sexual induzida por antipsicóticos: descrição de um relato de caso. Rev. Bras. Psiquiatr., v. 30, n. 3, p , RODRIGUES Jr., O. M.; SARTORI, M.; COSTA M. Disfunção Erétil Secundária: Aceitação de Tratamento e a Determinação de Etiologia pelo Paciente. Revista Brasileira de Sexualidade Humana, v. 3, n.2, p , jul RODRIGUES, T. M.; SIMÕES, F. A.; CASTILHO, L. N.; FREDERICO, F. A. P.; NETO, W. A. Como diagnosticar e tratar disfunção erétil. RBM, v. 67, p , dez SANTOS, P. R. Disfunção erétil e qualidade de vida em pacientes jovens submetidos à hemodiálise. J. Bras. Nefrol., v. 30, n. 2, p , SILVA, A. C.; TOFFOLETTO, O.; LÚCIO, L. A. G.; SANTOS, P. F.; AFIUNE, J. B.; FILHO, J. M.; TUFIK, S. Repercussão cardiovascular, com e sem álcool, do carbonato de lodenafila, um novo inibidor da PDE5. Arq. Bras. Cardiol.; v. 94, n. 2, p , SILVA, C. A. A.; BONFÁ, E.; BORBA, E. F.; BRAGA, A. P.; SOARES, P. M. F.; MORAES, A. J. P.; SAITO, O.; COCUZZA, M. Saúde reprodutiva em homens com lúpus eritematoso sistêmico. Rev. Bras. Reumatol., v. 49, n. 3, p ,

19 SOUZA, C. A.; CARDOSO, F. L.; SILVEIRA, R. A.; WITTKOPF, P. G. importância do exercício físico no tratamento da disfunção erétil. Rev. Bras. Cardiol., v. 24, n. 3, p , maio STEIN, R.; HOHMANN, C. B. Atividade sexual e coração. Arq. Bras. Cardiol., v. 86, n. 1, jan WANNMACHER, L. Sildenafil: mais potencial do que potência?. Uso racional de medicamentos: temas selecionados, Brasília, v. 3, n. 6, maio WEINERT, P. L.; PEZZA, L.; PEZZA, H. R. Determinação espectofotométrica de citrato de sildenafil em formulações farmacêuticas. Química Nova, v. 31, n. 5, p ,